KR20110127017A - 발사르탄을 포함하는 경구용 고형 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 발사르탄의 단일제 및 복합제 고형 제제에 관한 것으로, 특히 용적밀도가 0.28 내지 0.35인 발사르탄을 포함하고, 상기 발사르탄의 입도 분포는 1 내지 20 ㎛ 입자가 40% 내지 60%이며, 20 내지 100 ㎛ 입자가 60% 내지 40%인 경구용 고형 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라면, 그 동안 건식 과립법 또는 습식 과립법으로 제조되어 온 발사르탄의 단일제 및 복합제 고형제제를 발사르탄의 용적 밀도와 입자 분포를 소정의 범위로 최적화함으로써, 부형제의 혼합 공정만으로 고형 제제의 제조가 가능하게 되어 간편하면서도 약효에 영향을 주지 않는 우수한 성능의 경구용 고형 제제를 제조할 수 있다.

Description

발사르탄을 포함하는 경구용 고형 제제 {ORAL SOLID COMPOSITE COMPRISING VALSARTAN}
본 발명은 발사르탄을 포함하는 경구용 고형 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 본 발명은 발사르탄의 용적 밀도와 입자 조절을 소정의 범위로 최적화함으로써 부형제의 혼합 공정만으로 고형 제제의 제조가 가능하게 되어 간편하면서도 약효에 영향을 주지 않는 우수한 성능의 발사르탄 경구용 고형 제제 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
안지오텐신수용체차단제(ARB) 계열의 고혈압치료제 발사르탄은 경구용 제제로서 단일성분뿐만 아니라 발사르탄과 이뇨제인 히드로클로로티아지드 (hydrochlorothiazide)의 복합제제 및 칼슘 채널 차단제(CCB)인 암로디핀베실산염과의 복합제제로 시판되고 있다.
기존의 발사르탄의 경우에 정전기가 심하게 발생하고 직타법으로 제조할 경우에 과립물의 흐름성이 좋지 않아 대량생산에 적용할 수 없는 문제가 발생되는 것으로 알려져 왔다. 이에 따라, 발사르탄을 포함하는 고형 제제를 제조하는 데, 일반적으로 알려진 고형화 제조 공정인 용매를 이용한 습식 과립법이 많이 적용되고 있다. 그러나, 이러한 습식 과립법에 따라 고형 제제를 제조할 경우, 제조 롯트에 따라 용출률이 일정하지 않고 원개발사의 제품인 디오반, 코디오반 또는 엑스포지정과 다른 용출 패턴을 나타내는 문제가 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제10-0618038호에서는 발사르탄에 활성제와 첨가제를 혼합한 후 압착 공정을 거치는 건식 과립법으로 고형 제제를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 건식 과립법의 경우에, 압착기를 사용해야 하므로 공정 시간이 길어지고 압착 조건에 따른 다양한 변수가 존재하게 되어 제조시마다 붕해 또는 용출 등이 일정하지 않을 수 있는 문제가 있다. 뿐만 아니라 일반적으로 압착기는 세척이 어려워 교차 오염의 위험이 있기 때문에 완제 의약품 제조사의 경우에 경제적이고 효율적인 공정 관리가 어려운 단점이 있다.
따라서, 압착 공정 없이 건식 과립법이나 습식 과립법이 아닌 직타법으로 정제의 가공 성형이 가능함과 동시에 약효에 영향을 주지 않음으로써 우수한 성능의 용출 패턴을 유지할 수 있는 발사르탄 경구용 고형 제제 개발에 대한 연구가 필요하다.
본 발명은 제형화 공정을 단순화시킬 수 있도록 우수한 흐름성 및 용출 성능을 갖는 발사르탄의 경구용 고형 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 또한, 상기 발사르탄의 경구용 고형 제제를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 용적밀도가 0.28 내지 0.35인 발사르탄을 포함하고, 상기 발사르탄의 입도 분포는 1 내지 20 ㎛ 입자가 40% 내지 60%이며, 20 내지 100 ㎛ 입자가 60% 내지 40%인 경구용 고형 제제를 제공한다.
