CN102321074B - 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102321074B CN102321074B CN2011101509797A CN201110150979A CN102321074B CN 102321074 B CN102321074 B CN 102321074B CN 2011101509797 A CN2011101509797 A CN 2011101509797A CN 201110150979 A CN201110150979 A CN 201110150979A CN 102321074 B CN102321074 B CN 102321074B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrazoles
- carbohydrazide
- indol
- benzyl
- iia
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc1c(*)c(*)n[n]1C Chemical compound Cc1c(*)c(*)n[n]1C 0.000 description 5
Abstract
本发明涉及一系列吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和用途。该系列化合物具有通式I结构，活性筛选实验显示所述通式I的化合物或其盐具有抑制细胞增殖的作用，可作为有效成分用于制备治疗人体或动物实体癌的药物。本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。
Description
技术领域
本发明涉及一系列吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法、活性试验和功能用途。属于化学技术领域。
背景技术
癌症，医学术语亦称恶性肿瘤，是严重的临床疾病之一(Varmus，H.Science，2006，312，1162-1165)，因其高死亡率而使其几乎成了“死亡”的代名词。癌症的一个特点就是癌细胞无限制的增生使患者体内的营养物质被大量消耗，因此发现能够抑制癌细胞增殖的药物是治疗癌症的一种重要策略。虽然目前已经有许多抗癌药物(例如：培美曲赛，AG337等)应用于临床，但是这些药物都存在各方面的缺陷，例如抗肿瘤谱窄、毒副作用大等，因此设计、合成新的高效、低毒的抗癌药具有十分重要的意义。
经文献调研发现吲哚类和吡唑类化合物都具有丰富的生物活性，根据药物设计拼合原理，我们将吲哚和吡唑这两类基本药效基团拼合在一起设计、合成了一系列含有3-(1H-3-吲哚基)吡唑酰肼结构的化合物。含有3-(1H-3-吲哚基)吡唑结构的化合物在文献中报道的很少，通过文献检索发现在二十世纪七十年代有过这种分子的合成(Gorbunova V.P.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii，1973，9(11)：1374-1377)，但仅合成了分子母核，未进行相关衍生物的研究。张大同等人报道了含有3-(1H-3-吲哚基)吡唑-5-羧酸结构的化合物的合成及其内皮素-1拮抗活性和抗菌活性研究(张大同等，Arch Pharm Res，2011，34，343-355)，但是未涉及到其酰肼衍生物的研究。我们根据以上两篇文献方法合成了3-(1H-3-吲哚基)吡唑-5-羧酸乙酯母核，并在此基础上进行了结构的衍生，合成了一系列含有3-(1H-3-吲哚基)吡唑酰肼结构的化合物，并对它们进行抗癌生物活性研究。
发明内容
本发明针对临床上治疗药物缺乏，提供了一系列吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和用途。
本发明的技术方案如下：
具有通式I的化合物，以及其药学上可接受的盐：
通式I
其中，
R1为
R2、R5独立为：H、C1-C10的直链或支链烷基、C1-C10的直链或支链烯基、C1-C10的直链或支链炔基、C3-C8环烷基、-CH2COOH、6-10个碳原子的芳基或取代芳基、苄基或苯基取代的苄基、5-10个原子的杂芳基或取代杂芳基、被5-10个原子的杂芳基取代的甲基；
R3、R4、R6为：H、F、Cl、Br、NO2、OH、CN、C1-C10的直链或支链烷基、C1-C10的直链或支链烯基、C1-C10的直链或支链炔基、C3-C8环烷基、6-10个碳原子的芳基或取代芳基、OR’；
R2、R3、R4、R5与R6采用相同或不同的取代基，在不同的位置取代，为单取代或双取代。
优选的，
上述通式I中R1为
R3、R4、R6为H；R2、R5独立为H、支链烷基、苄基、苯基取代的苄基。
上述通式I中R1为
R2、R3、R4、R6为H，R5为苄基、苯基取代的苄基。
上述通式I中R1为
R3、R4、R5、R6为H，R2为正丙基。进一步优选的，
上述通式I中R1为R3、R4、R6为H，R5为丙基，R2为丙基、苄基、苯基取代的苄基。
上述通式I中R1为
R3、R4、R6为H，R5为苄基、苯基取代的苄基，R2为丙基。
优选的，上述通式I化合物是下列之一：
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa2)
1-苄基-5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIb1)
1-对氟苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa4)
1-对氟苄基-5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIb2)
1-间氟苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa3)
1-(3，4-二氯苄基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa5)
1-(2，4-二氯苄基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa6)
3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIc1)
1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa1)
1-苄基-3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa7)
1-苄基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa9)
