CN112675171B - 抑制vegfr活性化合物药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抑制VEGFR活性化合物药物制剂及其制备方法，包含抑制VEGFR活性化合物或其药学上可接受的盐，以及填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。所述抑制VEGFR活性化合物具有如式Ι所示的结构：
其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2或OCH3；R2和R3分别独立地选自H、C1‑C5烷基、单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的芳杂环基，或者，R2和R3构成含一个或多个杂原子的多元环，所述多元环为四元环、五元环或六元环。本发明所述抑制VEGFR活性化合物药物制剂通过抑制VEGFR活性达到治疗肿瘤目的。本发明所述抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其溶出速率高，制剂的溶出效果好。
Description
技术领域
本发明涉及抑制VEGFR活性化合物药物制剂及其制备方法，属于化学医药技术领域。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗手段有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中药物治疗是最常用的治疗方式。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，在治疗过程中，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低了不良反应率。
受体酪氨酸激酶是一类跨膜糖蛋白，包括胞外结合区、跨膜结构区和胞内部分，胞内部分的功能是作为激酶将蛋白质的特定酪氨酸残基磷酸化从而影响细胞的增殖。
血管内皮生长因子(VEGF)是中高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，与血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3特异性结合并激活受体酪氨酸激酶发挥血管调节作用，促进血管通透性增加、细胞外基质变性等。
VEGFR-1、VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。研究表明，VEGFR高水平表达常与肿瘤发生具有相关性，VEGFR抑制剂能够抑制血管生成，从而使得体内的神经胶质瘤或其它肿瘤生长延缓，抑制血管尤其是毛细血管可以实现细胞死亡和增殖的平衡，因此，研究和发现抑制VEGFR活性化合物药物制剂具有重要意义。
发明内容
本发明提供了抑制VEGFR活性化合物药物制剂及其制备方法，具体技术方案如下：
抑制VEGFR活性化合物药物制剂，包含抑制VEGFR活性化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂；
所述抑制VEGFR活性化合物具有如式Ι所示的结构：
其中，R1代表H、F、Cl、CN、CONH2或OCH3；
R2和R3分别独立地选自H、C1-C5烷基、单取代或多取代的苯基、单取代或多取代的芳杂环基，
或者，
R2和R3构成含一个或多个杂原子的多元环，所述多元环为四元环、五元环或六元环。
所述抑制VEGFR活性化合物药物制剂，包括以下质量份的组分：
以上各组分质量份之和为100份。
作为上述技术方案的改进，所述抑制VEGFR活性化合物选自下述式1-式22中的任一化合物，结构式如下：
式1
式2
式3
式4
式5
式6
式7
式8
式9
式10
式11
式12
式13
式14
式15
式16
式17
式18
式19
式20
式21
式22。
作为上述技术方案的改进，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶中的一种或数种。
作为上述技术方案的改进，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。
所述抑制VEGFR活性化合物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用；
步骤2、按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；
步骤3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2-4％，然后进行整粒；
步骤4、将整粒后的颗粒加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；
步骤5、将混合后的颗粒制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。
作为上述技术方案的改进，在步骤3中，对湿颗粒采用流化床进行干燥，进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃。
所述抑制VEGFR活性化合物药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用；
步骤2、称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；
步骤3、向三维混合机中混合均匀的混合物料中加入润滑剂再次混合；
步骤4、将混合后的物料压制成片剂。
所述抑制VEGFR活性化合物在制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂能够治疗或预防肿瘤。所述肿瘤选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
本发明的有益效果：
1)、本发明所述抑制VEGFR活性化合物药物制剂通过抑制VEGFR活性达到治疗肿瘤目的。
2)、本发明所述抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其溶出速率高，制剂的溶出效果好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
如式1所示的化合物：1-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
第一步：
将化合物1a(219.2g，1000.0mmol)、二异丙基乙胺(258.0g，2000.0mmol)、三氯氧磷(613.3g，4000.0mmol)溶于甲苯(Toluene，1000mL)中，升温至回流，搅拌反应10小时，减压浓缩得到油状化合物1b，未经纯化直接下一步反应。
第二步：
将上述得到的化合物1b溶于四氢呋喃(THF，600mL)中，室温下加入水合肼(NH2NH2·H2O，200.0g)搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后减压除去四氢呋喃，加入水400mL，用乙酸乙酯(500mL×2)提取，有机层浓缩，柱层析分离得到类白色固体151.3g，所述类白色固体为中间体1c，收率为64.9％。
第三步：
将中间体1c(69.9g，300.0mmol)、化合物1d((81.4g，300.0mmol)、二异丙基乙胺(DIEA，58.1g，450.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF，500mL)中，室温下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，171.0g，450.0mmol)，室温搅拌反应8小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯(400mL×2)提取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体100.4g，所述类白色固体为中间体1e，收率为68.8％。
第四步：
将中间体1e(87.6g，180.0mmol)溶于乙酸(HOAc，400mL)中，升温至回流，搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后，减压除去乙酸，浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体62.1g，所述淡黄色固体为中间体1f，收率为73.6％。
