CN102382064B - 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

喹唑酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102382064B
CN102382064B CN201110273138.5A CN201110273138A CN102382064B CN 102382064 B CN102382064 B CN 102382064B CN 201110273138 A CN201110273138 A CN 201110273138A CN 102382064 B CN102382064 B CN 102382064B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
refers
corticosterone
hydroxy
derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201110273138.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102382064A (zh
Inventor
黄志纾
古练权
谭嘉恒
王筱枭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Yat Sen University
National Sun Yat Sen University
Original Assignee
National Sun Yat Sen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Sun Yat Sen University filed Critical National Sun Yat Sen University
Priority to CN201110273138.5A priority Critical patent/CN102382064B/zh
Publication of CN102382064A publication Critical patent/CN102382064A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102382064B publication Critical patent/CN102382064B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明公开一种喹唑酮衍生物及其制备方法和应用，所述喹唑酮衍生物具有如下结构式，其中，R1为F、Cl、Br或I；R2为NH(CH2)nNR5、NR5或NH(CH2)nAr；R3为Ar；R4为NHCO(CH2)nNR5或CONH(CH2)nNR5；所述Ar表示各种芳香环；n＝1、2、3、4或5；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。所述喹唑酮衍生物对端粒DNA及c-kit等原癌基因DNA的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间；

Description

喹唑酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物与化工领域，具体涉及喹唑酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病，据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-kit等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。
喹唑酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱的主要结构单元。这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中、异常山碱、色胺酮等具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。专利CN200810027004已公开了一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物以及其作为抗癌药物的应用，但是，目前喹唑酮类生物的开发研究仍非常少。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的喹唑酮衍生物。
本发明的另一个目的在于提供所述喹唑酮衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供所述喹唑酮衍生物的应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种喹唑酮衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure BDA0000091460600000021
式(I)中R1为F、Cl、Br或I；
R2为NH(CH2)nNR5、NR5或NH(CH2)nAr；
R3为Ar；
R4为NHCO(CH2)nNR5或CONH(CH2)nNR5；
其中，n＝1、2、3、4或5；Ar为芳香环；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。
式(I)所示的喹唑酮衍生物的制备方法，当R4为NHCO(CH2)nNR5时，包括如下步骤：
用4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与乙酸酐关环，得到化合物用芳香胺化合物H2NR3进攻其羰基旁边O，得到化合物
Figure BDA0000091460600000023
将其与取代胺化合物HR2进行取代反应，得到化合物再与4-硝基苯甲醛缩合，得到化合物
Figure BDA0000091460600000032
再经Na2S还原反应得到化合物
Figure BDA0000091460600000033
其与氯取代的烷基酰氯Cl(CH2)nCOCl进行烷基化反应得到
Figure BDA0000091460600000034
再与NHR5反应获得R4为NHCO(CH2)nNR5的式(I)所示的喹唑酮衍生物。
Figure BDA0000091460600000035
式(I)中，R1为F、Cl、Br或I；
R2为NH(CH2)nNR5、NR5或NH(CH2)nAr；
R3为Ar；
n＝1、2、3、4或5；Ar为芳香环；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。
即按如下路径：
Figure BDA0000091460600000041
当R4为CONH(CH2)nNR5时，其制备方法包括如下步骤：
用4、5位双卤素取代的2-氨基苯甲酸与乙酸酐关环，得到化合物用H2NR3进攻其羰基旁边O，得到化合物
Figure BDA0000091460600000043
将其与HR2进行取代反应，得到化合物
Figure BDA0000091460600000044
将其与4-甲酰苯甲酸缩合，得到化合物
Figure BDA0000091460600000045
再将其与NH(CH2)nNR5反应获得式(I)所示喹唑酮衍生物，
Figure BDA0000091460600000051
式(I)中R1为F、Cl、Br或I；
R2为NH(CH2)nNR5、NR5或NH(CH2)nAr；
R3为Ar；
n＝1、2、3、4或5；Ar为芳香环；R5为C1-6的烷基、C3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡噁啉基。
即按如下路径：
Figure BDA0000091460600000052
作为一种优选方案，上述反应完成后，所得的喹唑酮衍生物粗产品经过柱层析或者重结晶处理，得到纯品。
所述的喹唑酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
通过实验我们发现，所述的喹唑酮衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及c-kit等原癌基因DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-kit的表达有很强的抑制作用，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性抗癌药物。进一步实验证明，本发明涉及的新型喹唑酮衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明所公开的新型喹唑酮衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA以及c-kit等原癌基因DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒/端粒酶具有很好的抑制活性，对原癌基因c-kit的表达有很强的抑制作用，表现出显著的抗癌作用，可用于制备具有选择性抗癌药物；
(2)进一步实验证明，本发明涉及的新型喹唑酮衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，而对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间；
(3)本发明所述喹唑酮衍生物结构新颖，丰富了喹唑酮衍生物在制备抗癌药物领域的研究。
具体实施方式
以下将通过具体的实施例对本发明作进一步的描述，但实施例并不对本发明进行任何限制。
实施例1：化合物F-J11的合成
将0.1mol干燥的4-硝基-2-氨基苯甲酸溶于50ml乙酸酐中，130℃下回流2小时。反应冷却至室温，抽滤，得白色固体。粗品经乙酸乙酯重结晶，得白色固体粉末F-J11。
产率：61％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝9.2，8.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝10.3，6.9Hz，1H)，2.40(s，3H).LC-MS m/z：198[M+H]+。
Figure BDA0000091460600000071
化合物F-J11
实施例2：化合物F-J21的合成
将6g干燥的F-J11(0.03mol)溶于19.5g苯胺中，室温搅拌30分钟，静置，抽滤，得白色固体。将白色固体溶于2％NaOH水溶液，15分钟后澄清溶液析出固体，抽滤，得白色固体粉末F-J21。
产率：62％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.05-7.98(m，1H)，7.77(dd，J＝11.4，7.3Hz，1H)，7.55(dq，J＝14.2，7.1Hz，3H)，7.46(d，J＝7.1Hz，2H)，2.12(s，3H).LC-MS m/z：273[M+H]+。
Figure BDA0000091460600000072
化合物F-J21
实施例3：化合物F-J31的合成
将5.7g干燥的F-J21(21mmol)与10.5g的N-甲基哌嗪(0.105mol)溶于10ml的DMF中，加入催化量的碳酸钠，140℃反应2小时，减压旋转蒸发除去部分DMF，然后将溶液倒入20ml水中，抽滤，得白色固体，用水洗涤多次，干燥，得白色固体F-J31。
产率：94％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝12.9Hz，1H)，7.54(dt，J＝14.0，7.0Hz，3H)，7.25(d，J＝7.0Hz，2H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，3.37-3.28(m，4H)，2.71-2.60(m，4H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H).LC-MS m/z：353[M+H]+。
Figure BDA0000091460600000081
化合物F-J31
实施例4：化合物F-J41的合成
将6.9g干燥的F-J31(19.6mmol)与8.9g 4-硝基苯甲醛(58.8mmol)混合溶解于20ml冰乙酸中，加入催化量的乙酸钠，130℃回流反应8小时，减压除去部分乙酸，冷却至0-5℃，抽滤，固体用15ml乙醚洗涤两次后，干燥，得黄色粉末状固体，产率97％。将3g该固体(6.6mmol)溶于20ml乙醇，往其中加入溶有4.8g九水硫化钠(20mmol)与4g氢氧化钠(0.1mol)的30ml水溶液，90℃回流6小时，减压旋转蒸发除去大部分乙醇和水，冷至室温，抽滤，水洗多次后得到棕红色产品。粗产品用甲醇/氯仿(体积比1/50至1/10)作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到橙黄色固体F-J41。
产率：69％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60-7.43(m，5H)，7.40-7.28(m，2H)，7.00(s，1H)，6.71(s，1H)，6.36-6.22(m，2H)，4.28(s，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.48-2.44(m，2H)，2.29(s，3H).LC-MS m/z：456[M+H]+。
Figure BDA0000091460600000091
化合物F-J41
实施例5：化合物F-J51的合成
方法同实施例4，不同的是用4-甲酰苯甲酸代替4-硝基苯甲醛，得到浅黄色固体F-J51。
产率：85％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.90-7.76(m，2H)，7.60(d，J＝50.7，2H)，7.54-7.49(m，4H)，7.40-7.30(m，2H)，6.98(d，J＝51.8，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.52-3.48(m，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.48-2.44(m，2H)，2.29(s，3H).LC-MS m/z：485[M+H]+.