본 발명은 또한, 발사르탄의 용적밀도(Bulk density)가 0.28 내지 0.35이 되고, 입도 분포가 1 내지 20 ㎛의 입자 40% 내지 60% 및 20 내지 100 ㎛의 입자 60% 내지 40%가 되도록 재결정하는 단계, 및 상기 재결정된 발사르탄을 포함하는 활성 성분을 사용하여 직타법으로 정제를 성형하는 단계를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 그 동안 건식 과립법 또는 습식 과립법으로 제조되어 온 발사르탄의 단일제 및 복합제 고형제제를 발사르탄의 용적 밀도와 입자 분포를 조절함으로써 부형제의 혼합 공정만으로 과립화가 가능하도록 하는 것을 특징으로 한다. 이에 따라 고형제제의 제조가 간편하면서도 약효에 영향을 주지 않는 발사르탄의 입자 제조가 가능하도록 한 것을 특징으로 한다. 특히, 본 발명은 발사르탄 고형제의 제형화 공정을 단순화하여 대량 생산시 품질을 향상시키며, 공정 시간 및 비용을 줄일 수 있도록 한 것을 특징으로 한다.
일반적으로 발사르탄은 다음의 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 정확한 화학명은 (S)-N-발레릴-N-{[2'-(1H-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸}-발린[(S)-N-valeryl-N-{[2'-(1H-tertazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-valine]이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 발사르탄은 통상적으로 압착공정을 통한 건식과립 제조 방법 등으로 제조되며, 1정당 80 mg 내지 160 mg 용량의 단일제제 및 히드로클로로티아지드 12.5 mg 또는 암로디핀베실산염 6.94 mg 내지 13.87 mg 용량을 추가하여 복합제 성분의 경구투여용 고형 제제로 시판되고 있다.
이에 따라, 본 발명은 발사르탄을 포함하는 경구투여 고형제제의 경제적이고 공정관리가 용이한 제조를 위하여, 소정의 범위로 입자 분포 및 용적 밀도를 최적화하여 조절한 경구용 고형 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다.
이하, 발명의 구체적인 구현 예에 따른 발사르탄의 경구용 고형 제제 및 그의 제조 방법에 대해 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 발명의 하나의 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 발명의 권리범위 내에서 구현 예에 대한 다양한 변형이 가능함은 당업자에게 자명하다.
추가적으로, 본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
특히, 본 발명의 바람직한 일 구현 예에 있어서, 본 발명은 용적밀도가 0.28 내지 0.35인 발사르탄을 포함하고, 상기 발사르탄의 입도 분포는 1 내지 20 ㎛ 입자가 40% 내지 60%이며, 20 내지 100 ㎛ 입자가 60% 내지 40%인 경구용 고형 제제를 제공한다.
상기 발사르탄의 용적 밀도는 0.28 내지 0.35, 바람직하게는 0.30 내지 0.34 가 될 수 있으며, 정제의 성형시 우수한 흐름성 확보 측면에서 발사르탄의 용적밀도는 0.28 이상이 되어야 하며 우수한 성능의 용출 패턴을 유지하기 위해서는 발사르탄의 용적밀도는 0.35 이하가 되어야 한다.
또한, 상기 발사르탄은 용해도, 즉, 용출률 측면에서 상술한 바와 같은 입도 분포로 이뤄질 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10 ㎛ 입자가 40% 내지 60%이며, 20 내지 50 ㎛ 입자가 60% 내지 40%로 이뤄질 수 있다. 이 때, 상기 발사르탄의 평균 입경은 용해도, 즉, 용출률을 고려하여 3 내지 12 ㎛, 바람직하게는 4 내지 7 ㎛가 될 수 있다.
본 발명의 경구용 고형 제제에서 발사르탄의 함량은 전체 제제 총중량에 대하여 20% 내지 65%, 바람직하게는 35% 내지 50%가 될 수 있다. 상기 발사르탄의 함량은 정제 크기를 고려하여 20% 이상이 될 수 있으며, 제조시 물성 측면에서 65% 이하가 될 수 있다.
상기 경구용 고형 제제는 활성제 성분으로 발사르탄을 포함함과 동시에, 히드로클로로티아지드 및 암로디핀베실산염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유효 성분을 추가로 포함할 수 있다.