第五步：
将中间体1f(62.0g，132.3mmol)和钯碳(Pd-C，10.0g)溶于甲醇(MeOH，400mL)中，室温下充入氢气，搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，母液浓缩得到类白色固体42.3g，所述类白色固体为中间体1g，收率为95.7％。
第六步：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物环丙基氨(57.0mg，1.0mmol)、三乙胺(Et3N，150.0mg，1.5mmol)、N,N'-羰基二咪唑(CDI，140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(CH2Cl2，20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体236mg，所述类白色固体为化合物1，收率56.6％，ESI(+)m/z＝418.4。
实施例2
如式2所示的化合物：N-(4-(8-氨基羰基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)苯基)吗啉基-4-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物2a(87.0mg，1.0mmol)、三乙胺(150.0mg，1.5mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体311mg，所述类白色固体为化合物2，收率69.6％，ESI(+)m/z＝448.5。
实施例3
如式3所示的化合物：7-甲氧基-1-(4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基氨基)苯基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物3a(85.0mg，1.0mmol)、三乙胺(150.0mg，1.5mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体279mg，所述类白色固体为化合物3，收率62.7％，ESI(+)m/z＝446.4。
实施例4
如式4所示的化合物：1-(4-(3,3-二甲基脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物4a(81.0mg，1.0mmol)、三乙胺(202.0mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体285mg，所述类白色固体为化合物4，收率70.4％，ESI(+)m/z＝406.4。
实施例5
如式5所示的化合物：1-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物5a(85.0mg，1.0mmol)、三乙胺(202.0mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体304mg，所述类白色固体为化合物5，收率68.3％，ESI(+)m/z＝446.5。
实施例6
如式6所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物6a(146mg，1.0mmol)、三乙胺(202.0mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体312mg，所述类白色固体为化合物6，收率61.7％，ESI(+)m/z＝506.9。
实施例7
如式7所示的化合物：1-(4-(3-(3,4-二氟苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg,1.0mmol)和化合物7a(129mg，1.0mmol)、三乙胺(202.0mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体299mg，所述类白色固体为化合物7，收率61.1％，ESI(+)m/z＝490.4。
实施例8
如式8所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物8a(158mg，1.0mmol)、三乙胺(202.0mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体322mg，所述类白色固体为化合物8，收率62.2％，ESI(+)m/z＝518.9。
实施例9
如式9所示的化合物：1-(4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物9a(141mg，1.0mmol)、三乙胺(202.0mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体330mg，所述类白色固体为化合物9，收率65.9％，ESI(+)m/z＝502.5。
实施例10
如式10所示的化合物：1-(4-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体1g(334.3mg，1.0mmol)和化合物10a(162mg，1.0mmol)、三乙胺(202.0mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体307mg，所述类白色固体为化合物10，收率58.8％，ESI(+)m/z＝523.4。
实施例11
如式11所示的化合物：1-(4-(3-环丙基脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
第一步：
将化合物1c(46.6g，200.0mmol)、化合物11a(57.8g，200.0mmol)、DIEA(38.7g，300.0mmol)溶于DMF(500mL)中，室温下加入HATU(114.0g，300.0mmol)，室温搅拌反应8小时，反应完毕后用稀盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯(400mL×2)提取，合并有机层，干燥，过滤，柱层析分离得到类白色固体57.6g，所述类白色固体为中间体11b，收率为57.1％。
第二步：
将中间体11b(50.4g，100.0mmol)溶于乙酸(400mL)中，升温至回流，搅拌反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后，减压除去乙酸，浓缩、柱层析分离得到淡黄色固体42.4g，所述淡黄色固体为中间体11c，收率为87.2％。
第三步：
将中间体11c(42.0g，86.3mmol)和钯碳(4.0g)溶于甲醇(400mL)中，室温下充入氢气，搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后过滤，母液浓缩得到类白色固体25.2g，所述类白色固体为中间体11d，收率为82.9％。
第四步：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物环丙基氨(57.0mg，1.0mmol)、三乙胺(150.0mg，1.5mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体270mg，所述类白色固体为化合物11，收率62.1％，ESI(+)m/z＝436.4。
实施例12
如式12所示的化合物：N-(4-(8-氨基羰基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)-2-氟苯基)吗啉基-4-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物2a(87.0mg，1.0mmol)、三乙胺(150.0mg，1.5mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体301mg，所述类白色固体为化合物12，收率64.7％，ESI(+)m/z＝466.5。
实施例13
