CN112656796B - 一种n-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域，提供了一种N‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)吡啶‑2‑胺类药物的制剂组合物，包含药物活性成分、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂。所述药物活性成分为至少一种具有式Ⅰ结构的N‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)吡啶‑2‑胺类化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物。所述式Ⅰ结构为
其中，R1为单取代、多取代或不取代的苯环或芳杂环。本发明提供的N‑(5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)吡啶‑2‑胺类药物的制剂组合物可以作为有效的RET激酶抑制剂，具有很好的抗肿瘤药理活性；其具有良好的药物溶出速度和生物利用度；同时便于保存，方便患者携带和服用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物。
背景技术
转染重排(RET)是一种神经生长因子受体酪氨酸激酶。RET参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化，在与神经营养因子(GDNF)受体α-1、2、3、4中的一种结合后被活化，其激活涉及细胞增殖和存活的多个下游途径，诱导细胞增生。现有研究表明，RET融合蛋白与部分癌症成相关性，包括非小细胞癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。RET基因的异位、突变或过表达增强了其活化，从而有助于肿瘤细胞生长、形成或组织浸润。此外，现有研究也表明RET是癌症的不良预后因子，一些报道指出，RET的异位及其增强的活化水平也与癌症的预后呈负相关性。因此抑制RET可能是治疗具有组成性RET激酶活性癌症的有效策略。
N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类化合物是新型的RET抑制剂，具有RET抑制活性强、副作用小等特点。制备一种具有良好的药物溶出速度和生物利用度、方便患者携带和使用的含有N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂是十分必要的。
发明内容
本发明为了获得包含N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的药物制剂，经过广泛深入的研究，设计、制备了一系列性能稳定、安全性好、方便携带和服用的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，并且研究了制剂组合物的生物利用度。
本发明的目的是提供一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，包含至少一种具有式Ⅰ结构的药物活性成分：
其中，R1为单取代、多取代或不取代的苯环或芳杂环；
还包含填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂。
本发明提供的制剂组合物中包含的药物活性成分包括具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物中的至少一种。
本发明提供的制剂组合物除了包含有至少一种具有式Ⅰ结构的化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、立体异构体或同位素化合物中作为药物活性成分，同时包含有填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂之外，
也可以包含：
一种或多种除填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂之外的其它药用辅料；
和/或，一种或多种除了具有式Ⅰ结构的药物活性成分之外的其它具有RET抑制活性的药用活性物质。
本发明提供的制剂组合物中包含的填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂均可以选用药学上常用的品种。
制备本发明提供的制剂组合物的方法对本领域技术人员而言是显而易见的，包括常见的混合、溶解、冻干等技术。
本发明提供的制剂组合物可以依照药学领域的常规制备方法制成各种常见的剂型，例如片剂、含片、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等，方便提供给患者临床使用。
本发明提供的制剂组合物在治疗肿瘤应用过程中，是采用对需要治疗肿瘤的患者施用治疗有效量的本发明提供的制剂组合物的方式来实现治疗效果。本发明提供的制剂组合物可以作为治疗肿瘤的治疗手段单独使用，也可以与手术、放疗、化疗等其它治疗肿瘤的常规治疗手段配合使用。
本发明提供的制剂组合物用于治疗肿瘤的治疗有效量取决于许多因素。可能会根据需要治疗的肿瘤的具体种类而改变，这可以由本领域技术人员不经过度尝试即可确定。实际治疗中还需要考虑患者年龄和体重、病症严重程度、具体施药方式等因素，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
进一步的，所述R1选自：
本发明提供的制剂组合物中包含的药物活性成分可以选择一种或多种具有如下化合物结构的化合物：
本发明提供的制剂组合物中包含的药物活性成分，即N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类化合物，其制备方法的具体反应过程如下：
第一步要合成中间体Ⅳ：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和第一种碱溶于第一溶剂中，在40℃～120℃发生反应生成中间体Ⅳ。其中第一种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂中的至少一种；第一溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