化合物F-J51
实施例6：化合物F-Ja的合成
将1g F-J41(2.2mmol)悬浮于10ml的2-氯乙酰氯中，回流反应4小时，体系冷却至0-5℃，抽滤，固体用15ml氯仿和15ml乙醚各洗涤3次，得到0.91g黄色固体，取0.47mmol该中间体与催化量碘化钠加入到2ml的无水乙醇中，加热至回流，往体系滴加5mmol的四氢吡咯与2ml乙醇的混合溶液，回流反应3小时，加入少量乙醚，冷却至0℃，抽滤，用乙醚洗涤多次，得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇＝500/1至50/1，纯化之后可得浅黄色固体F-Ja。
产率27％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，7.90-7.79(m，2H)，7.55(dd，J＝16.3，7.4Hz，5H)，7.38-7.24(m，5H)，6.27(d，J＝15.4Hz，1H)，3.31(d，J＝30.8Hz，6H)，2.67(s，8H)，2.39(s，3H)，1.85(s，4H).LC-MS m/z：567[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000101
化合物F-Ja
实施例7：化合物F-Jb的合成
方法同实施例6，不同的是用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体F-Jb。
产率52％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.49(s，1H)，7.84(t，J＝14.0Hz，2H)，7.59-7.50(m，5H)，7.30(dd，J＝8.0，1.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.9Hz，2H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26(d，J＝15.5Hz，1H)，3.37-3.30(m，4H)，3.13(s，2H)，2.63(dd，J＝14.2，7.1Hz，8H)，2.39(s，3H)，1.07(t，J＝7.1Hz，6H).LC-MS m/z：569[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000102
化合物F-Jb
实施例8：化合物F-Jc的合成
方法同实施例6，不同的是用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体F-Jc。
产率85％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(s，1H)，7.84(dd，J＝14.1，11.5Hz，2H)，7.56(ddd，J＝19.3，10.5，5.4Hz，5H)，7.32-7.25(m，4H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.27(d，J＝15.5Hz，1H)，3.42-3.28(m，4H)，3.06(s，2H)，2.72-2.62(m，4H)，2.52(s，4H)，2.39(s，3H)，1.63(dt，J＝10.7，5.5Hz，4H)，1.49(d，J＝4.5Hz，2H).LC-MS m/z：581[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000111
化合物F-Jc
实施例9：化合物F-Jd的合成
方法同实施例6，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，得浅黄色固体F-Jd。
产率77％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.71-7.63(m，2H)，7.60(s，1H)，7.58-7.51(m，3H)，7.41-7.29(m，2H)，6.93(s，1H)，6.58(s，1H)，6.29(s，1H)，3.73-3.67(m，4H)，3.51-3.47(m，2H)，2.90-2.72(m，2H)，2.70(s，2H)，2.60-2.56(m，2H)，2.48-2.44(m，2H)，2.44-2.31(m，2H)，2.30(s，3H)，1.82-1.64(m，4H).LC-MS m/z：581[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000121
化合物F-Jd
实施例10：化合物F-Je的合成
方法同实施例6，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用二乙胺代替四氢吡咯，得浅黄色固体F-Je。
产率63％；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.71(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63-7.38(m，7H)，7.28(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.1，6.0Hz，3H)，6.15(d，J＝15.5Hz，1H)，3.31-3.25(m，4H)，2.97(q，J＝7.3Hz，4H)，2.66(dt，J＝9.0，5.7Hz，7H)，2.31(d，J＝10.8Hz，3H)，1.19(dt，J＝14.5，7.3Hz，7H).LC-MS m/z：583[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000122
化合物F-Je
实施例11：化合物F-Jf的合成
方法同实施例6，不同的是用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，并用哌啶代替四氢吡咯，得浅黄色固体F-Jf。
产率78％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.55(s，1H)，7.85(dd，J＝14.2，11.4Hz，2H)，7.55(ddd，J＝31.4，16.8，5.4Hz，5H)，7.32-7.19(m，6H)，6.26(d，J＝15.5Hz，1H)，3.40-3.27(m，4H)，2.70-2.36(m，15H)，1.65(dd，J＝31.1，25.8Hz，6H).LC-MS m/z：595[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000131