1-苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa8)
1-对氟苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa14)
1-对氟苄基-5-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIb3)
1-间氟苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa15)
1-对甲氧基苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa10)
1-(2，4-二氯苄基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa13)
1-(3，4-二氯苄基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa12)
1-(3，4-二甲氧基)苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa11)
1-(3，4-亚甲二氧基)苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa16)
1-甲基-3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa17)
1-丙基-3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa18)
1-丙基-3-(1-对氟苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa24)
1-丙基-5-(1-对氟苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIb4)
1-丙基-3-(1-间氟苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa25)
1-丙基-3-(1-对甲氧基苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa19)
1-丙基-3-[1-(2，4-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa20)
1-丙基-3-[1-(2，4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa23)
1-丙基-3-[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa22)
1-丙基-3-[1-(3，4-二甲氧基)苄基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa21)
1-丙基-3-[1-(3，4-亚甲二氧基)苄基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa26)。
化合物的制备方法，反应步骤及反应式如下：
制备方法包括：
合成路线1：
上述合成路线1反应式中的试剂和条件：i，R5X，KOH/DMSO或K2CO3/CH3CN；ii，R2X，NaH/DMF；iii，N2H4·H2O，MeOH，回流.
其中，R2、R3、R4、R5同上述通式I；
通过合成路线1方法制备吡唑氮原子单取代或者吲哚氮原子、吡唑氮原子双取代化合物：化合物1在弱碱性条件下发生一次烃基化反应得到吡唑氮原子单取代酯Ia或Ib，之后在氢化钠做碱的条件下发生第二次烃基化反应得到双取代酯Ic或Id，最后通过肼解反应得到酰肼型产物IIa和IIb；
合成路线1的目标化合物IIa、IIb的结构式如下所示：
合成路线2：
上述合成路线2反应式中的试剂和条件：i，N2H4·H2O，MeOH，回流.
通过合成路线2方法得到吲哚氮原子单取代化合物IIc。
化合物Ie的合成可参考文献报道方法(张大同等人.Arch Pharm Res，2011，34，343-355)，以3-乙酰基吲哚为原料首先与卤代烃发生N烷基化反应，之后与草酸二乙酯发成C-酰化反应，再与水合肼环合得到化合物Ie，最后通过肼解反应得到产物IIc。
合成路线2的目标化合物IIc的结构式如下所示：
所述化合物的具体操作步骤在实施例中将加以详细说明。
含有本发明化合物的药物组合物及其应用
本发明所述通式I的化合物的药学上可接受的盐，是与酸性物质(如无机酸)反应，它们包括，但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等形成药学上可接受的盐，如相应的盐酸盐，硫酸盐或磷酸盐等等。也可采用常见的有机酸如甲酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、马来酸等生成盐。
本发明所述通式I的化合物或其药学上可接受的盐，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I的化合物或其盐具有抑制细胞增殖的作用，可作为有效成分用于制备治疗人体或动物实体癌的药物。本发明所述通式I化合物的活性数据是通过MTT实验获得的，对细胞周期的影响是通过流式细胞仪测定的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在10mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的推导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1化合物(Ia1)和(Ib1)的合成
将加入化合物(1)(510mg，2mmol)加到DMSO(3ml)中，加入KOH(112mg，2mmol)、滴加氯化苄(253mg，2mmol)、溴化钾(238mg，2mmol)，室温搅拌反应1.5小时，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，少量水洗一次，干燥，减压浓缩，得粘稠黄色液体810mg，石油醚∶乙酸乙酯＝5/1过硅胶柱，得浅黄色固体(Ia1，500mg)，熔点：121.7-121.9℃；浅黄色固体(Ib1，107mg)熔点：125-128℃。
实施例2化合物(Ic1)的合成