第二步是合成中间体Ⅵ：将中间体Ⅳ、化合物Ⅴ和第二种碱溶于第二溶剂中，再向第二溶剂中加入催化剂，在40℃～120℃下搅拌反应生成中间体Ⅵ。其中，第二种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾和醋酸钠中的至少一种；第二溶剂选自二氧六环、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；催化剂选自双(三苯基膦)二氯化钯(II)(分子式简写为PdCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)钯(分子式简写为Pd(PPh3)4)、双(二亚芐基丙酮)钯(分子式简写为Pd(dba)2)、醋酸钯(分子式简写为Pd(OAc)2)和1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(分子式简写为Pd(dppf)Cl2)中的至少一种。
在第二步的反应中，为了提高催化剂的活性，在反应体系中还可添加适量的配体。所述配体选自三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种。
第三步是合成中间体Ⅶ：将中间体Ⅵ溶于第三溶剂中，加入三氟乙酸或氯化氢溶液，在20℃～100℃下发生反应生成中间体。其中，第三溶剂选自甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇和甲醇中的至少一种；氯化氢溶液选自氯化氢乙醇溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液和氯化氢四氢呋喃溶液中的任意一种。
第四步是合成具有式Ⅰ结构的化合物：将中间体Ⅶ、化合物Ⅷ和第三种碱溶于第四溶剂中，并向第四溶剂中加入缩合剂，在20～100℃下发生反应生成具有式Ⅰ结构的化合物。其中，第三种碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和4-二甲基氨基吡啶中的至少一种；第四溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和乙腈中的至少一种；缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑、碳酰氯、双(三氯甲基)碳酸酯中的至少一种。
作为本发明的制剂组合物的一个优选方案，所述制剂组合物包含如下质量百分比的各组分：
进一步的，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇和乳糖中的至少一种；
和/或，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的至少一种；
和/或，所述黏合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的至少一种；
和/或，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种。
作为上述方案的另一个优选方案，所述制剂组合物为固体口服制剂。本发明提供的制剂组合物可以依照药学领域的常规制备方法制成各种常见的固体口服的剂型，例如片剂、颗粒剂、含片、丸剂、胶囊剂等，方便患者携带和服用。
进一步的，所述固体口服制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
进一步的，所述片剂的制备方法包括：
将药物活性成分、填充剂、崩解剂、黏合剂混合均匀获得第一混合物料；
将润滑剂加入第一混合物料中混合均匀获得第二混合物料；
将第二混合物料经过压制工艺制成片剂。
进一步的，所述制剂组合物还包含薄膜包衣剂；优选的，所述薄膜包衣剂在制剂组合物中的质量百分比为0-10％。
本发明中所用薄膜包衣剂可选用药学上常用的品种，例如卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉。
进一步的，包含薄膜包衣剂的片剂的制备方法包括：
将药物活性成分、填充剂、崩解剂、黏合剂混合均匀获得第一混合物料；
将润滑剂加入第一混合物料中混合均匀获得第二混合物料；
将第二混合物料经过压制工艺制成素片；
将素片经过包衣工艺制成片剂。
在上述片剂的制备过程中，第一混合物料可以是将各组分直接混合搅拌均匀制成，也可以是将各组分及适量水混合后制成颗粒状的混合物料。
进一步的，所述颗粒剂的制备方法包括：
将黏合剂配成黏合剂水溶液，然后与药物活性成分、填充剂、崩解剂一起混合均匀后制成湿颗粒；
对湿颗粒进行干燥、整粒；
将整粒后的颗粒加入润滑剂混合均匀即可获得颗粒剂。
进一步的，将所述颗粒剂灌装入药用胶囊外壳即可获得胶囊剂。
本发明中所采用的药用胶囊外壳可采用药学上常用的原料和制备工艺制备而成。其规格大小可根据颗粒剂中的药物活性成分的含量和单颗胶囊所需含有的药物活性成分的有效剂量来确定。
上述制备方法的整个制备过程操作简单，易于控制，对生产设备要求不高，适用于工业化大规模生产。
上述制备方法中所用的生产设备、操作条件等均可由本领域技术人员进行常规选择。本发明提供的制剂组合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明的表达中涉及的一些术语定义如下：
术语“药物活性成分”是指在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用或者能影响机体的功能或结构的物质。
术语“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：
酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸包括乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸或丙二酸等；
或者，当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时形成的盐；所述金属离子包括碱金属离子、碱土离子、铝离子等；所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。
术语“水合物”是指水分子以配位键或共价键与化合物中的阳离子或阴离子结合，或指水离子不直接与阳离子或阴离子结合而是以一定比例存在于固体晶格的确定位置而形成的物质。