상기 암로디핀베실산염의 평균 입경은 10 내지 20 ㎛, 바람직하게는 12 내지 16 ㎛가 될 수 있으며, 직타법으로 제조할 경우 용출속도를 측면에서 12 내지 16 ㎛가 되는 것이 적합하다. 또한, 상기 암로디핀베실산염의 입자 분포는 제조시 혼합도와 최종 용출률 측면에서 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 25 ㎛ 이상 또는 25 내지 40 ㎛, 바람직하게는 30 ㎛ 이상 또는 30 내지 37 ㎛이 될 수 있으며, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 10 내지 15 ㎛, 바람직하게는 12 내지 14 ㎛이 될 수 있으며, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하 또는 2 내지 5 ㎛, 바람직하게는 4 ㎛ 이하 또는 3 내지 4 ㎛가 될 수 있다.
상기 히드로클로로티아지드의 평균 입경은 10 내지 15 ㎛, 바람직하게는 12 내지 13 ㎛가 될 수 있으며, 용출률 측면에서 10 내지 15 ㎛을 평균입경의 원료를 사용하는 것이 적합하다. 상기 히드로클로로티아지드의 입자 분포는 제조시 혼합도 측면에서 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 35 ㎛ 이상 또는 35 내지 60 ㎛, 바람직하게는 40 ㎛ 이상 또는 40 내지 50 ㎛이 될 수 있으며, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 15 내지 20 ㎛, 바람직하게는 12 내지 13 ㎛이 될 수 있으며, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하 또는 2 내지 5 ㎛, 바람직하게는 3 ㎛ 이하 또는 2 내지 3 ㎛가 될 수 있다.
이때, 상기 암로디핀베실산염 및 히드로클로로티아지드 등의 유효 성분은 전체 제제 총중량에 대하여 3% 내지 10%의 함량, 바람직하게는 3% 내지 6%의 함량을 포함될 수 있다. 상기 추가적 유효성분의 함량은 발사르탄 용량에 따른 함량비 측면에서 3% 이상이 될 수 있으며, 제조시 가공성 측면에서 10% 이하가 될 수 있다.
또한, 본 발명의 경구용 고형 제제는 미결정셀룰로오스, 스타캡® 1500, 루디플레스®(Ludipress®), 크로스카르멜로오스, 코포비돈® VA 64, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 글리콘산전분나트륨, 이소말트, 직타용 유당 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이 때, 용출패턴과 제조시 혼합물의 흐름성 측면에서 미결정셀룰로오스, 스타캡® 1500, 루디플레스®, 크로스카르멜로오스, 코포비돈® VA 64, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소 등의 부형제를 사용할 수 있다.
상기 부형제는 전체 제제 총중량에 대하여 3% 내지 80%, 바람직하게는 5% 내지 60%, 좀더 바람직하게는 30% 내지 50%의 함량을 포함될 수 있다. 상기 부형제의 함량은 용출률과 가공성 측면에서 30% 이상이 될 수 있으며, 정제 크기 측면에서 80% 이하가 될 수 있다.
상기 경구용 고형 제제는 특히, 스타캡® 1500(Starcap® 1500) 또는 루디플레스®(Ludipress®)를 전체 제제 총 중량에 대하여 10% 내지 50%, 바람직하게는 20% 내지 40%의 함량으로 포함할 수 있다. 또한, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카르멜로오스를 전체 제제 총 중량에 대하여 3% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 10%의 함량으로 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은 발사르탄의 용적밀도가 0.28 내지 0.35이 되고, 입도 분포가 1 내지 20 ㎛의 입자 40% 내지 60% 및 20 내지 100 ㎛의 입자 60% 내지 40%가 되도록 재결정하는 단계, 및 상기 재결정된 발사르탄을 포함하는 활성 성분을 사용하여 직타법으로 정제를 성형하는 단계를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법을 제공한다.
상기 재결정 단계는 노르말 헥산(n-헥산), 디에틸에테르, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기 용제를 사용하여 수행할 수 있다.
또한, 상기 재결정된 발사르탄을 히드로클로로티아지드 또는 암로디핀베실산염과 혼합하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 히드로클로로티아지드는 평균 입경이 10 내지 15 ㎛이고, 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 35 ㎛ 이상, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 15 내지 20 ㎛, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하가 될 수 있다. 상기 암로디핀베실산염은 평균 입경이 10 내지 20 ㎛이고, 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 25 ㎛ 이상, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 10 내지 15 ㎛, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하가 될 수 있다.
특히, 본 발명의 제제는 부형제를 발사르탄과 혼합공정 후 타정하는 직타법으로 고형 제제로 성형될 수 있다. 일반적으로 기존의 발사르탄은 직타법으로 제조가 불가능하여 습식 과립법이나 건식 과립법을 사용하여 제조되었다. 하지만, 본 발명에서는 발사르탄의 용적 밀도 및 입자를 소정의 범위로 최적화하여 조절하고 적절한 부형제를 조합한 결과, 흐름성과 타정압, 붕해도가 우수한 고형 제제의 제조할 수 있었다. 더욱이, 이와 동시에 발사르탄의 단일제 및 복합제로 성형시 용출 패턴 또한 매우 우수한 성능으로 원개발사와 유사한 패턴을 나타낼 수 있다.
이로 인해 본 발명은 제조공정을 단축시키고 제조시마다 일정한 품질을 나타낼 수 있도록 하여 완제 의약품 제조회사에 경제적, 품질적인 효과를 기대할 수 있게 하였다.
본 발명에 있어서 상기 기재된 내용 이외의 사항은 필요에 따라 가감이 가능한 것이므로, 본 발명에서는 특별히 한정하지 아니한다.
본 발명은 그 동안 건식 과립법 또는 습식 과립법으로 제조되어 온 발사르탄의 단일제 및 복합제 고형제제를 발사르탄의 용적밀도와 입자분포를 조절함으로써 부형제의 혼합 공정만으로 과립화가 가능하게 하였다. 이에 따라, 고형제제의 제조가 간편하면서도 약효에 영향을 주지 않는 발사르탄의 경구용 고형 제제를 효과적으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 발사르탄의 고형제의 제형화 공정을 단순화하여 대량 생산시 품질을 향상시키며, 공정 시간 및 비용을 줄일 수 있도록 하였다.
도 1 내지 2는 실시예 1~3 및 비교예 1~2에 대한 발사르탄 용출시험의 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3 내지 6은 실시예 4~7에 대한 발사르탄 용출시험 및 히드로클로로티아지드 용출시험의 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7 내지 10은 실시예 8~13에 대한 발사르탄 용출시험 및 암로디핀베실산염 용출시험의 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 발사르탄의 용적밀도 및 입자 조절 단계
용적밀도가 향상된 발사르탄의 재결정법( 발사르탄 A~C)
500 mL의 플라스크에 10 부피의 에틸아세테이트와 3 부피의 디클로로메탄을 채운 후 10 g의 발사르탄을 첨가하고 40~50 ℃의 온도에서 2 시간 동안 용해시켰다. 완전히 용해시킨 후 20~25 ℃ 온도로 냉각하고 4 시간 동안 방치하였다. 방치한 혼합액에 고체가 생기기 시작하면 교반을 시작하고 20 부피의 노르말헥산을 천천히 첨가하였다. 노르말헥산의 첨가가 완료되면 20~25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 생성된 고체를 여과한 후 노르말헥산으로 세척하였다. 얻어진 백색 분말의 발사르탄을 40 ℃, 720~740 mmHg 조건에서 12 시간 동안 건조하였다(수율: 86~90%).
mp 115~117℃
NMR(CD3OD) 0.78(9H, m), 1.19(4H, m), 2.14(2H, m), 2.46(1H, m), 4.56(3H, m), 4.99(br s, 1H), 7.00(5H, m), 7.51(4H, m); IR 2962, 1730, 1599, 1470, 1205 cm-1.
건조되어진 발사르탄을 425 ㎛ 체로 사과(Sieve)하여 입자도가 균일하며 용적 밀도(BD)가 향상된 발사르탄 A~C를 얻었다.
이렇게 제조된 발사르탄 A~C에 대하여, 하기와 같은 방법으로 용적밀도 및 평균입경, 입도분포 등을 측정하였으며, 그의 측정값은 다음의 표 1에 나타낸 바와 같다.