将化合物(Ia1)(350mg，1.01mmol)加到DMF(3ml)中，分批加入NaH(26mg，1.11mmol)，控温低于10℃，搅拌10分钟，加如CH3I(172mg，1.21mmol)，室温搅拌反应1小时，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，少量水洗一次，干燥，减压浓缩，得黄色固体化合物(Ic1)，石油醚∶乙酸乙酯＝6/1过硅胶柱得浅黄色固体(228mg，63％)，熔点115-117.5℃。
实施例3-37
参考实施例1，2的合成操作，以不同的1和烃基化试剂代替相应的反应物，得到不同的产物I。
实施例38化合物(IIa1)的合成
将化合物(Ic3)(0.68g，2mmol)加到甲醇(10ml)中，加入水合肼(80％，1.21ml，20mmol)，升温回流反应2小时，反应完毕后加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用水洗一次，干燥浓缩得类白色固体(IIa1)(0.62g，95％)，熔点：136.5-136.9℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.85(m，6H)，1.76～1.83(m，4H)，4.16(t，J＝7.0Hz，2H)，4.48(t，J＝7.0Hz，2H，4.52(s，2H)，7.08～7.12(m，2H)，7.18(dt，J＝1.2，7.2Hz)，7.49(d，J＝8.4Hz)，7.69(s，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz)，9.78(s，1H)。
实施例39-69
参考实施例38的合成操作，以不同的Ia、Ib或Ic、Id代替相应的反应物，得到不同的产物(IIa、IIb、IIc)
实施例69
取实施例38的产物0.5克，加入适量乙酸乙酯，微热使溶解，通入适量干燥的氯化氢气体，放置，充分结晶，收集得1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)吡唑-5-碳酰肼盐酸盐。
实施例70
取实施例38的产物0.5克，加柠檬酸溶液适量，微热使溶解，加等体积的无水乙醇，放置，充分结晶，收集得1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)吡唑-5-碳酰肼柠檬酸盐。
实施例71
如下证明了本发明的化合物具有抗增殖活性和影响细胞周期的作用。这些效果表明了本发明的化合物可用于治疗癌症。
体外培养人肺腺癌A549细胞、肝癌细胞株HepG2细胞、胃癌肿瘤细胞BGC823和乳腺癌细胞BT474，细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3.5×103/孔(BT474细胞浓度为6×103/孔)。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔100μl，放置细胞培养箱(37℃，5％CO2)中培养24h后，加入待测药物，阴性对照组加入终浓度为0.4％DMSO培养基，各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后，每孔加入5mg/ml的MTT 20μl，37℃放置3h。每孔加入150μl DMSO，37℃摇床振荡5min，492nm/620nm测吸光度(OD)。运用Prism Graphpad统计软件计算IC50值。下表1给出了体外活性的结果。
表1化合物对四种肿瘤细胞株的生长抑制活性IC50值
“--”表不IC50值大于250μM
本类化合物对A549细胞株显示出了中等的生长抑制活性，对HepG2、BGC823和BT474细胞株具有较强的生长抑制作用。通过分析构效关系可以发现具有亲脂性和吸电子取代基的苄基有利于活性的提高，双取代产物的活性优于单取代产物，N-1取代产物活性优于N-2取代产物。从MTT实验结果中可以看出，化合物IIa23对HepG2细胞株显示出最好的生长抑制活性，其IC50值为1.32μM，化合物IIa14是对BGC823的IC50值为0.71μM是所有细胞株中活性最好的，其活性约为阳性药的8.6倍，化合物IIa24对BT474细胞的生长抑制活性约为阳性药的52倍，其IC50值为1.39μM。
实施例72
体外培养肝癌细胞株HepG2细胞至对数期后，取2mL细胞悬浮液(数目约1×105个/mL)接种于96孔板内。培养24小时后，加入待测化合物以及阳性对照物5-氟尿嘧啶，空白对照组使用浓度为0.1％的DMSO。药物作用48h后，使用胰酶进行消化，离心收集细胞，弃上清，并用事先配制好的冷PBS缓冲液洗细胞两次，加入75％乙醇，于4℃固定两小时。离心收集固定的细胞，用PBS缓冲液洗细胞一次，离心，重新悬浮于480μl的PBS中，然后加入浓度为12.5mg/mL的RNaseA的PBS溶液20μl，使RNaseA的终浓度为500μg/mL，然后37℃水浴30min。水浴结束后用300目尼龙网过滤，并在滤液中加入浓度为500μg/mL的PI的PBS溶液25μl，使PI终浓度为25μg/mL。4℃避光孵育30分钟后检测。下表2给出了细胞周期实验的结果。
表2化合物对细胞周期影响
使用化合物(IIa22)2μM和4μM处理HepG2肿瘤细胞48小时后，S期细胞的含量分别比空白组增加了7.1％和10.1％。使用化合物(IIa23)2μM和4μM处理HepG2肿瘤细胞48小时后，S期细胞的含量分别比空白组增加了15％和16.9％。相对于S期细胞含量的增加，G1期和G2期细胞的含量都下降，其中G2期细胞含量下降的幅度比G1期细胞含量下降的幅度大。综上所述，阳性药5-氟尿嘧啶、化合物IIa22和化合物IIa23都引起了细胞周期的变化，均使细胞周期停留在了S期。
Claims (9)
1.具有通式(Ⅰ)的化合物，以及其药学上可接受的盐：
通式(Ⅰ)
其中，
R1为
R2、R5独立为：H、C1-C10的直链或支链烷基、-CH2COOH、6-10个碳原子的芳基、苄基或苯基取代的苄基；
R3、R4、R6为：H、F、Cl、Br、NO2、OH、CN；
R2、R3、R4、R5与R6采用相同或不同的取代基，在不同的位置取代，为单取代或双取代。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1为
或
R3、R4、R6为H；R2、R5独立为H、C1-C10的直链或支链烷基、苄基、苯基取代的苄基。
3.权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1为
或R2、R3、R4、R6为H，R5为苄基、苯基取代的苄基。
4.权利要求1所述的化合物，其特征在于，其中R1为
R3、R4、R5、R6为H，R2为正丙基。
