CN115487186A

CN115487186A - 一种具有mTOR抑制活性的药物制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN115487186A
Application number: CN202211194519.9A
Authority: CN
Inventors: 田瑞琼; 郭婷婷; 霍志强; 吕永磊; 姜玉岗; 戴信敏
Original assignee: Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Beijing Lang Rebone Technology Co ltd
Priority date: 2022-09-29
Filing date: 2022-09-29
Publication date: 2022-12-20
Anticipated expiration: 2042-09-29
Also published as: CN115487186B

Abstract

本发明涉及一种具有mTOR抑制活性的药物制剂及其制备方法，属于药物技术领域。所述具有mTOR抑制活性的药物制剂包括活性成分、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述活性成分为具有式Ι所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，

式中，R₁选自

R₂选自C₁‑C₆烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、

R₃选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、

Description

一种具有mTOR抑制活性的药物制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种具有mTOR抑制活性的药物制剂及其制备方法，属于药物技术领域。

背景技术

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在生物细胞中以mTORC1(mTOR complex 1)和mTORC2(mTOR complex2)两种复合物形式广泛存在。mTOR在细胞的生长、凋亡、自噬中都扮演重要角色，作为细胞内多个信号通路的重要组成部分，参与调控机体生长和代谢平衡，故mTOR抑制剂被广泛用于广谱抗菌、抗病毒、免疫抑制和抗肿瘤等领域。

第一代mTOR抑制剂，例如雷帕霉素及其衍生似物“rapalogs”，是以构象改变的方式阻止mTOR激活的mTORC1抑制剂；例如依维莫司(everolimus)，可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，可抑制mTOR的活性，mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP1)的活性降低，从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。但由于此类化合物在抑制mTORC1的同时，激活了Akt反馈调节通路，限制了其在临床上的广泛应用，且产生了耐药性。因此，为了更好的满足临床与市场的需求，开发出一种新的更有效、抑制活性更好的mTOR抑制剂的药物制剂，具有重要的经济效益和社会效益。

发明内容

针对现有技术的上述不足，本发明的目的在于提供一种具有mTOR抑制活性的药物制剂及其制备方法。本发明涉及的具有mTOR抑制活性的药物制剂更有效、抑制活性更好，用于预防和/或治疗由mTOR信号通路功能失调而导致的恶性肿瘤、免疫性疾病、病毒感染、神经性疾病等，副作用较小。具体技术方案如下：

第一方面，本发明提供的一种具有mTOR抑制活性的药物制剂，包括以下质量份的组分：

以上各组分质量份之和为100份；

所述活性成分为具有式Ι所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

式中，R₁选自

R₂选自C₁-C₆烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、

R₃选自H、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃、OCH(CH₃)₂、

进一步地，所述活性成分选自下述式1-式8中的任一化合物或其药学上可接受的盐，结构式如下：

进一步地，所述填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、玉米淀粉、乳糖中的一种或数种。

进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或数种。

进一步地，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶中的一种或数种。

进一步地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种。

第二方面，本发明提供的一种具有mTOR抑制活性的药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1、取活性成分原料过筛后，备用；

步骤S2、称取活性成分、填充剂、崩解剂和粘合剂，投入三维混合机中进行混合；

步骤S3、向三维混合机中混合的物料中加入润滑剂再次混合；

步骤S4、将混合后的物料压制成片剂。

进一步地，在步骤S1中，活性成分原料过筛后的粒径D90＜35μm，D50＜15μm，D10＜5μm；

在步骤S2中，三维混合机中以10RPM的转速进行混合，混合时间为30～60min；

在步骤S3中，加入润滑剂后，三维混合机以10RPM的转速进行混合，混合时间为5～20min；

在步骤S4中，采用压片设备将混合后的物料压制成片剂，所述压片设备为单冲压片机或旋转压片机，压片的硬度为5kgf～10kgf，压片时的主压力为8KN～15KN。

第三方面，本发明提供的一种具有mTOR抑制活性的药物制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤P1、取活性成分原料过筛后，备用；按照处方量称取粘合剂并将其与水配置成粘合剂溶液，备用；