如式13所示的化合物：1-(3-氟-4-(3-氧代吡咯烷-1-羰基氨基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物3a(85.0mg，1.0mmol)、三乙胺(150.0mg，1.5mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体312mg，所述类白色固体为化合物13，收率67.3％，ESI(+)m/z＝464.4。
实施例14
如式14所示的化合物：1-(4-(3,3-二甲基脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物4a(81.0mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体289mg，所述类白色固体为化合物14，收率70.8％，ESI(+)m/z＝409.4。
实施例15
如式15所示的化合物：1-(4-(3-环戊基脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物5a(85mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体295mg，所述类白色固体为化合物15，收率63.6％，ESI(+)m/z＝464.5。
实施例16
如式16所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-氟苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg,1.0mmol)和化合物6a(145mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体320mg，所述类白色固体为化合物16，收率61.1％，ESI(+)m/z＝524.9。
实施例17
如式17所示的化合物：1-(4-(3-(3,4-二氟苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物7a(129mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体332mg，所述类白色固体为化合物17，收率65.4％，ESI(+)m/z＝508.4。
实施例18
如式18所示的化合物：1-(4-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物8a(157mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体324mg，所述类白色固体为化合物18，收率60.4％，ESI(+)m/z＝536.9。
实施例19
如式19所示的化合物：1-(3-氟-4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物9a(141mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体308mg，所述类白色固体为化合物19，收率59.3％，ESI(+)m/z＝520.5。
实施例20
如式20所示的化合物：1-(4-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物10a(161mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体340mg，所述类白色固体为化合物20，收率63.0％，ESI(+)m/z＝541.3。
实施例21
如式21所示的化合物：1-(4-(3-(3-氨基羰基苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将11d(352mg，1.0mmol)和化合物21a(136mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体322mg，所述类白色固体为化合物21，收率62.6％，ESI(+)m/z＝515.5。
实施例22
如式22所示的化合物：1-(3-氟-4-(3-(吡啶-4-基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺的制备方法，反应式如下：
将中间体11d(352mg，1.0mmol)和化合物22a(94mg，1.0mmol)、三乙胺(202mg，2.0mmol)、CDI(140.9mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后直接浓缩、柱层析分离得到类白色固体295mg，所述类白色固体为化合物22，收率62.4％，ESI(+)m/z＝473.4。
实施例23
生物学评价实验：VEGFR激酶活性测试(IC50)
本实验采用33P-ATP同位素测试如式1-式22所示化合物对激酶VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的抑制作用，通过计算得到半数抑制浓度IC50。
将激酶加入基础反应缓冲液中，然后将用DMSO溶解并稀释至特定浓度后将对应化合物(取式1-式22所示化合物中的一种)加入，室温孵育，加入33P-ATP启动激酶反应，反应后经处理除去未反应的ATP及反应产生的ADP后检测底物中33P同位素放射量，通过放射量计算得到如式1-式22所示化合物所对应的IC50，结果见表1。
表1
在该实施例中，含有如式1-22所示化合物作为活性成分的药物组合物作为VEGFR激酶抑制剂用于治疗肿瘤。其中，如式4所示化合物、如式7所示化合物、如式15所示化合物对VEGFR激酶的抑制活性相对较差；剩余的化合物用作VEGFR激酶的抑制剂，活性良好；尤其是如式19所示化合物和如式20所示化合物的活性最高。
如式1-22所示化合物作为活性成分的药物组合物用作VEGFR抑制剂，在肿瘤药物临床试验研究中具有极大地指导价值。
实施例24
配方1(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
本实施例所述抑制VEGFR活性化合物选择实施例2的产物：N-(4-(8-氨基羰基-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-1-基)苯基)吗啉基-4-甲酰胺作为抑制VEGFR活性化合物。
抑制VEGFR活性化合物药物片剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方1的处方量称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂，投入三维混合机中以10r/min的转速混合30min。
步骤3、向三维混合机中的混合物料加入润滑剂，以10r/min的转速混合5min。
步骤4、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成片剂。
步骤5、将片剂采用铝塑包装。
实施例25
配方2(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂为淀粉，崩解剂为交联聚维酮，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂富马酸钠。
本实施例所述抑制VEGFR活性化合物选择实施例11的产物：1-(4-(3-环丙基脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺作为抑制VEGFR活性化合物。
抑制VEGFR活性化合物药物片剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方2的处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂水溶液；称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂，投入到湿法混合制粒机中，混合5min后，加入粘合剂水溶液，制备成湿颗粒，制粒过18目筛。
步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥，得到干颗粒，流化床的进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃，控制干颗粒水分为2-4％，然后进行整粒。
步骤4、向干燥后的干颗粒加入润滑剂，采用三维混合机以10r/min混合5min。
步骤5、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成素片。
步骤6、将压好的素片，投入高效包衣机进行包衣，采用卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉，配置成固含量为10％的包衣液进行包衣，控制包衣增重2-3％。
步骤7、对包衣后的片剂采用铝塑包装。
实施例26
配方3(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂为预胶化淀粉，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁。
本实施例所述抑制VEGFR活性化合物选择实施例19的产物：1-(3-氟-4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)脲基)苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺作为抑制VEGFR活性化合物。
抑制VEGFR活性化合物药物胶囊剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方3的处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂水溶液；称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂，投入到高效湿法制粒机中，混合5min后，加入粘合剂水溶液，制备成湿颗粒。
步骤3、将湿颗粒采用烘箱或流化床进行干燥得到干颗粒，干燥后的干颗粒水分为2-3％，然后进行整粒。
步骤4、向整理后的颗粒中加入润滑剂，采用三维混合机进行混合。
步骤5、将混合后的物料投入胶囊填充剂机中进行灌装。
步骤6、对填充好的胶囊剂采用铝塑包装。
实施例27
配方4(各组分以wt％计)
在本实施例中，填充剂为乳糖，崩解剂为低取代羟丙基纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
本实施例所述抑制VEGFR活性化合物选择实施例20的产物：1-(4-(3-(3,5-二氯苯基)脲基)-3-氟苯基)-7-甲氧基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉-8-甲酰胺作为抑制VEGFR活性化合物。
抑制VEGFR活性化合物药物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用。
步骤2、按照配方4的处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂水溶液；称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂，投入到高效湿法制粒机中，混合5min后，加入粘合剂水溶液，制备成湿颗粒。
步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥得到干颗粒，干燥后的干颗粒水分为2-4％，然后进行整粒。
步骤4、向整粒后的颗粒中加入润滑剂，采用三维混合机进行混合。
步骤5、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成素片。
步骤6、将混合后的颗粒采用颗粒包装机进行分装。
实施例28
对实施例24-27中对应的制剂进行溶出度测试实验。
溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。
仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪。
溶出介质：pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液。
溶出介质体积：900mL，转速：50r/min。
取样时间：5min、10min、15min、30min、45min。
取实施例24-27中对应的制剂，按照溶出度与释放度测定法，以pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，根据取样时间取溶液测定。
实施例24-27和参比制剂在pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液介质中的溶出曲线结果如表2所示：
表2
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | |
| 实施例24 | 自制品(％) | 19.5 | 38.1 | 60.2 | 87.6 | 97.6 |
| 实施例25 | 自制品(％) | 9.2 | 30.3 | 53.1 | 87.1 | 95.1 |
| 实施例26 | 自制品(％) | 8.4 | 28.2 | 49.5 | 86.8 | 93.9 |
| 实施例27 | 自制品(％) | 23.2 | 41.0 | 68.2 | 88.5 | 97.9 |
根据表2可知：将所述抑制VEGFR活性化合物制成对应的片剂、颗粒剂或胶囊剂，具有优良的溶出效果，在30min体外溶出均能够达到85％以上，溶出速率高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其特征在于：包含抑制VEGFR活性化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体；
所述抑制VEGFR活性化合物选自下述式1-式22中的任一化合物，结构式如下：
2.根据权利要求1所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其特征在于，包括以下质量份的组分：
以上各组分质量份之和为100份。
3.根据权利要求2所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其特征在于：所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或数种。
4.根据权利要求2所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其特征在于：所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。
5.根据权利要求2所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其特征在于：所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶中的一种或数种。
6.根据权利要求2所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。
7.如权利要求2所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用；
步骤2、按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；
步骤3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2-4％，然后进行整粒；
步骤4、将整粒后的颗粒加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；
步骤5、将混合后的颗粒制成片剂、颗粒剂或胶囊剂。
8.如权利要求7所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂的制备方法，其特征在于：在步骤3中，对湿颗粒采用流化床进行干燥，进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃。
9.如权利要求2所述的抑制VEGFR活性化合物药物制剂的制各方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤1、取抑制VEGFR活性化合物原料过筛后，备用；
步骤2、称取抑制VEGFR活性化合物、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；
步骤3、向三维混合机中混合均匀的混合物料中加入润滑剂再次混合；
步骤4、将混合后的物料压制成片剂。
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