5.权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中R1为或R3、R4、R6为H，R5为丙基，R2为丙基、苄基、苯基取代的苄基。
6.权利要求2所述的化合物，其特征在于，其中R1为
或R3、R4、R6为H，R5为苄基、苯基取代的苄基，R2为丙基。
7.化合物，其特征在于是下述化合物之一：
1-苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa2)
1-苄基-5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIb1)
1-对氟苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa4)
1-对氟苄基-5-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIb2)
1-间氟苄基-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa3)
1-(3，4-二氯苄基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa5)
1-(2，4-二氯苄基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa6)
3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIc1)
1-丙基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa1)
1-苄基-3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa7)
1-苄基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa9)
1-苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa8)
1-对氟苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa14)
1-对氟苄基-5-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIb3)
1-间氟苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa15)
1-对甲氧基苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa10)
1-(2，4-二氯苄基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa13)
1-(3，4-二氯苄基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa12)
1-(3，4-二甲氧基)苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa11)
1-(3，4-亚甲二氧基)苄基-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa16)
1-甲基-3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa17)
1-丙基-3-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa18)
1-丙基-3-(1-对氟苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa24)
1-丙基-5-(1-对氟苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-3-碳酰肼(IIb4)
1-丙基-3-(1-间氟苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa25)
1-丙基-3-(1-对甲氧基苄基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa19)
1-丙基-3-[1-(2，4-二氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa20)
1-丙基-3-[1-(2，4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa23)
1-丙基-3-[1-(3，4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa22)
1-丙基-3-[1-(3，4-二甲氧基)苄基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa21)
1-丙基-3-[1-(3，4-亚甲二氧基)苄基-1H-吲哚-3-基]-1H-吡唑-5-碳酰肼(IIa26)。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物作为肿瘤细胞生长抑制剂在制备治疗人体和动物实体癌的药物中的应用。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-7任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101509797A CN102321074B (zh) | 2011-06-07 | 2011-06-07 | 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011101509797A CN102321074B (zh) | 2011-06-07 | 2011-06-07 | 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102321074A CN102321074A (zh) | 2012-01-18 |
| CN102321074B true CN102321074B (zh) | 2013-04-10 |
Family