구분 발사르탄 A 발사르탄 B 발사르탄 C
용적밀도() 0.28 0.32 0.38
평균입경(㎛) 12 5 2
입도 분포
(%)		 1~20 ㎛ 40 50 70
20~100 ㎛ 60 50 30
낮은 용적밀도( Bulk Density )를 갖는 발사르탄의 재결정법( 발사르탄 D)
250 mL의 플라스크에 10 부피의 에틸아세테이트를 채운 후 발사르탄(valsartan) 10 g을 첨가하고, 혼합물을 40 ~ 50 ℃의 온도에서 1 시간 동안 용해시켰다. 500 mL의 플라스크에 25 부피의 노르말헥산(n-hexane)을 채우고 교반시켰다. 이 플라스크에 발사르탄의 용해액을 조금씩 첨가시켰다. 첨가가 완료된 후 상온에서 18 시간 동안 교반하고 생성된 고체를 여과한 후 노르말헥산으로 세척하였다. 얻어진 백색 분말의 발사르탄을 40 ℃, 720~740 mmHg 조건에서 12 시간 동안 건조하였다(수율: 93 ~ 95%).
mp 115~117℃
NMR(CD3OD) 0.78(9H, m), 1.19(4H, m), 2.14(2H, m), 2.46(1H, m), 4.56(3H, m), 4.99(br s, 1H), 7.00(5H, m), 7.51(4H, m); IR 2962, 1730, 1599, 1470, 1205 cm-1.
이렇게 제조된 발사르탄 D에 대하여, 발사르탄 A~C와 동일한 방법으로 용적밀도 및 평균입경, 입도분포 등을 측정하였으며, 그의 측정값은 다음의 표 2에 나타낸 바와 같다.
이렇게 제조된 발사르탄 D의 용적밀도 및 평균입경, 입도분포는 하기의 표 1에 나타낸 바와 같다.
구분 발사르탄 D
용적밀도() 0.26
평균입경(㎛) 15
입도 분포
(%)		 1~20 ㎛ 30
20~100 ㎛ 70
제조예 2: 히드로클로로티아지드의 입자 조절 단계
결정화 공정을 통해, 평균 입경이 12 ㎛이며 입자 분포에서 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 39 ㎛인 히드로크롤로타이지드 입자가 향상된 결정을 제조하였다.
제조예 3: 암로디핀 베실산염의 입자 조절 단계
1,000 mL의 플라스크에 암로디핀 베이스 80 g을 무수에탄올 500 mL에 녹인 후 20 ℃에서 벤젠술폰산 11.5 g을 무수에탄올 26 mL에 녹인 용액을 같은 온도를 유지하며 천천히 적가하였다. 적가 후 한 시간 동안 교반하고 같은 방법으로 벤젠술폰산을 2회 더 적가하고 교반하였다. 최종 1 시간 교반 후 석출된 결정을 여과하고 무수에탄올 및 이소프로필 알코올로 세척 및 건조하여 암로디핀 베실산염 입자가 향상된 결정을 얻었다(수율: 80~85%). 특히, 재결정 공정의 조건을 달리하여 평균 입경이 16 ㎛이며 입자 분포가 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 33 ㎛인 암로디핀 베실산염 A 및 평균 입경이 7 ㎛이며 입자 분포가 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 18 ㎛인 암로디핀 베실산염 B를 제조하였다.
실시예 1~3 및 비교예 1~2
다음 표 3에 나타낸 바와 같은 조성으로, 주성분 발사르탄, 콜로이드성 이산화규소를 각각 30 mesh 체로 내리고 혼합하였다. 이 혼합물에 미결정셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘을 30 mesh 체로 내려 혼합한 다음에 로타리 타정기를 사용하여 타정 속도 20 rpm 조건으로 직접 타정하였다. 이 후에, 나정 상태의 정제를 오파드라이®로 코팅하여 경구용 고형 제제를 제조하였다.
구분 실시예1 실시예2 실시예3 비교예1 비교예2
주성분 발사르탄 종류 A B B C D
용량(mg) 160.0 160.0 80.0 160.0 160.0
부형제 미결정셀룰로오스(PH201, mg) 99.5 99.5 48.8 99.5 99.5
붕해제 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스(mg) 30.0 30.0 15.0 30.0 30.0
활택제 콜로이드성 이산화규소(mg) 1.5 1.5 0.7 1.5 1.5
활택제 스테아르산마그네슘(mg) 9.0 9.0 4.5 9.0 9.0
코팅기재 오파드라이®(mg) 12.0 12.0 6.0 12.0 12.0
전체 중량(mg) 312.0 312.0 155.0 312.0 312.0
타정 가능 유무 가능 가능 가능 가능 불가능
중량 편차 ±5mg
이내		 ±4mg
이내		 ±4mg
이내		 ±3mg
이내		 ±10mg
초과
붕해도 약2분 약2분 약2분 약2분 약2분
경도 14kp 14kp 11kp 14kp 14kp
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 비교예 2의 경우 발사르탄의 흐름성이 좋지 않아 타정시 중량편차가 발생하여 작업이 어려웠으며, 실시예 1~3 및 비교예 1은 일단 타정 작업에는 문제가 없었다. 즉, 발사르탄의 용적밀도는 0.28 이상이 되어야 직타법 제조가 가능함을 알 수 있다.
실험예 1
상기 실시예 1~3 및 비교예 1에 따라 제조된 경구용 고형 제제에 대하여 다음과 같은 방법으로 용출시험을 수행하였다.
시험방법
대한약전 용출시험법 제2법(패들법)으로 용출 시험을 수행하였으며, 각각의 시험액은 다음과 같은 방법으로 제조하여 시험액 900 mL로 37±0.5 ℃의 조건 하에서 용출 시험을 수행하였다.
1) pH 1.2 시험액은 염산 7 mL 및 염화나트륨 2 g을 물에 넣어 1 L로 하였다.
2) pH 4.0 시험액은 초산염완충액 0.05 mol/L, 초산액 0.05 mol/L의 초산나트륨액혼합액(41:9)을 만들어 pH 4.0으로 조절하였다.
3) pH 6.8 시험액은 0.2 mol/L의 인산이수소칼륨시액 250 mL에 0.2 mol/L의 수산화나트륨시액 118 mL 및 물을 넣어 1,000 mL로 하였다.
4) 별도의 pH 조절제 없이 물 1 L를 시험액으로 하였다.
특히, 각각의 시간별로 용출액을 채취하여 0.45 ㎛ 맴브레인 필터로 여과한 후 각 용출액으로 5 배를 희석하여 파장 250 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 대조군으로 디오반을 160 mg 및 80 mg으로 사용하였다. 이렇게 측정한 결과에 대한 그래프는 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같다.
도 1 및 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 용적밀도가 0.28~0.32인 발사르탄 A 및 B를 사용한 실시예 1~3의 경우에 대조군인 디오반과 유사한 정도로 우수한 용출율을 나타냄을 알 수 있다. 그러나, 발사르탄의 용적밀도가 0.38인 비교예 1의 경우에 pH 1.2, pH 4.0, 및 물에서 용출률이 지연되는 현상을 나타내었다. 이와 같이, 용적밀도가 높을수록 타정 작업은 원활하지만 용출률이 지연됨이 확인되었다. 따라서, 발사르탄의 용적 밀도 및 입도 분포를 소정의 범위로 최적화함으로써 용출률이 원개발사의 제품과 가장 유사하면서 원활한 타정 작업을 수행할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 4~7
다음 표 4에 나타낸 바와 같은 조성으로, 주성분으로 상기 발사르탄 C(용적밀도 0.32)와 히드로클로로티아지드(평균 입경 12 ㎛, 90% 이내 39 ㎛), 콜로이드성 이산화규소를 각각 30 mesh 체로 내리고 혼합하였다. 이 혼합물에 미결정셀룰로오스 또는 스타캡® 1500 또는 루디플레스® LCE와 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘을 30 mesh 체로 내리고 혼합한 다음에 로타리 타정기를 사용하여 타정 속도 20 rpm 조건으로 직접 타정하였다. 이 후에, 나정 상태의 정제를 오파드라이®로 코팅하여 경구용 고형 제제를 제조하였다.
구분 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
주성분 발사르탄(mg) 160.0 160.0 160.0 80.0
주성분 히드로클로로티아지드(mg) 12.5 12.5 12.5 12.5
부형제 미결정셀룰로오스(mg) 20.0 20.0 30.0 15
부형제 스타캡® 1500(mg) - - 66.5 34.0
부형제 미결정셀룰로오스(직타용, mg) - 56.5 -
부형제 루디플레스® LCE (mg) 56.5 - -
붕해제 저치환 히드록시프로필
셀룰로오스(mg)		 40.0 40.0 20.0 10.0
활택제 콜로이드성 이산화규소(mg) 2.0 2.0 2.0 1.0
활택제 스테아르산마그네슘(mg) 9.0 9.0 9.0 4.5
코팅기재 오파드라이®(mg) 12.0 12.0 12.0 6.0
전체 중량(mg) 312 312 312 163
붕해도 1분30초 2분 4분 4분
경도 9kp 16kp 15kp 12kp
실험예 2
상기 실시예 4~7에 따라 제조된 경구용 고형 제제에 대하여 다음과 같은 방법으로 용출시험을 수행하였다.