步骤P2、称取活性成分、填充剂、崩解剂，投入湿法混合制粒机中混合，再加入粘合剂溶液，混合后制备出湿颗粒；

步骤P3、将制备的湿颗粒进行干燥，控制水分2～4％，然后进行整粒；

步骤P4、在整粒后的颗粒中加入润滑剂，采用三维混合机进行混合；

步骤P5、将混合后的颗粒制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。

进一步地，在步骤P1中，活性成分原料过筛后的粒径D90＜35μm，D50＜15μm，D10＜5μm；

在步骤P2中，加粘合剂溶液之前混合时间5～10min，加粘合剂溶液之后混合时间0.5～2min，湿颗粒过18目筛；

在步骤P3中，对制备的湿颗粒采用流化床进行干燥，进风温度50～70℃，保持物料温度30～40℃；在进行整粒时过20目筛；

在步骤P4中，加入润滑剂后，三维混合机以10RPM的转速进行混合，混合时间为5～20min；

在步骤P5中，当将混合后的颗粒制成片剂时：

先将混合后的颗粒采用旋转压片机压制成素片，然后将压好的素片，投入包衣设备进行包衣，将包衣剂配置成固含量为10％的包衣液进行包衣，控制包衣增重为2～3％；所述包衣设备为高效包衣机或包衣锅，

当所述包衣设备为包衣锅时，包衣工艺为：

将素片放入到包衣锅内加热，设置进风温度为60～70℃，包衣锅内的转速为3～8RPM，排风温度控制在30～50℃，片床温度升温至40～45℃时开始包衣；

当所述包衣设备为高效包衣机时，包衣工艺为：

包衣时素片的温度为40～50℃，进风温度为60～70℃。

第四方面，本发明提供的一种具有mTOR抑制活性的药物制剂，其在制备预防和/或治疗恶性肿瘤、免疫性疾病、病毒感染、神经性疾病药物中的用途。其中，所述恶性肿瘤为恶性胶质瘤、肾恶性肿瘤、胃恶性肿瘤、恶性皮肤肿瘤、横纹肌肉瘤、膀胱恶性肿瘤、乳腺恶性肿瘤、子宫恶性肿瘤、肺恶性肿瘤、结肠恶性肿瘤、前列腺恶性肿瘤、卵巢恶性肿瘤或胰腺恶性肿瘤。

本发明的有益效果：

1)、具有mTOR抑制活性的药物制剂作为有效的mTOR抑制剂，其抑制活性较强，通过抑制mTOR活性达到预防和/或治疗由mTOR信号通路功能失调而导致的恶性肿瘤、免疫性疾病、病毒感染、神经性疾病等，副作用较小。

2)、具有mTOR抑制活性的药物制剂，其溶出效果好、溶出速率高，有利于提高药物制剂的生物利用度。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

定义

“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。

本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons，NewYork，1992)。因此，本发明亦涵盖具有mTOR抑制活性的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。

“室温”具有本领域公知的含义，一般是指24～28℃。

本发明的实施例提供了具有式Ι结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，当R₃选自H时，R₁选自

R₂选自

当R₃选自

时，R₁选自

R₂选自

进一步地，式Ι所示结构可以为但不限于下述结构：

本发明先后进行过多次试验，现列举其中一部分试验结果作为参考对发明进行详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

实施例1

第一步：

将化合物VIII(31.3g，0.1mol)、钯碳(3.1g)加入甲醇(300mL)中搅拌，通入氢气，氢气的压力保持在40～50psi，搅拌完毕后升至25℃，保温反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后，过滤得第一固体物，第一固体物加入到500mL甲醇中，加热至回流，热过滤得滤液，减压浓缩得第二固体物，第二固体物加入到100mL乙酸乙酯和100mL石油醚混合溶液中，加热回流，降温析晶，得到17.3g黄色固体状的化合物VII，收率61.2％。其中，化合物VIII的结构式如式VIII所示，其他化合物以此类推。

第二步：

将化合物VII(15.0g，0.05mol)、化合物VI(二碳酸二叔丁酯，24.1g，0.11mol)溶于四氢呋喃(400mL)中，降温至0～5℃，溶解完毕后升至25℃，保温反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水(100mL)淬灭反应，分液，取有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到15.5g油状物，纯化后得灰色固体化合物V，收率81.1％。

第三步：

将化合物V(14.2g，0.04mol)溶于四氢呋喃(400mL)中，降温至-30℃，滴加(+)-二异松蒎基氯硼烷(19.2g，0.06mol)，滴加过程保温在-20～-30℃；升温至-10℃,保温反应16小时，反应完毕后，减压浓缩，加入乙醚和二乙醇胺(77.6mL，0.8mol)，在室温搅拌4小时，过滤得有机相，浓缩，经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得10.9g油状的化合物IV，收率为71.1％。

第四步：

将化合物IV(10.0g，0.03mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(50mL)，升至室温搅拌反应2小时，TLC监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去二氯甲烷及三氟乙酸，调节pH至8～10，析出固体，过滤、干燥得到5.9g固体状的化合物III，收率为80.1％。