ID=45448937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011101509797A Expired - Fee Related CN102321074B (zh) | 2011-06-07 | 2011-06-07 | 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102321074B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103588766B (zh) * | 2013-11-29 | 2016-01-13 | 齐鲁工业大学 | 含1,3,4-恶二唑的3-(1h-3-吲哚基)-1h-吡唑衍生物及其制备方法和应用 |
| CN105541804A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-05-04 | 南京大学 | 一类吲哚甲酰胺基吡唑衍生物的制备方法与应用 |
| CN105541805A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-05-04 | 南京大学 | 一类吲哚乙酰基吡唑衍生物的制备方法与应用 |
| CN113754649B (zh) * | 2021-09-23 | 2023-04-18 | 贵州大学 | 一类含二唑、三唑及吡唑结构单元的吲哚衍生物及其应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA939516B (en) * | 1992-12-22 | 1994-06-06 | Smithkline Beecham Corp | Endothelin receptor antagonists |
| CN1260215C (zh) * | 2003-01-30 | 2006-06-21 | 中国药科大学 | 吡唑羧酸类内皮素受体拮抗剂 |
-
2011
- 2011-06-07 CN CN2011101509797A patent/CN102321074B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102321074A (zh) | 2012-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105143228A (zh) | [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶类衍生物，其制备方法或其在医药上的应用 | |
| CN101624376B (zh) | 取代酰肼类化合物及其应用 | |
| CN102321074B (zh) | 吲哚环取代的吡唑酰肼类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104230952B (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN107245075A (zh) | 2,4,6‑三取代吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其盐和应用 | |
| CN104918933A (zh) | N-(5-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺衍生物、制备方法及治疗用途 | |
| CN104662022A (zh) | 治疗实体瘤的手段和方法 | |
| CN116917288A (zh) | 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 | |
| CN107879975A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其应用 | |
| CN102617478B (zh) | 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用 | |
| CN106892859B (zh) | 苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物及其制备方法和应用 | |
| CN103588766B (zh) | 含1,3,4-恶二唑的3-(1h-3-吲哚基)-1h-吡唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102093339B (zh) | 一类嘧啶衍生物的制备及用途 | |
| CN105130960B (zh) | 1,3,5-三嗪类衍生物及其应用 | |
| CN105001167B (zh) | 1‑取代苯基‑3‑（4‑取代苯基氨基‑6‑喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途 | |
| CN107739381A (zh) | 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN114306255A (zh) | 一种甲基酮类衍生物药物制剂及其制备方法 | |
| CN109438279B (zh) | 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途 | |
| CN107474043A (zh) | 烟酸衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN110092789A (zh) | 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用 | |
| CN112675171B (zh) | 抑制vegfr活性化合物药物制剂及其制备方法 | |
| CN104402875A (zh) | N-(2-氨基乙基)-n′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途 | |
| CN103910707B (zh) | 含8-乙氧基-3-硝基-2h-苯并吡喃结构的磺酰腙衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103896902B (zh) | 含8-乙氧基-3-硝基-2h-苯并吡喃结构的酰腙类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108727341A (zh) | 一种吡咯取代吲哚酮类衍生物或其药学上可接受的盐、及它们的制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130410 Termination date: 20150607 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |