KR100477295B1 - 에프로사르탄이수화물,그의제조방법및조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물, 그의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 안지오텐신 II 수용체를 차단하고, 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전을 치료하기 위한 이 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

에프로사르탄 이수화물, 그의 제조 방법 및 조성물 {Eprosartan Dihydrate and a Process for its Production and Formulation}
본 발명은 약제학적 활성 화합물, 그의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 이 화합물을 사용하여 포유 동물, 특히 사람의 특정 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물, 상기 화합물을 제조하기 위한 습식 과립화 공정, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물을 사용하여 안지오텐신 II(AII) 수용체를 차단하고 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<배경기술>
화합물 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트는 "에프로사르탄(eprosartan)"의 이름으로 공지되어 있고, 1993년 2월 9일에 등록된 미국 특허 제5,185,351호('351 특허)의 주제이다. 이 특허는 실시예 41에 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태의 제조 방법을 기재하고 있다. 또한, '351 특허는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트를 제제화하기 위한 통상적인 기술을 기재하고 있고, 실시예 108 내지 111에서는 특정 조성물의 제조를 구체적으로 기재하고 있다. 이 화합물은 안지오텐신 II 수용체를 차단하고, 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전 치료에 있어서의 유용성을 가지는 것으로 청구된다.
놀랍게도, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 이수화된 형태는 상기 화합물의 무수 형태의 고상 투여 형태를 제조하기 위한 습식 과립화 공정 동안 동일 반응계 내에서 생성된다는 것을 알았다. 또한, 산성 수용액으로부터 무수 형태를 재결정함으로써 에프로사르탄의 이수화물이 획득된다는 것을 발견하였다. 이러한 이수화물은 상응하는 본 발명 화합물의 무수 형태와 비교할 때, 고상 투여 형태에서 보다 큰 압착성의 개선된 특성을 갖는다. 이러한 특성은 특히 치료 용도로 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트를 제제화할 경우에 중요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 안지오텐신 II 수용체 차단이 나타나는 질병의 치료, 예를 들어, 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 신규한 이수화된 형태를 제공한다.
본 발명은 또한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태의 습식 과립화 공정 동안 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 산성 수용액 특히, 메탄술폰산 수용액으로부터 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태를 재결정함으로써 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물을 제조하는 방법을 제공한다.
도 1, 3 및 5는 각각, (E)- α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태의 시차 스캐닝 칼로리측정 (DSC) 써모그램, 열중량 측정 분석 (TGA) 및 파우더 X-레이 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태는 하나의 열사건, 약 250 ℃에서 중량 감소와 관련된 용융성 흡열을 나타내는데, 이는 용융 후에 약물의 분해가 수행된다는 것을 나타낸다(도 1). 그의 TGA (열중량 측정 분석)(도 3)에 있어서 용융 전에 큰 중량 감소가 관찰되지 않는다는 것은, 본 발명 화합물이 많은 양의 표면 흡수된 물 및(또는) 잔류 용매를 함유하고 있지 않다는 것을 말한다. 파우더 X-레이 회절 패턴 (도 5)는 7, 14, 18.9, 22.2 및 29 도의 2θ값에 상당하는 특징적인 회절라인을 나타낸다.
도 2, 4 및 6은 각각, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 이수화된 형태의 시차 스캐닝 칼로리측정 (DSC) 써모그램, 열중량 측정 분석 (TGA) 및 파우더 X-레이 회절(XRD) 패턴을 나타낸다.
이수화물의 DSC (도 2)는 약 71 ℃, 99 ℃ 및 250 ℃에서 3 가지의 특징적인 흡열성 피크를 나타낸다. 도 2 중 124 ℃에서의 발열 반응은 탈수시 에프로사르탄 이수화물의 무수물로의 재결정화에 해당한다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태를 촉진제 또는 안정화제(즉, 이수화물을 안정화시킴)로서 작용하는 락토스, 크산탄검, 전분 및 젤라틴과 같은 부형제와 함께 과립화하여 얻어진 이수화물의 전형적인 TGA는 25 내지 125 ℃의 온도 범위에서 두 단계 수분 감소를 나타낸다(도 4). 제1 단계 수분 감소와 관련된 물의 감소는 25 ℃에서 시작하여, 실질적으로 70 ℃에서 종결된다. 이러한 중량 감소는 약 3 %에 달하며, 이는 화학이론적 양으로 에프로사르탄 무수물의 몰 당 물 1 몰에 상응한다. 제2 단계 수분 감소와 관련된 물은 75 내지 125 ℃의 온도 범위에서 감소된다. 또한, 이수화물은 특징적인 파우더 X-레이 회절(XRD) 패턴을 나타낸다. XRD(도 6)은 2θ값이 8, 10.8, 16.8, 21.9, 26.6 및 30.4도에 해당하는 특징적인 회절 라인을 나타낸다.