术语“溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的溶剂分子缔合形成的物质，药学上可接受的溶剂一般包括乙醇、乙酸等。
术语“立体异构体”是指具有相同分子式、但是分子中原子在空间排列方式上不同的化合物。由于本发明提供的化合物可具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以单独(R)-立体异构体形式制备或以单独(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本发明中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法是本领域的常规技术(参见《Advanced Organic Chemistry》的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有调节RET激酶活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
术语“芳杂环”是指芳族的杂环，通常为具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元的杂环。芳杂环可以任选地进一步稠合或连接于芳族和非芳族的碳环和杂环。所述芳杂环的非限制性的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻噁唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-三唑基、1-苯基-1,2,3-三唑基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
术语“药用辅料”是指除药物活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药物组合物的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料包括但不限于载体、稀释剂、赋形剂、增溶剂、助溶剂、黏合剂、崩解剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、释放阻滞剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂等。
本发明的有益效果包括：
本发明提供了一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，可以作为有效的RET激酶抑制剂，具有很好的抗肿瘤药理活性。本发明提供的制剂组合物具有良好的药物溶出速度，具有良好的生物利用度，同时便于保存，方便患者携带和服用。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体的实施方式，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施方式只是用于详细说明本专利，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
本发明提供的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，可以由如下质量百分比的各组分组成：
其中，填充剂可以选择微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇和乳糖中的至少一种。崩解剂可以选择羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。黏合剂可以选择羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的至少一种。润滑剂可以选择硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种。
例如，将1kg药物活性成分、7.5kg微晶纤维素、1.1kg交联羧甲基纤维素钠、0.3kg羟丙基纤维素混合均匀获得第一混合物料；然后将0.1kg硬脂酸镁加入第一混合物料中混合均匀，获得第二混合物料；最后将第二混合物料压制成片剂。
又例如，将0.3kg羟丙基纤维素配成50％的羟丙基纤维素水溶液；将1kg药物活性成分、7.5kg微晶纤维素、1.1kg交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，再加入羟丙基纤维素水溶液混合均匀制成湿颗粒；对湿颗粒干燥进行干燥、整粒；然后加入0.1kg硬脂酸镁，混合均匀即可获得颗粒剂。
本发明提供的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，也可以由如下质量百分比的各组分组成：
其中，填充剂可以选择微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇和乳糖中的至少一种。崩解剂可以选择羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的至少一种。黏合剂可以选择羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的至少一种。润滑剂可以选择硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种。所述薄膜包衣剂可选用药学上常用的品种。
例如，将0.25kg聚维酮K30配成50％的聚维酮K30水溶液；将1.4kg药物活性成分、7.3kg微晶纤维素、1kg交联聚维酮混合均匀后，再加入聚维酮K30水溶液混合均匀制成湿颗粒；将湿颗粒干燥后加入0.05kg硬脂富马酸钠，混合均匀获得第二混合物料；将第二混合物料压制成素片；采用卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉，配置成10％固含量的包衣液进行包衣，控制包衣增重2-3％，制成含包衣层的片剂。
本发明先后进行多次试验，现列举一部分试验作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明：
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得；所述试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1：
一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，由如下重量的各组分制备而成：
所述药物活性成分为N-(3-氟苯基)-4-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，化学结构式如下：
制备工艺如下：
(1)将药物活性成分过筛后备用；
(2)称取药物活性成分、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素，投入三维混合机中以10转/min的速度混合30min；
(3)称取硬脂酸镁加入步骤(2)的混合物料中，采用三维混合机以10转/min的速度混合5min；
(4)将步骤(3)的混合后的物料，采用旋转压片机压制成片剂；
(5)将片剂采用铝塑包装。
本实施例中应用的药物活性成分可以采用如下制备方法进行制备：
第一步：
将化合物1a(29.4g，200.0mmol)、化合物1b(19.4g，200.0mmol)、碳酸铯(77.8g，240.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(300mL)中，升温至80℃，搅拌反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后降至室温，加入水300mL淬灭反应，加入乙酸乙酯(400mLx2)两次提取，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析分离得到28.5g的化合物1c，收率为68.5％。化合物1c为类白色固体。
第二步：
将化合物1c(28.0g，134.6mmol)、化合物1d(30.1g，161.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.8g，8mmol)、K2CO3(27.9g，201.9mmol)置于DMF(200mL)中，升温至100℃，搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后降至室温，加入水200mL淬灭反应，加入乙酸乙酯(300mLx2)两次提取，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析分离得到32.5g的化合物1e，收率为67.4％。化合物1e为类白色固体。
第三步
将化合物1e(32.0g，89.3mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，室温下加入三氟乙酸(50mL)，室温搅拌反应4小时，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，然后用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至9-10，加入乙酸乙酯(300mLx2)两次提取，合并有机层，干燥、浓缩、柱层析分离得到20.1g的化合物1f，收率为87.2％。化合物1f为白色固体。
第四步
将化合物1f(258mg，1.0mmol)、化合物1g(111mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌反应，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到药物活性成分(化合物1)223mg，收率为56.5％，ESI(+)m/z＝396.2。药物活性成分为类白色固体。
实施例2：
一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，由如下重量的各组分制备而成：
所述药物活性成分为N-(3-甲氧基苯基)-4-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，化学结构式如下：
制备工艺：
(1)将药物活性成分过筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，采用纯化水配置成质量分数为5％的黏合剂水溶液；称取药物活性成分、微晶纤维素、交联聚维酮，投入湿法混合制粒机中，混合5min后，加入黏合剂水溶液，制备颗粒，制粒采用18目；
(3)将步骤(2)制备的湿颗粒采用流化床进行干燥，进风温度50-70℃，保持物料温度30-40℃，干燥至颗粒水分2-4％；
(4)称取硬脂酸镁加入干燥后的颗粒中，采用三维混合机以10转/min的速度混合5min；
(5)将经步骤(4)混合后的物料，采用旋转压片机压制成素片；
(6)将压好的素片，投入高效包衣机进行包衣，采用卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣粉，用纯化水配置成10％固含量的包衣液进行包衣，控制包衣增重2-3％，制成含有包衣层的片剂；
(7)将片剂采用铝塑包装。
本实施例中应用的药物活性成分可以采用如下制备方法进行制备：
按照实施例1所应用的药物活性成分的制备方法中的第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(258mg，1.0mmol)、化合物2a(123mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到药物活性成分(化合物2)298mg，收率为73.2％，ESI(+)m/z＝408.2。药物活性成分为类白色固体。
实施例3：
一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，由如下重量的各组分制备而成：
所述药物活性成分为N-(3-氰基苯基)-4-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，化学结构式如下：
制备工艺：
(1)将药物活性成分过筛后备用；
(2)称取羟丙基纤维素EXF，采用纯化水配置成质量分数为3％的黏合剂水溶液；称取药物活性成分、玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素，投入高效湿法制粒机中，加入黏合剂水溶液，启动高效湿法制粒机制备颗粒；
(3)将步骤(2)制备的颗粒采用烘箱或流化床进行干燥，控制水分2～3％，然后进行整粒；
(4)将整粒后颗粒加入微粉硅胶，采用三维混合机进行混合；
(5)将经步骤(4)混合好的颗粒投入胶囊填充剂机中进行灌装获得胶囊剂；
(6)将胶囊剂采用铝塑包装。
本实施例中应用的药物活性成分可以采用如下制备方法进行制备：
按照实施例1所应用的药物活性成分的制备方法中的第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(258mg，1.0mmol)、化合物3a(118mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到药物活性成分(化合物3)254mg，收率为63.2％，ESI(+)m/z＝403.2。药物活性成分为类白色固体。
实施例4：
一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，由如下重量的各组分制备而成：
所述药物活性成分为N-(3-氯苯基)-4-(6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酰胺，化学结构式如下：
制备工艺：
(1)将药物活性成分过筛后备用；
(2)称取聚维酮K30，采用纯化水配置成质量分数为5％的黏合剂水溶液；称取药物活性成分、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，投入高效湿法制粒机中，加入黏合剂水溶液，启动高效湿法制粒机制备颗粒；
(3)将步骤(2)制备的颗粒采用流化床进行干燥，控制水分2～4％，然后进行整粒；
(4)称取硬脂富马酸钠，加入整粒后的颗粒中，采用三维混合机进行混合；
(5)将经步骤(4)混合好的颗粒，采用颗粒包装机进行分装。
本实施例中应用的药物活性成分可以采用如下制备方法进行制备：
按照实施例1所应用的药物活性成分的制备方法中的第一步、第二步、第三步的方法合成化合物1f。
将化合物1f(258mg，1.0mmol)、化合物4a(127mg，1.0mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)、CDI(162mg，1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应，反应完毕后，直接浓缩，柱层析分离得到药物活性成分(化合物4)268mg，收率为65.2％，ESI(+)m/z＝412.2。药物活性成分为类白色固体。
溶出效果评价
体外溶出试验
在本试验中，溶出度的测定参照溶出度与释放度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)。
仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪
溶出介质：PH6.8磷酸盐缓冲溶液
溶出介质体积：900mL
转速：50转/min
取样时间：5min、10min、15min、30min、45min
分别取实施例1-4的制剂组合物作为试验样品，以PH6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，并按上述取样时间要求取不同时间点的溶液测定。
实施例1-4的制剂组合物在溶出介质中的溶出数据如表1所示：
表1 PH6.8磷酸盐缓冲溶液中溶出数据检测结果
| 时间(min) | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 | |
| 实施例1 | 自制品(％) | 10.2 | 33.2 | 55.6 | 77.5 | 92.4 |
| 实施例2 | 自制品(％) | 7.2 | 28.8 | 48.9 | 79.5 | 95.5 |
| 实施例3 | 自制品(％) | 8.8 | 23.5 | 42.4 | 78.8 | 94.4 |
| 实施例4 | 自制品(％) | 11.1 | 37.4 | 53.3 | 81.4 | 93.9 |
结论：由上面的试验结果可知，本发明提供的N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物45min体外溶出均能够达到85％以上，具有良好的药物溶出速度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺类药物的制剂组合物，其特征在于，包含至少一种具有式Ⅰ结构的药物活性成分：
其中，所述药物活性成分选自具有如下化合物结构的化合物：
还包含填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物包含如下质量百分比的各组分：
3.根据权利要求2所述的制剂组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇和乳糖中的至少一种；
和/或，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的至少一种；
和/或，所述黏合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中的至少一种；
和/或，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物为固体口服制剂。
5.根据权利要求4所述的制剂组合物，其特征在于，所述固体口服制剂为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
6.根据权利要求5所述的制剂组合物，其特征在于，所述片剂的制备方法包括：
将药物活性成分、填充剂、崩解剂、黏合剂混合均匀获得第一混合物料；
将润滑剂加入第一混合物料中混合均匀获得第二混合物料；
将第二混合物料经过压制工艺制成片剂。
7.根据权利要求6所述的制剂组合物，其特征在于，所述制剂组合物还包含薄膜包衣剂；所述薄膜包衣剂在制剂组合物中的质量百分比为0-10％。
8.根据权利要求5所述的制剂组合物，其特征在于，所述颗粒剂的制备方法包括：
将黏合剂配成黏合剂水溶液，然后与药物活性成分、填充剂、崩解剂一起混合均匀后制成湿颗粒；
对湿颗粒进行干燥、整粒；
将整粒后的颗粒加入润滑剂混合均匀即可获得颗粒剂。
9.根据权利要求8所述的制剂组合物，其特征在于，将所述颗粒剂灌装入药用胶囊外壳即可获得胶囊剂。
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