시험방법
용출시험조건은 실험예 1과 동일하고 용출액을 취해 USP 30 "Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets" 항의 용해 테스트(Dissolution test)에 따라 시험하였다.
특히, 각각의 시간별로 용출액을 채취하여 0.45 ㎛ 맴브레인 필터로 여과한 후 각 용출액으로 5 배를 희석하여 파장 250 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 코디오반 160 및 코디오반 80을 12.5 mg 사용하였다. 이렇게 측정한 결과에 대한 그래프는 도 3 내지 도 6에 나타낸 바와 같다.
도 3 내지 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 용적밀도 0.32인 발사르탄과 히드로클로로티아지드를 포함하는 실시예 4~7의 복합제제는 대조군인 코디오반 160 및 80과 유사한 정도로 우수한 용출율을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 실시예 4~7의 복합 제제는 제조 공정에서 우수한 흐름성을 나타내었다. 특히, 실시예 5은 발사르탄 및 히드로클로로티아지드의 중간 용출률이 높게 나타났으며, 스타캡® 1500 부형제를 사용한 실시예 6 및 7의 용출률이 전반적으로 원 개발사의 제품과 매우 유사한 패턴을 나타냄을 확인하였다.
실시예 8~13
다음 표 5에 나타낸 바와 같은 조성으로, 주성분으로 상기 발사르탄 C(용적밀도 0.32)와 암로디핀베실산염 A(평균 입자도 16 ㎛, 90% 이내 33 ㎛) 또는 암로디핀베실산염 B(평균 입자도 7 ㎛, 90% 이내 18 ㎛), 콜로이드성 이산화규소를 각각 30 mesh 체로 내리고 혼합하였다. 이 혼합물에 미결정 셀룰로오스 또는 루디플레스®, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 또는크로스카르멜로오스 또는 코포비돈® VA 64, 스테아르산마그네슘을 30 mesh 체로 내리고 혼합한 다음에 로타리 타정기를 사용하여 타정 속도 20 rpm 조건으로 직접 타정하였다. 이 후에, 나정 상태의 정제를 오파드라이®로 코팅하여 경구용 고형 제제를 제조하였다.
배합목적 성분명 실시예
8 9 10 11 12 13
주성분 발사르탄(mg) 160.0 160.0 160.0 160.0 160.0 80
주성분 암로디핀
베실산염		 종류 A A A A B A
용량(mg) 13.87 13.87 13.87 13.87 13.87 6.94
부형제 미결정셀룰로오스(mg) 30.0 35.0 20.0 23.0 23.0 11.5
부형제 미결정셀룰로오스
(직타용, mg)		 53.13 - - - - -
부형제 루디플레스®(mg) - 58.13 52.13 61.13 61.13 30.56
붕해제 저치환히드록시프로필
셀룰로오스(mg)		 40.0 15.0 38.0 38.0 38.0 19.0
붕해제 크로스카르멜로오스나트륨
(mg)		 - 15.0 - - -
붕해제 코포비돈® VA64(mg) - - 12.0 - -
활택제 콜로이드성 이산화규소(mg) 3.0 3.0 4.0 4.0 4.0 2.0
활택제 스테아르산마그네슘(mg) 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 4.0
코팅기재 오파드라이®(mg) 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 6.0
전체 중량(mg) 320.0 320.0 320.0 320.0 320.0 320.0
붕해도 2분 1분 3분 1분 1분 1분
경도 18kp 12kp 9kp 8kp 8kp 8kp
실험예 3
상기 실시예 8~13에 따라 제조된 경구용 고형 제제에 대하여 다음과 같은 방법으로 용출시험을 수행하였다.
시험방법
용출 시험 조건은 실험예 1과 동일하고 용출액을 취해 0.45 ㎛ 맴브레인 필터로 여과한 후 237 nm 파장에서 HPLC로 분석하였다. 이때, 대조군으로는 엑스포지 10 및 5를 각각 160 mg 및 80 mg으로 사용하였다. 이렇게 측정한 결과에 대한 그래프는 도 7 내지 도 10에 나타낸 바와 같다.