<발명의 상세한 설명>
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트는 무수 형태로 존재하는 것으로 공지되어 있으며, 도면 1, 3 및 5에 나타난 데이터를 특징으로 한다. 이 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 에프로사르탄은 미국 특허 제5,185,351호에 청구되어 있다. 상기 특허에 제시된 참고 문헌에는 이 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 포함하여 상세히 기재되어 있다. 발표된 '351 특허 모두를 본 명세서에 참고 문헌으로 삽입하고 있다.
에프로사르탄은 무수물이고, 그 자체로 주위 온도 및 습도 뿐 아니라 촉진 조건(6 개월 이하에서 30 ℃/79 % RH 또는 40 ℃/75 % RH)에서도 안정하다. 이러한 약물은 높은 습도(전형적으로 95% RH 이하)에서 수분을 취하지 않는다. 그러나, 상온 또는 보다 고온에서 밀폐된 용기 내에 이를 저장하기 전에 수분을 가하거나, 8 일 이상 동안 상온 또는 보다 고온, 상대 습도 98 % 이상에서 건조 분말을 저장하는 경우, 본 발명 화합물의 무수 형태는 수화된 형태로 전환된다. 약물에 수분을 가함으로써 수화물이 얻어지는 전자의 경우, 수화된 형태는 안정하지 않으며, 통상적으로 건조 공정 동안 무수 형태로 다시 전환된다.
본 발명에 따르면, 본 발명 화합물의 무수 형태를 고상 투여 형태(예를 들어, 캡슐 및 정제)로의 습식 과립화 공정 동안, 예상 외로 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 안정한 이수화물 형태가 동일 반응계 내에서 생성된다는 것을 발견하였다. 본 발명 화합물의 무수 형태와 1 종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하고, 물로 과립화함으로써 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물을 함유하는 과립을 제조한다.
또한, 산성 수용액 예를 들어, 메탄술폰산 수용액으로부터 에프로사르탄의 무수 형태를 재결정함으로써 에프로사르탄의 이수화된 형태를 제조할 수 있다.
본 발명의 이수화물은 도면 2, 4, 및 6에 나타낸 데이터의 특성을 갖는다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태 및 그의 이수화물이 추가로 특성분석되었다. 에프로사르탄 무수물 및 에프로사르탄 이수화물 모두의 결정 구조를 실온에서 단일 결정상으로 수집된 3-차원 X-레이 회절 데이터로부터 결정하였다. 하기 셀 치수로, 무수물은 삼사정계로 결정화되는 반면, 이수화물은 단사정계로 결정화된다.
에프로사르탄의 공극군(space group) 및 단위 셀 치수
파라미터 무수물 이수화물
P1 P2/C
a 8.65 Å 18.35 Å
b 12.68 Å 17.10 Å
c 13.66 Å 17.35 Å
α 112.7˚ 90˚
β 101.4˚ 90.8˚
γ 96.7˚ 90˚
본 발명에 따라서, 과립화에서의 건조 분말로서 가해지거나 용액 중에 가해지는 부형제 예를 들어, 락토스, 전분, 폴리(비닐 피롤리돈)(포비돈(Povidone), PVP), 크산탄검, 나트륨 알기네이트 및 젤라틴은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수물의 이수화된 형태로의 전환을 용이하게 하고, 그들은 이렇게 형성된 이수화물을 안정화시킨다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 무수물의 고상 투여 형태의 제조에 있어서, 이수화물 생성은 고전단 습식 과립화 공정을 사용하여 통상적으로 약 2 내지 10 분 내에 완결된다. 이렇게 제조된 이수화물 형태의 약물을 함유하는 과립은 약물을 수화된 형태로 유지하면서 건조시킬 수 있다.
화합물을 함유하는 고상 투여 형태의 제조 방법은
(i) 물 존재 하에서 이수화된 형태의 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 및 1 종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 과립을 제조하는 단계,
(ii) 상기 과립을 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 급속 방출(적합한 용해 매질 중에서 단시간 내에 100 % 방출) 또는 변형 방출(서방형 또는 지연형 방출) 프로파일을 나타내는 캡슐로 충전하거나 정제로 압착시키는 단계로 이루어진다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물을 함유하는 고상 투여 형태의 이러한 제조 방법은 습식 과립화 공정 동안, 동일 반응계 내에서 본 발명 화합물의 안정한 이수화물의 생성을 포함하고, 상기 생성물은 부형제에 의해서 용이하게 되고 안정화된다. 완전한 수화는 바람직한 부형제의 존재하에 약 2 분 내지 24 시간, 바람직하게는 약 2 분 내지 10 분 내에 일어난다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 이수화된 형태를 함유하는 과립을 제조하기 위해서, 화합물의 무수 형태를 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 충전제, 희석제, 붕해제 및 결합제와 잘 혼합하고, 물로 과립화하고 정해진 수분 함량(건조 감량)으로 건조시킨다. 본 발명의 습식 과립화 공정에 따라서 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어, 희석제, 충전제, 결합제 및 붕해제를 바람직한 비율로 임의로 배합하여 사용할 수 있다. 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 부형제는 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade 및 P. J. Weller(Editors), American Pharmaceutical Association(1994)]에 잘 기재되어 있다. 약제학적으로 허용가능한 충전제 및 희석제는 락토스(수화물 또는 무수물), 전분[비개질(옥수수 전분) 또는 개질(예를 들어, Colorcon으로부터 입수가능한 전분 1500)], 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 무기 황산염 및 인산염이 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 붕해제로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르멜로스 및 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈이 있지만, 이에 제한되지는 않고, 결합제로는 젤라틴, 옥수수 전분, 개질된 전분(전분 1551, 예비젤라틴화된 전분), 히드록실프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC) 및 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC)가 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 변형 방출 적용에 적합한 부형제의 예로는 고분자량의 HPMC, Eudragits로서 공지된 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리에틸렌 옥시드, PolyoxR(Union Carbide Corporation), 개질 에틸 셀룰로오스, SureleaseR(Colorcon), 가교결합된 아크릴산 중합체, CarbopolR(BF Goodrich Speciality Chemicals) 및 왁스 재료, 예를 들어, 글리세릴 베헤네이트(CompritolR), 글리세릴 팔미토스테아레이트 (PrecirolR) 및 GeluciresR[Gattefosse S.a. France] 및 카르노바(carnauba) 왁스가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 습식 과립화 공정 동안 결합제, 희석제 및 충전제로서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 락토스, 전분(옥수수 전분, 가용성 전분 또는 전분 1551), 젤라틴, 크산탄검, 나트륨 알기네이트, 포비돈(PVP) 및 미세 결정 또는 분말성 셀룰로오스이며, 이들 중의 각각은 안정한 에프로사르탄 이수화물의 생성에 있어서 촉진제로서 작용한다. 보다 구체적으로, 부형제는 락토스, 전분 1551, 셀룰로오스 및 포비돈(PVP)이다. 가장 바람직하게, 부형제는 락토스, 셀룰로오스 및 전분 1551이다.
바람직하게는, 습식 과립화 공정에 사용되는 부형제는 요구되는 에프로사르탄의 단위 투여 농도에 따라서 1 내지 70 중량%로 존재한다. 가장 바람직하게는, 많은 양의 약물을 적재하여 과립화하기 위해서는 부형제가 1 내지 7 중량%로 적은 양으로 존재할 수도 있다.
본 발명에 따른 고상 투여 형태의 제조 방법은 유성형(planetary) 혼합물, V-블렌더, 고전단 과립화기, 유동층 과립화기 또는 정제화 기계를 사용하여 수행할 수 있다. 임의로, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태를 통상적인 과립화기를 사용하여 적합한 부형제와 함께 먼저 과립화할 수 있고, 상기 부형제는 약 2 내지 10 분 내(고전단 과립화 동정 동안 계속되는 시간)에 생성된 이수화물을 안정화시킨다. 임의로, 과립화 단계에서 물을 덜 사용함으로써, 과립의 건조 공정을 피할 수 있고, 그렇게 제조된 과립은 즉시 또는 변형 방출 투여 형태의 직접적인 압착 제조에 적합하다. 임의로, 급속 방출성 정제 코어는 지연형 또는 서방성 특성을 부여하는 중합체의 막으로 코팅될 수 있다.
따라서, 본 발명은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물 및 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 본 약제학적 조성물은 경구 투여된다. 조성물은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물을 약 50 mg 내지 약 1.0 g, 바람직하게는 약 200 내지 약 400 mg을 함유하는 단위 투여 약제학적 조성물로서 제조된다. 그러한 조성물은 통상적으로 1 일 1 내지 4 회, 바람직하게는 1 일 1 내지 2 회 투여된다. 바람직한 단위 투여 형태로는 정제 또는 캡슐을 포함한다. 본 발명의 조성물은 블렌딩, 충전 및 압축과 같은 통상적인 혼합 방법에 의해서 제제화될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 충전제, 결합제 및 붕해제이다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물은 기타 약제학적 활성 화합물과 함께, 예를 들어, 물리적 배합 또는 순차적 투여에 의해서 공동-투여할 수 있다. 편리하게, 본 발명의 화합물 및 기타 활성 화합물은 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물, 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 이뇨제, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린 수용체 차단제, 레닌 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로 이루어진 군로부터 선택된 제2의 약제학적 활성 화합물로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물과 배합하여 약제학적 조성물 중에 함유될 수 있는 화합물의 예로는 이뇨제, 특히 히드로클로로티아지드와 같은 티아지드 이뇨제, 푸로세미드와 같은 루프(loop) 이뇨제, 칼슘 채널 차단제 특히, 니페디핀과 같은 디히드로피리딘 길항제, 프로프라놀롤과 같은 β-아드레날린 수용체 차단제, 에날키넨과 같은 레닌 억제제 및 캡토프릴 또는 에날라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제가 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물 200 내지 400 mg 및 히드로클로로티아지드 6.25 내지 25 mg을 함유한다.
본 발명에 따른 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물의 투여시, 허용될 수 없는 독성 효과는 관찰되지 않는다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물은 안지오텐신 II 수용체의 차단이 유익할 수 있는 질병 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명 화합물은 단독으로 또는 상기 제2의 약제학적 활성 화합물과 배합하여 고혈압, 울혈성 심부전 및 신부전을 치료에서 사용된다. 부가적으로, (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물은 좌심실 비대성 퇴행, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막장애증, 근육 퇴화, 출혈성 발작, 경색증의 일차 및 이차 예방, 아테롬 발달의 예방 및 아테롬 퇴행, 혈관성형술 또는 혈관이식 수술 후의 재발 협착증의 예방, 인식 기능 향상, 안기나(angina), 녹내장, 및 불안과 같은 CNS 장애의 치료에서 중요하다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고 있다. 이들 실시예는 본 명세서에 정의되고 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
실시예 1 내지 5에서, 용어 "내부 물질"는 과립화된 성분들을 의미하고, 용어 "외부 물질"은 과립과 함께 블렌딩된 성분들을 의미한다.
<실시예 1 내지 5>
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물의 제조 및 제형
실시예1 (%) 실시예 2(%) 실시예 3(%) 실시예 4(%) 실시예 5(%)
내부 물질
화합물 A* 30-50 60-80 50-70 50-70 50-70
락토스, 함수 15-30 7-20 1-5 2-7 1-4
셀룰로오스(아비셀(Avicel)) 2-15 7-20 - 2-8 -
전분 1551 2-7 - - 2-9 -
포비돈(PVP) - 2-8 - - -
정제수 ** ** ** ** **
외부 물질 -
폴리에틸렌 오시드 - - 5-25 -
글리세릴 베헤네이트 5-25
아비셀 PH 102 10-20 5-25 5-25 10-25 5-25
옥수수 전분 3-7 -
Ac-Di-Sol - 2-8 2-8 -
Mag. 스테아레이트. 0.5-1.5 0.5-1.5 0.2-1.0 0.5-1.5 0.2-1.0
*(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태 ** 조성물은 과립화하는 동안 이수화물의 형성은 고려하지 않는다.
상기 표 1에서, 하기 실시예 1 내지 5에 기재된 제형에 사용된 중량 기준의 화합물 A 및 부형제의 양을 중량으로 요약하였다.
<실시예 1>
유동층 과립 (UniGlatt)을 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태 및 임미분 락토스(Impalpaable Lactose)로 충전시키고, 전분 1551의 현탁액을 가하여 균질화하고, 바람직한 유속으로 분사함으로써 과립화하고, 110 ℃에서 살토리우스 습기 측정기를 사용하여 5.5 내지 6.5 %의 LOD(건조시 감량)까지 습윤 질량으로 건조시켰다. TGA 및 파우더 X-선 회절로 수화물 형성을 조사하였다. #30 메쉬 스크린을 통하여 건조 과립화를 수행한 후 외부 물질과 혼합함으로써 압축 혼합물을 제조하였고, 정제를 제조하였다.
<실시예 2>
낮은 쵸퍼(chopper) 세팅에서 1 분 동안, 콜레트(Collette) 보울 중에서 내부 물질을 미리 혼합하고, 높은 쵸퍼 세팅에서 물을 가함(분할하여 가함)으로써 4 분 동안 과립화하였다. 그 후, 과립을 적당한 스크린을 통하여 분쇄하고, 5.5 내지 6.5 %의 LOD까지 건조시켰다. 건조된 과립을 분쇄하고, 외부 물질과 혼합하고 정제로 압축하였다. 이 정제는 이수화물 형태의 약물을 함유한 것으로 나타났다.
<실시예 3>
고전단 과립화기 중에서 내부 물질을 미리 혼합하고, 높은 쵸퍼 세팅에서 용액 중에 가해진 수화된 락토스와 함께 과립화하였다. 이수화물 형태의 활성 물질을 포함하는 과립을 외부 물질[고분자량의 폴리에틸렌 옥시드(PolyoxR, Union Carbide Corporation), 미세결정 셀룰로오스(Avicel PH102) 및 마그네슘 스테아레이트]와 혼합하고, 정제 중에 압축하였고, 이는 서방성 방출 프로파일을 나타내었다.
<실시예 4>
습식 분쇄를 위하여 1/4"스크린 및 건식 분쇄를 위하여 #20 메쉬 스크린을 갖춘 700 리터 고전단 필더(Fielder) 과립화기(Quadro Comil), 약 6 %의 총 습윤 함량(LOD)을 위한 유동층 건조기 및 정제를 8 내지 20 kP의 경도로 압축하기 위한 마네스티 유니프레스(Manesty Unipress)를 사용하여 규모를 확대한(scaled up) 배치를 제작하였다. 이렇게 제조된 정제는 이수화물 형태의 활성 물질을 포함하는 것으로 나타났다.
<실시예 5>
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물의 과립화(배치 크기: 8 kgs)를 높은 쵸퍼 세팅에서 락토스 용액을 사용하여 25 리터 필더 보울 중에서 제조하였다. 글리세릴 베헤네이트[CompritolR, Gattefosse S.a.]와 혼합된 과립화를 롤러 압축시키고, 분쇄하고 체질하였다. #18 내지 40 메쉬 컷 과립을 약 65 ℃에서 15 분 동안 베드 과립화기를 사용하여 열처리하였다. 이수화물 형태의 활성 물질을 함유한 냉각시킨 과립을 외부 물질과 혼합하고, 서방성 프로파일을 나타내는 정체 중에 압축시켰다.
<실시예 6>
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물의 제조
에프로사르탄 무수물을 3.0 M 메탄술폰산 수용액 중에 용해시켰다. 현탁액을 계속해서 교반하고 65-70℃로 가열하였다. 용액 중 무수물의 부재를 확실하게 하기 위해서 흡입에 의해서 얻어진 여액을 몇 분 동안 75 ℃에서 유지시켰다. 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 맑은 무색 결정 약물을 여과시켜 수집하고 공기 건조시켰다.
본 발명은 상기 설명된 실시 태양에 제한되지 않고, 설명된 실시태양 및 하기 청구 범위 내의 모든 변형에 대하여 권리를 갖는 것으로 이해될 수 있다.

Claims (10)

  1. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물인 화합물.
  2. 산을 함유하는 수용액으로부터 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태를 재결정하는 것을 포함하는, 제1항의 화합물의 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 산이 메탄술폰산인 방법.
  4. (i) (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트 이수화물을 함유하는 과립을 제조하는 단계, 및
    (ii) 상기 과립을 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 캡슐에 충전하거나 정제로 압착시키는 단계,
    를 포함하는, 제1항의 화합물을 함유하는 고상 투여 형태의 제조 방법.
  5. (i) (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태를 상대 습도 98 % 이상의 상온 또는 고온에서 8 일 이상 동안 저장하는 단계,
    (ii) 이수화물을 함유하는 과립을 제조하는 단계, 및
    (iii) 상기 과립을 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 캡슐에 충전하거나 정제로 압착시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화합물을 함유하는 고상 투여 형태의 제조 방법.
  6. (i) 산을 함유하는 수용액으로부터 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트의 무수 형태를 재결정하는 단계,
    (ii) 이수화물을 함유하는 과립을 제조하는 단계, 및
    (iii) 상기 과립을 기타 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 캡슐로 충전하거나 정제로 압착시키는 단계
    를 포함하는, 제1항의 화합물을 함유하는 고상 투여 형태의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 산이 메탄술폰산인 방법.
  8. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고혈압 치료를 위한 약제학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 울혈성 심부전 치료를 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신부전 치료를 위한 약제학적 조성물.
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