CN109422731A - 氘代喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氘代喹啉衍生物，具体而言，本发明涉及式(I)化合物、其药物组合物及其用途和制备方法。本发明的氘代喹啉衍生物可以用作分析检测1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺的内标物标准品，也可以治疗哺乳动物由酪氨酸激酶介导的疾病。

Description

氘代喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及氘代喹啉衍生物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。
背景技术
受体酪氨酸激酶是横跨细胞膜的一类酶，具有结合生长因子的胞外结合区、跨膜结构区和胞内部分，胞内部分的功能是作为激酶将蛋白质中的特定酪氨酸残基磷酸化并影响细胞的增殖。酪氨酸激酶可以分为生长因子受体(例如EGFR、PDGFR、FGFR和erbB2)或非受体激酶(例如c-src和bcr-abl)。所述激酶在普通人类癌症中异常表达，与多种癌症有联系。
WO2008112407已经公开了式A所示的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺可以作为酪氨酸激酶抑制剂，鉴于酪氨酸激酶在生理过程中的重要作用，进一步研究其衍生物或类似物是十分必要的，
发明内容
第一方面，本申请提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X、Y独立为C(R8)3；Z、U、V独立为C(R9)2；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9独立地选自氢或氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一个为氘。
在一些实施方案中，R5、R6、R7、R8中，至少一个为氘。
在一些典型的实施方案中，R5、R6、R7中，至少一个为氘，且X为CD3。
在一些更为典型的实施方案中，R5、R6、R7均为氘，且X为CD3。
在一些典型的实施方案中，Y为CD3。
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4中，至少一个为氘。
在一些典型的实施方案中，R3为氘。
在一些更为典型的实施方案中，R3为氘，且R1、R2、R4为氢。
在一些实施方案中，R8、R9中，至少一个为氘。
在一些典型的实施方案中，Z、U、V中，至少一个为CD2。
在一些更为典型的实施方案中，Z为CD2。
在一些更为典型的实施方案中，Z为CD2，U、V为CH2。
在一些更为典型的实施方案中，Z为CH2，U、V为CD2。
在一些更为典型的实施方案中，Z、U、V均为CD2。
本申请的化合物，当某一位置被指定为氘时，本领域技术人员可以理解的是，该位置氘的丰度是大于自然丰度，即大于0.015％。
在一些实施方案中，本申请化合物在每个指定氘代位置，氘的丰度至少为1％、5％、10％、20％、50％、70％、80％、90％、95％、97％、98％、99％。
在一些实施方案中，R3、R5-R7和X中氘的丰度至少为10％；在一些实施方案中，R3、R5-R7和X中氘的丰度至少为20％；在一些实施方案中，R3、R5-R7和X中氘的丰度至少为30％。
在本申请的一些实施方案中，R3中氘的丰度至少为50％；在一些实施方案中，R3中氘的丰度超过70％。
在本申请的一些实施方案中，R5中氘的丰度至少为20％；在一些实施方案中，R5中氘的丰度超过40％；在一些实施方案中，R5中氘的丰度为50％。
在本申请的一些实施方案中，R6中氘的丰度至少为10％；在一些实施方案中，R6中氘的丰度超过20％；在一些实施方案中，R6中氘的丰度为30％。
在本申请的一些实施方案中，R7中氘的丰度至少为60％；在一些实施方案中，R7中氘的丰度超过80％；在一些实施方案中，R7中氘的丰度为95％。
在本申请的一些实施方案中，X中氘的丰度至少为60％；在一些实施方案中，X中氘的丰度超过80％；在一些实施方案中，X中氘的丰度为95％。
在一些实施方案中，本申请进一步涉及以下示例性实施方案：
在一些典型的实施方案中，本申请涉及以下化合物或其药学上可接受的盐：
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请提供了一种测定喹啉类似物含量的方法，包括使用至少一种本申请的氘代喹啉衍生物或其药学上可接受的盐作为内标。在一些实施方案中，本申请提供了一种测定安罗替尼或其盐的含量的方法，包括使用至少一种本申请的氘代喹啉衍生物或其盐作为内标。
另一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物作为内标物在分析检测1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受盐中的应用。
在一些实施方案中，本申请提供了一种检测哺乳动物的细胞外液(例如血浆、脑脊液)中安罗替尼或其盐的含量的方法，包括(1)将一定重量的本申请的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐作为内标物，加入待测样品中，(2)对含有内标物的样品进行色谱分析，和(3)确定安罗替尼在样品中的含量。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由酪氨酸激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
式(Ⅰ)化合物可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物、溶剂合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成式(Ⅰ)化合物的游离碱形式。例如，以药学上可接受的盐形式给予式(Ⅰ)化合物。在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸来制备得到盐。
在一些实施方案中，以式(Ⅰ)化合物盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式(Ⅰ)化合物一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式(Ⅰ)化合物二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以式(Ⅰ)化合物盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以式(Ⅰ)化合物二盐酸盐的晶体形式给药。
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可以每日给药一次或多次。优选的，每天一次给予治疗上有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。可以以单剂量或多剂量的形式给药，优选每天一次以单剂量形式给药。每天一次给予上述剂量水平的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，提高了患者的依从性。在一个实施方案中，每天给药1次，并且可以任选以单剂量每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量的口服胶囊剂每天给药一次。本文所述的通式(Ⅰ)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
发明人意外发现，式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐在给药时，不需要每天给药，就可以维持疗效，即间隔给予患者式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，可提供血浆中治疗有效量的式(Ⅰ)化合物。
所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此反复。其中给药期和停药期以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，以上述方法间隔给予式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，不仅可以使得患者血药浓度在100ng/ml以下，药物蓄积程度可控。而且可以达到治疗的效果，对多种肿瘤都有获益。
在一些实施方案中，提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐作为唯一活性成份在用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病。在一些实施方案中，提供了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和其他抗肿瘤药物共同作为活性成份用于治疗酪氨酸激酶介导的疾病。在一些实施方案中，其他抗肿瘤药物包括但不限于铂配合物、氟嘧啶衍生物、喜树碱及其衍生物、蒽醌类抗肿瘤抗生素、紫杉烷类化合物、丝裂霉素、曲妥珠单抗中的一种或几种。在一些实施方案中，铂配合物包括但不限于顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂中的一种或几种；在一些实施方案中，氟嘧啶衍生物包括但不限于卡培他滨、氟尿嘧啶、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟中的一种或几种；在一些实施方案中，喜树碱及其衍生物包括但不限于喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康中的一种或几种；在一些实施方案中，蒽醌类抗肿瘤抗生素包括但不限于多柔比星、表柔比星、柔红霉素、米托蒽醌中的一种或几种；在一些实施方案中，紫杉烷类化合物包括但不限于紫杉醇和/或多西他赛。
另一方面，本申请涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，具体步骤和路线如下所示：
(1)式C化合物和式B化合物在碱和溶剂中反应，得到式D化合物；
(2)式D化合物脱除保护基得到式E化合物；
(3)式E化合物和式F化合物在碱存在下，在溶剂中反应，得到式G化合物；
(4)式G化合物转变为式H化合物；
其中，X、Y为C(R8)3；Z、U、V为C(R9)2；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9独立地选自氢或氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一个为氘；PG1和PG2是保护基，可独立选自第五版的《有机合成中的保护基》(《Greene’s protective groups in organic synthesis》)；在一些实施方案中，PG1和PG2独立选自苄基、2,4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基,2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基和4-(二甲基氨基)羰基苄基；在一个特定的实施方案中，PG1和PG2独立选自苄基；L为离去基团，在一些实施方案中，L选自OMs、OTf、OTs和Cl。
在一些实施案中，步骤(1)所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、DMAP、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，优选碳酸钾或DMAP，进一步优选DMAP。
在一些实施案中，步骤(1)所述的溶剂选自2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷或其混合物，优选2,6-二甲基吡啶。
在一些实施方案中，步骤(1)所述的式B化合物、式C化合物和碱的摩尔比为1～1.5:1:1～6，优选1～1.2:1:1.5～3，进一步优选1:1:2。
在一些实施案中，步骤(1)所述的式B化合物和式C化合物的反应温度范围为100℃～180℃，优选140℃～160℃，进一步优选140℃。
在一些实施方案中，式D化合物在催化剂作用下，在溶剂中经还原反应脱除保护基，得到式E化合物。
在一些实施方案中，步骤(2)所述的催化剂选自5％Pd/C、10％Pd/C、20％Pd/C或50％Pd/C，优选10％Pd/C或20％Pd/C，进一步优选10％Pd/C。
在一些实施方案中，步骤(2)所述的溶剂选自MeOD或MeOH和THF的混合溶剂、MeOD或MeOH和乙酸乙酯的混合溶剂、或EtOD或EtOH和THF的混合溶剂，优选MeOD和THF的混合溶剂，或者MeOH和THF的混合溶剂。
在一些实施方案中，步骤(2)所述的式D化合物和催化剂的质量比为1～10:1，优选4～6:1，进一步优选4.5:1。
在一些实施方案中，步骤(3)所述的碱选自碘化钾/碳酸钾、碘化钠/碳酸钠、碘化钾/碳酸钠、或碘化钾/碳酸铯，优选碘化钾/碳酸钾、或碘化钾/碳酸铯，进一步优选碘化钾/碳酸钾。
在一些实施方案中，步骤(3)所述的溶剂选自2-丁酮、丙酮、DMF或其混合溶剂，优选2-丁酮。
在一些实施方案中，步骤(3)所述的式E化合物和式F化合物的摩尔比为0.5～3:1，优选0.5～1:1，进一步优选1:1。
在一些实施案中，步骤(3)所述的式E化合物和式F化合物的反应温度范围为40℃～100℃，优选50℃～70℃，进一步优选60℃。
在一些实施方案中，式G化合物在溶剂、催化剂和氢源的存在下，经还原反应，脱除保护基得到式H的化合物。
在一些实施方案中，步骤(4)所述的催化剂选自10％Pd/C、20％Pd/C、50％Pd/C或5％Pt/C，优选10％Pd/C或20％Pd/C，进一步优选10％Pd/C。
一些实施方案中，步骤(4)所述的氢源选自氢气、水合肼或甲酸铵，优选水合肼或甲酸铵，进一步优选甲酸铵。
在一些实施方案中，步骤(4)所述的溶剂选自MeOD、EtOD或其混合溶剂，优选MeOD。
在一些实施方案中，步骤(4)所述的式G化合物和催化剂质量比选自1～10:1，优选1～5:1，进一步优选2～2.5:1；
步骤(4)所述的式G化合物和氢源的摩尔比选自1:1～10，优选1:5～8，进一步优选1:5.5。
在一些实施方案中，步骤(4)所述的还原反应的反应温度为25℃～60℃，优选40℃～60℃，进一步优选50℃。
在一些实施方案中，氘代的式B化合物可按照如下的方法来制备，在一些实施方案中，在催化剂、D2O和H2或者NaBH4的存在下反应；在一些实施方案中，所述的催化剂可列举的实例包括但不限于氧化铂、铂、Pd(例如钯碳、氢氧化钯、氧化钯、醋酸钯、氯化钯)；在一些实施方案汇总，所述的催化剂为10％Pd/C、PtO2或5％Pt/C。
在一些特定的实施方案中，本申请式I-1或者式I-4的化合物可按照如下的方法进行制备，其中最后一步反应，若使用氘代甲醇，则生成式I-1化合物；若使用未氘代的甲醇，则生成I-4化合物。
在一些实施方案中，公开了如下的制备氘代式C化合物的实例，在一些实施方案中，步骤1)在CD3I和NaH存在下反应；在一些实施方案中，步骤2)在POCl3存在下反应。
在一些特定的实施方案中，本申请式I-2化合物可按照如下的方法进行制备。
在一些实施方案中，公开了氘代的式F化合物的示例性的制备方法，具体如下。
在一些实施方案中，公开了如下的式I-3化合物的制备方法。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“H”是指氢原子。
术语“D”是指氘原子。
术语“10％Pd/C”是指10％钯/碳。
术语“PtO2”是指二氧化铂。
术语“D2O”是指氘水。
术语“DCM”是指二氯甲烷。
术语“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶
术语“TLC”是指薄层色谱。
术语“PE”是指石油醚。
术语“EA”是指乙酸乙酯。
术语“1N HCl”是指浓度为1摩尔/L的盐酸水溶液。
术语“K2CO3”是指碳酸钾。
术语“KI”是指碘化钾。
术语“THF”是指四氢呋喃。
术语“DMF”是N,N-二甲基甲酰胺。
术语“MeOD”是指氘代甲醇。
术语“MeOH”是指甲醇。
术语“Ms”是指甲基磺酰基。
术语“OMs”是指甲基磺酰基氧。
术语“OTf”是指三氟甲基磺酰基氧。
术语“OTs”是指对甲苯磺酰基氧。
术语“HCOONH4”是指甲酸铵。
术语“HRMS”是指高分辨率质谱。
术语“氢源”是在制备过程中，经反应产生氢气的物质。
术语“取代”是指指定原子或者环上的一个或者多个氢被指定的基团取代，例如氘，条件是不超过指定原子的正常化学价。
本申请中，未指定为氘的任何原子都以其天然同位素丰度存在。当一特定位置为氘时，可理解为在这一位置上氘的丰度大于氘的天然丰度，氘的天然丰度为约0.015％。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
具体实施方案
实施例1
向35ml微波反应瓶中加入化合物A-1(2.0g)、10％Pd/C(0.20g)、PtO2(0.02g)、D2O(20ml)，室温下搅拌均匀后；再将NaBH4(0.01g)加入反应混合物中，室温搅拌5分钟。经过微波反应(功率150W，160℃)6小时。反应完后，通过DCM萃取(30ml*3次)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥；再通过抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂，最后在室温下通过减压干燥得到化合物B-1(1.36g)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：172.1046。
实施例2
向250ml圆底单口烧瓶中加入化合物C-1(2.38g)，化合物B-1(1.36g)，DMAP(1.94g)，2,6-二甲基吡啶(12ml)，反应混合物加热到140℃反应。4小时后，TLC监测(展开剂PE:EA＝1:1)，反应完毕。反应放冷至室温，加入DCM(100ml)稀释反应液。然后缓慢滴加1NHCl(50ml)，分液，有机相再用K2CO3的水溶液洗，有机相再用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂。最后通过减压干燥得到化合物D-1(2.25g)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：435.1828。
实施例3
向250ml圆底单口烧瓶中加入化合物D-1(2.25g)，10％Pd/C(0.50g)，MeOD(20ml)，THF(10ml)，氮气冲洗体系三次，然后再用氢气冲洗体系三次，室温下，1个大气压的氢气下搅拌反应5小时，TLC监测(展开剂DCM:MeOH＝10:1，反应完全。通过抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂；最终减压干燥得到化合物E-1(1.49g)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：345.1543。
实施例4
向250ml圆底烧瓶中加入化合物E-1(1.49g)，KI(2.52g)，K2CO3(2.10g)，2-丁酮(40ml)，反应混合物加热到60℃。分多次加入化合物F-1(1.30g，分四次加入，每隔2小时加一次)。反应过夜后，TLC监测(展开剂DCM:MeOH＝10:1)，反应完全，加入水和DCM稀释反应，通过分液，水相用DCM(30ml*3次)萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。通过抽滤除去干燥剂，旋转蒸发除去溶剂。残留物再通过硅胶柱柱层析分离(梯度洗脱：100％DCM～10％DCM:MeOH)，最后通过减压干燥得到化合物G-1(2.36g)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：548.2205。
实施例5
向250ml圆底烧瓶中加入化合物G-1(2.35g),10％Pd/C(1.0g)，HCOONH4(1.50g)，MeOD(35ml)，反应混合物加热到50℃反应。1小时后，TLC监测(展开剂DCM:MeOD＝10:1)，反应完全。通过抽滤除去催化剂，滤液通过旋转蒸发除去溶剂。残留物再通过硅胶柱分离(梯度洗脱：100％DCM～5％DCM:MeOH)，合并产物，旋转蒸发除去溶剂，最后通过减压干燥得到目标化合物H-1(0.864g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H),7.616(s,1H),7.39(s,1H),6.33(s,1H),4.11(s,2H),3.99(s,3H),0.73(dd,4H)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：415.2136。

Claims (10)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X、Y为C(R8)3；Z、U、V为C(R9)2；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9独立地选自氢或氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一个为氘。
2.权利要求1的化合物，其中，R5、R6、R7、R8中，至少一个为氘；优选地，R5、R6、R7中，至少一个为氘，且X为CD3；进一步优选地，R5、R6、R7均为氘，且X为CD3；或进一步优选地，Y为CD3。
3.权利要求1的化合物，其中，R1、R2、R3、R4中，至少一个为氘；优选地，R3为氘；进一步优选地，R3为氘，且R1、R2、R4为氢。
4.权利要求1的化合物，其中，R8、R9中，至少一个为氘。
5.权利要求1的化合物，其中，Z、U、V中，至少一个为CD2；优选地，Z为CD2；优选地，Z为CD2，U、V为CH2；优选地，Z为CH2，U、V为CD2；优选地，Z、U、V均为CD2。
6.权利要求1的化合物，其选自：
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-6任一项的化合物。
8.权利要求1-6任一项的化合物用作分析检测1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的内标物的用途；
或在制备预防或者治疗酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，
(1)式C化合物和式B化合物在碱和溶剂中反应，得到式D化合物；
(2)式D化合物脱除保护基，得到式E化合物；
(3)式E化合物和式F化合物在碱存在下，在溶剂中反应，得到式G化合物；
(4)式G化合物转变为式H化合物；
其中，X、Y为C(R8)3；Z、U、V为C(R9)2；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9独立地选自氢或氘；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一个为氘；PG1和PG2为保护基；L为离去基团。
10.权利要求9的方法，其中PG1和PG2独立选自苄基、2,4-二甲基苄基、4-甲氧基苄基、2,6-二氯苄基、3,4-二氯苄基和4-(二甲基氨基)羰基苄基；L选自OMs、OTf、OTs和Cl。
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