도 7 내지 도 10에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 용적밀도 0.32인 발사르탄과 암로디핀베실산염을 포함하는 실시예 8~13의 복합제제는 대조군인 엑스포지 10 및 5와 유사한 정도로 우수한 용출율을 나타냄을 알 수 있다. 또한, 실시예 8~13의 복합 제제는 제조 공정에서 우수한 흐름성을 나타내었다. 특히, 실시예 8 및 12는 물 및 pH 4.0액의 암로디핀베실산염의 중간 용출값이 높았으며, 루디플레스® 부형제로 사용한 실시예 9, 11, 13의 경우 원 개발사의 제품과 매우 유사한 패턴을 나타냄을 확인하였다.
이와 같이, 본 발명에 따라 소정 범위로 용정 밀도 및 입자 분포를 최적화한 발사르탄을 포함하는 단일제 및 복합제 고형 제제는 부형제의 혼합 공정만으로 용이하게 타정이 가능하게 되었다. 이로써, 기존의 건식 과립법 또는 습식 과립법에 비해 고형 제제의 제조가 간편하면서도 약효에 영향을 주지 않는 우수한 효과를 얻을 수 있다.

Claims (15)

  1. 용적밀도가 0.28 내지 0.35인 발사르탄을 포함하고,
    상기 발사르탄의 입도 분포는 1 내지 20 ㎛ 입자가 40% 내지 60%이며, 20 내지 100 ㎛ 입자가 60% 내지 40%인 경구용 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 발사르탄의 평균 입경이 3 내지 12 ㎛인 경구용 고형 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 발사르탄의 함량이 전체 제제 총중량에 대하여 20% 내지 65%인 경구용 고형 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    히드로클로로티아지드 및 암로디핀베실산염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유효 성분을 추가로 포함하는 경구용 고형 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 추가적 유효 성분의 함량이 전체 제제 총중량에 대하여 3% 내지 10%인 경구용 고형 제제.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 암로디핀베실산염의 평균 입경이 10 내지 20 ㎛이고, 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 25 ㎛ 이상, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 10 내지 15 ㎛, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하인 경구용 고형 제제.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 히드로클로로티아지드의 평균 입경이 10 내지 15 ㎛이고, 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 35 ㎛ 이상, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 15 내지 20 ㎛, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하인 경구용 고형 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    미결정셀룰로오스, 스타캡® 1500, 루디플레스®, 크로스카르멜로오스, 코포비돈® VA 64, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 글리콘산전분나트륨, 이소말트, 직타용 유당 및 만니톨로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 경구용 고형 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 부형제의 함량이 전체 제제 총중량에 대하여 3% 내지 80%인 경구용 고형 제제.
  10. 제1항에 있어서,
    스타캡® 1500 또는 루디플레스®를 전체 제제 총 중량에 대하여 10% 내지 50%의 함량으로 추가로 포함하는 경구용 고형 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    저치환히드록시프로필셀룰로오스 또는 크로스카르멜로오스를 전체 제제 총 중량에 대하여 5% 내지 20%의 함량으로 추가로 포함하는 경구용 고형 제제.
  12. 발사르탄의 용적밀도가 0.28 내지 0.35이 되고, 입도 분포가 1 내지 20 ㎛의 입자 40% 내지 60% 및 20 내지 100 ㎛의 입자 60% 내지 40%가 되도록 재결정하는 단계, 및
    상기 재결정된 발사르탄을 포함하는 활성 성분을 사용하여 직타법으로 정제를 성형하는 단계
    를 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 재결정 단계는 노르말 헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기 용제를 사용하여 수행하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 재결정된 발사르탄을 히드로클로로티아지드 또는 암로디핀베실산염과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 경구용 고형 제제의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 히드로클로로티아지드는 평균 입경이 10 내지 15 ㎛이고, 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 35 ㎛ 이상, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 15 내지 20 ㎛, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하이며,
    상기 암로디핀베실산염은 평균 입경이 10 내지 20 ㎛이고, 입자 갯수 90%에 해당하는 입경이 25 ㎛ 이상, 입자 갯수 50%에 해당하는 입경이 10 내지 15 ㎛, 입자 갯수 10%에 해당하는 입경이 5 ㎛ 이하인 경구용 고형 제제의 제조 방법.
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WO2013098578A1 (en) * 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide

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WO2013098576A1 (en) * 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan
WO2013098578A1 (en) * 2011-12-31 2013-07-04 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Immediate release pharmaceutical composition of valsartan hydrochlorothiazide

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