第五步：

将化合物1-II-3(7.0g，0.02mol)、化合物1-II-2(5.1g，0.02mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，于40～46℃下缓慢滴加三乙胺(1.0g，0.04mol)，搅拌反应3小时，TLC监测反应，反应完毕后，降温至15～25℃，滴加32mL 6N盐酸水溶液，反应完全后静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，得到8.2g固体状的化合物1-II-1，收率为84.0％。

第六步：

将化合物1-II-1(8.0g，0.02mol)溶于乙醇(100mL)中，室温下搅拌加入氢氧化钠水溶液(1.6g，0.04mol)，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩，加入2N盐酸水溶液调节pH至1～2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到5.8g类白色固体状的化合物1-II，收率为79.3％。

第七步：

将化合物1-II(3.6g，7.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，分别加入化合物III(2.3g，7.9mmol)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，1.1g，8.7mmol)并降温至0℃，加入DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺，1.8g，8.7mmol)，缓慢升至室温，继续反应2小时，TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，过滤得滤液，滤液减压浓缩得油状物，经柱层析得到3.2g类白色固体状的化合物1，收率为55.6％，ESI(+)m/z＝728.8[M+H]⁺。

实施例2

第一步：

将化合物2-II-3(7.4g，0.02mol)、化合物1-II-2(5.1g，0.02mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，于40～46℃下缓慢滴加三乙胺(1.0g，0.04mol)，搅拌反应3小时，TLC监测反应，反应完毕后，降温至15～25℃，滴加32mL 6N盐酸水溶液，反应完全后静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，得到8.2g固体状的化合物2-II-1，收率为82.1％。

第二步：

将化合物2-II-1(8.0g，15.6mmol)溶于乙醇(100mL)中，室温下搅拌加入氢氧化钠水溶液(1.3g，31.8mmol)，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩，加入2N盐酸水溶液调节pH至1～2，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到5.6g类白色固体状的化合物2-II，收率为76.1％。

第三步：

将化合物2-II(3.8g，8.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，分别加入化合物III(2.4g，8.0mmol)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，1.2g，8.0mmol)并降温至0℃，加入DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺，1.8g，8.8mmol)，缓慢升至室温，继续反应2小时，TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，过滤得到滤液，滤液减压浓缩得油状物，经柱层析得到2.7g类白色固体状的化合物2，收率为45.1％，ESI(+)m/z＝742.8[M+H]⁺。

实施例3

第一步：

将化合物3-II-3(0.7g，1.89mmol)、化合物1-II-2(0.5g，1.89mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，于40～46℃下缓慢滴加三乙胺(0.4g，3.8mol)，搅拌反应3小时，TL C监测反应，反应完毕后，降温至15～25℃，滴加5mL 6N盐酸水溶液，反应完全后静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，得到0.8g固体状的化合物3-II-1，收率为84％。

第二步：

将化合物3-II-1(0.5g，1mmol)溶于乙醇(10mL)中，室温下搅拌加入氢氧化钠水溶液(0.12g，3mmol)，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩，加入2N盐酸水溶液调节pH至1～2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到0.34g类白色固体状的化合物3-II，收率为72.1％。

第三步：

将化合物3-II(0.3g，0.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，分别加入化合物III(0.17g，0.6mmol)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.1g，0.7mmol)并降温至0℃，加入DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺，0.14g，0.7mmol)，缓慢升至室温，继续反应2小时，TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，过滤得滤液，滤液减压浓缩得油状物，经柱层析得到0.18g类白色固体状的化合物3，收率为41.1％，ESI(+)m/z＝742.8[M+H]⁺。

实施例4

第一步：

将化合物4-II-3(1.0g，2.8mmol)、化合物1-II-2(0.7g，2.8mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，于40～46℃下缓慢滴加三乙胺(0.6g，5.6mol)，搅拌反应3小时，TLC监测反应，反应完毕后，降温至15～25℃，滴加4mL 6N盐酸水溶液，反应完全后静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，得到1.1g固体状的化合物4-II-1，收率为80％。

第二步：

将化合物4-II-1(0.7g，1.4mmol)溶于乙醇(5mL)中，室温下搅拌加入氢氧化钠水溶液(0.17g，4.2mmol)，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩，加入2N盐酸水溶液调节pH至1～2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到0.45g类白色固体状的化合物4-II，收率为70％。

第三步：

将化合物4-II(0.4g，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，分别加入化合物III(0.26g，0.9mmol)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.12g，1mmol)并降温至0℃，加入DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺，0.2g，1mmol)，缓慢升至室温，继续反应2小时，TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，过滤得滤液，滤液减压浓缩所得油状物，经柱层析得到0.3g固体状的化合物4，收率为44.1％，ESI(+)m/z＝730.4[M+H]⁺。

实施例5

将化合物1(0.3g，0.4mmol)溶于甲苯(4mL)，升温至50℃搅拌溶清，然后降温至20℃，滴加乙酸酐(C₄H₆O₃，81.6mg，0.8mmol)，滴加结束后保温继续反应，TLC监测反应，反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，搅拌分层，有机相减压浓缩，得到0.2g油状的化合物5，收率为65.0％，ESI(+)m/z＝770.8[M+H]⁺。

实施例6

将化合物1(0.3g，0.4mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入碳酸氢钠(67.2mg，0.8mmol)、Cbz-Cl(氯甲酸苄酯，107.4mg，0.6mmol)，在室温下继续反应，TLC监测反应，反应完成后，加入水搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，搅拌分层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到0.27g油状的化合物6，收率为78.3％，ESI(+)m/z＝862.9[M+H]⁺。

实施例7

第一步：

将化合物7-II-3(1.0g，2.8mmol)、化合物7-II-2(730.8mg，2.8mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，于40～46℃下缓慢滴加三乙胺(0.6g，5.6mol)，搅拌反应3小时，TLC监测反应，反应完毕后，降温至15～25℃，滴加4mL 6N盐酸水溶液，反应完全后静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相干燥，浓缩，得到1.1g固体状的化合物7-II-1，收率为78％。

第二步：

将化合物7-II-1(0.7g，1.4mmol)溶于乙醇(10mL)中，室温下搅拌加入氢氧化钠水溶液(0.17g，4.2mmol)，TLC监测反应，反应完毕后减压浓缩，加入2N盐酸水溶液调节pH至1～2，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到0.46g类白色固体状的化合物7-II，收率为70％。

第三步：

将化合物7-II(0.4g，0.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，分别加入化合物III(0.26g，0.9mmol)和DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.12g，1mmol)并降温至0℃，加入DCC(N,N'-二环己基碳酰亚胺，0.2g，1mmol)，缓慢升至室温，继续反应2小时，TLC监测反应，反应完成后，加入乙酸乙酯，过滤得滤液，滤液减压浓缩得油状物，经柱层析，得到0.3g固体状的化合物7，收率为44.0％，ESI(+)m/z＝733.2[M+H]⁺。

实施例8

化合物8的结构式如式8所示，其为类白色固体，ESI(+)m/z＝716.8[M+H]⁺。

《生物学评价试验》

U87MG Human Glioblastoma(ATCC)

³H Thymidine Incorporation Protocol

生长培养基：含有Earle Salts的BRL基本必需培养基(500mL)

+5mL BRL MEN非必要氨基酸(10mM)

+5mL BRL青霉素和链霉素(10000微克/mL，10000微克/mL)

+5mL BRL丙酮酸钠溶液(100mM)

+5mL BRL L-谷氨酸盐(200mM)

+50mL胎牛血清

试验步骤如下：

1、细胞受胰蛋白酶作用，以200微升生长培养基的最终体积以10⁴细胞/孔的浓度放入96孔平底板中，在37℃粘连24小时。

2、用移液管仔细去除培养基以不扰乱细胞单层，在每个孔中加入200微升新鲜生长培养基，分别加入10微升化合物1～8，在37℃再培养48小时。

3、在培养最后5小时，板用1μCi ³H-胸腺嘧啶脱氧核苷标定。加入10μl化合物1～8中的11μCi，板放回培养器中培养最后5小时。

4、用移液管仔细去除放射性培养基以不扰乱细胞单层。在每个孔中加入50μl BRL10X胰蛋白酶，随后在37℃下培养10分钟或直至单层由底孔脱落。使用Skatron96孔收获器在玻璃纤维过滤垫上收获样品，在Wallac Betaplate计数器上计数。计算得到目标化合物的IC₅₀值见表1：

表1

名称	IC<sub>50</sub>(ng/mL)
		化合物1	0.3
化合物2	0.4
		化合物3	0.6
化合物4	0.9
		化合物5	0.5
化合物6	0.3
		化合物7	0.7
化合物8	19
		对照(雷帕霉素)	0.4

由表1可知，化合物1-8均对mTOR有良好的抑制作用，其中，化合物1、6抑制活性最高。

实施例9

配方1(各组分以wt％计)

本实施例所述的化合物1选自实施例1的产物。一种具有mTOR抑制活性的片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、取化合物1原料过筛后，化合物1过筛后的粒径为D90＝28.2μm，D50＝11.4μm，D10＝3.5μm，备用。

步骤2、按照配方1的处方量称取化合物1、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素，投入三维混合机中以10RPM的转速混合30min。

步骤3、向三维混合机中的混合物料加入硬脂富马酸钠，以10RPM的转速混合5min。

步骤4、将混合后的物料，采用旋转压片机压制成片。

步骤5、将片剂采用铝塑包装。

实施例10

配方2(各组分以wt％计)

本实施例所述的化合物2选自实施例2的产物。一种具有mTOR抑制活性的片剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、取化合物2原料过筛后，化合物2过筛后的粒径为D90＝29.7μm，D50＝12.1μm，D10＝3.6μm，备用。

步骤2、按照配方2的处方量称取羟丙基纤维素并将其与水配置成羟丙基纤维素溶液；称取化合物2、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，投入湿法混合制粒机中混合，混合5min后，加入羟丙基纤维素溶液，混合1min后制备出湿颗粒，湿颗粒过18目筛。

步骤3、将湿颗粒采用流化床进行干燥，进风温度50～70℃，保持物料温度30～40℃，干燥至颗粒水分2～4％；然后进行整粒，整粒过20目筛。

步骤4、在整粒后的颗粒中加入硬脂富马酸钠，采用三维混合机以10RPM混合5min。

步骤5、将混合后的颗粒，采用旋转压片机压制成素片。

步骤6、将压好的素片，投入高效包衣机进行包衣，采用卡乐康公司的欧巴代系列薄膜包衣剂，配置成固含量为10％的包衣液进行包衣，控制包衣增重2～3％。

步骤7、将包衣后的片剂采用铝塑包装。

实施例11

配方3(各组分以wt％计)

本实施例所述的化合物5选自实施例5的产物。一种具有mTOR抑制活性的胶囊的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、取化合物5原料过筛后，化合物5过筛后的粒径为D90＝30.3μm，D50＝13.2μm，D10＝3.9μm，备用。

步骤2、按照配方3的处方量称取羟丙基纤维素并将其与水配置成羟丙基纤维素溶液；称取化合物5、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠，投入湿法混合制粒机中混合，混合5min后，加入羟丙基纤维素溶液，混合1min后制备出湿颗粒，湿颗粒过18目筛。

步骤4、在整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁，采用三维混合机以10RPM混合5min。

步骤5、将混合后的颗粒投入胶囊填充剂机中进行灌装得到胶囊。

步骤6、将填充好的胶囊采用铝塑包装。

实施例12

配方4(各组分以wt％计)

本实施例所述的化合物6选自实施例6的产物。一种具有mTOR抑制活性的颗粒剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1、取化合物6原料过筛后，化合物6过筛后的粒径为D90＝27.1μm，D50＝10.3μm，D10＝3.0μm，备用。

步骤2、按照配方4的处方量称取聚维酮并将其与水配置成聚维酮溶液；称取化合物6、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠，投入湿法混合制粒机中混合，混合5min后，加入聚维酮溶液，混合1min后制备出湿颗粒，湿颗粒过18目筛。

步骤5、将混合后的颗粒，采用颗粒包装机进行分装。

实施例13

对实施例9～12中对应的制剂进行溶出度测试实验。

溶出度参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。

仪器：紫外分光光度计和溶出度测定仪。

溶出介质：pH＝1.0的盐酸溶液。

溶出介质体积：900mL，添加0.5％十二烷基硫酸钠。

转速：50转/min。

取样时间：5min、10min、15min、30min、45min。

取实施例9～12中对应的药物制剂，按照《溶出度与释放度测定法》，以pH＝1.0的盐酸溶液(添加0.5％十二烷基硫酸钠)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，根据取样时间取溶液测定。

实施例9～12中的药物制剂在pH＝1.0的盐酸溶液中的溶出曲线的结果如表2所示：

表2

	时间(min)	5	10	15	30	45
							实施例9	自制品(％)	17.5	38.3	62.8	84.2	95.5
实施例10	自制品(％)	11.1	34.5	53.3	84.6	94.9
							实施例11	自制品(％)	14.3	31.2	47.7	82.2	96.6
实施例12	自制品(％)	32.1	53.3	73.2	86.2	97.1

结论：45min体外溶出均能够达到85％以上。

由此可知：采用具有式Ι所示结构的化合物或其药学上可接受的盐所制备的片剂、胶囊剂或颗粒剂，均具有优良的溶出效果，溶出速率高；因此，具有mTOR抑制活性的药物制剂具有较高的生物利用度。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。