化合物F-Jf
实施例12：化合物F-Jg的合成
将0.2g F-J51(0.4mmol)溶于2ml DMF中，往其中滴加0.12ml的2-二甲胺基乙胺(0.9mmol)，0.3g BOP(0.6mmol)和4ml DMF的溶液，60℃反应过夜，减压除去大部分DMF，用水和二氯甲烷萃取，浓缩有机相，得粗产品。粗产品通过硅胶柱层析纯化，洗脱剂为氯仿/甲醇＝500/1至50/1，纯化之后可得浅黄色固体F-Jg。
产率41％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝15.5Hz，1H)，7.83(d，J＝12.9Hz，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62-7.54(m，3H)，7.32(t，J＝7.4Hz，4H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.40(d，J＝15.5Hz，1H)，3.52(dd，J＝10.9，5.3Hz，2H)，3.35(s，4H)，2.66(d，J＝4.2Hz，4H)，2.54(t，J＝5.7Hz，2H)，2.29(d，J＝7.7Hz，9H).LC-MSm/z：555[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000141
化合物F-Jg
实施例13：化合物F-Jh的合成
方法同实施例12，不同的是用2-二乙胺基乙胺代替2-二甲胺基乙胺，得到浅黄色固体F-Jh。
产率30％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝15.5Hz，1H)，7.84(d，J＝12.9Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62-7.53(m，3H)，7.36-7.28(m，4H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.41(d，J＝15.5Hz，1H)，3.48(dd，J＝11.2，5.3Hz，2H)，3.39-3.30(m，4H)，2.65(t，J＝5.7Hz，6H)，2.57(q，J＝7.1Hz，4H)，2.39(s，3H)，1.26(s，1H)，1.03(t，J＝7.1Hz，6H).LC-MS m/z：583[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000142
化合物F-Jh
实施例14：化合物F-Ji的合成
方法同实施例12，不同的是用2-四氢吡咯基乙胺代替2-二甲胺基乙胺，得到浅黄色固体F-Ji。
产率48％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝24.7，14.2Hz，2H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.29-7.21(m，4H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.34(d，J＝15.5Hz，1H)，3.48(dd，J＝11.1，5.4Hz，2H)，3.32-3.23(m，4H)，2.70-2.48(m，10H)，2.32(s，3H)，1.74(s，4H).LC-MS m/z：581[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000151
化合物F-Ji
实施例15：化合物F-Jj的合成
方法同实施例12，不同的是用3-四氢吡咯基丙胺代替2-二甲胺基乙胺，得到浅黄色固体F-Jj。
产率50％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.86(dd，J＝25.9，14.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.62-7.54(m，3H)，7.30(dd，J＝4.8，3.5Hz，4H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，6.39(d，J＝15.5Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.8，5.4Hz，2H)，3.34(s，4H)，2.74-2.57(m，10H)，2.39(s，3H)，1.80(s，6H).LC-MS m/z：595[M+H]+.
Figure BDA0000091460600000152
化合物F-Jj
实施例16：本发明所述喹唑酮衍生物对端粒酶的抑制作用
选择部分具有代表性的化合物，采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人乳腺癌细胞株MCF-7中提取总蛋白(内含端粒酶)，将一定量的总蛋白提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，结果如表1所示。结果表明，本专利所述的化合物在浓度为10μmol/L时，在体外对端粒酶有明显抑制作用。因此本发明的新型喹唑酮衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
表1化合物在10μmol/L时对端粒酶活性的抑制作用
Figure BDA0000091460600000161
实施例17：本发明所述喹唑酮衍生物对原癌基因c-kit DNA的稳定作用和结合作用
应用FRET技术，测试了被所述喹唑酮衍生物稳定后的荧光标记寡聚核苷酸F-c-kit1-T(序列为FAM-d[G3AG3CGCTG3AGGAG3]-TAMRA)、F-c-kit2-T(序列为FAM-d[G3CG3CGCGAG3AG4]-TAMRA)的解链温度Tm(meltingtemperature)，从而反映出衍生物对原癌基因c-kit G-四链体DNA热力学稳定作用。同时选用形成双链DNA结果的发夹结构F10T(序列为FAM-dTATAGCTATA-HEG-TATAGCTATATAMRA)作为对照考察衍生物在G-四链体结构和双链DNA结构之间的选择性。FRET实验在real-time PCR仪(Roche LightCycler 2)中进行，使用含有60mM的KCl的Tris-HCl缓冲溶液(10mM，pH 7.4)，加入退火形成G-四链体的F-c-kit1-T和F-c-kit2-T(5μM)，以及一定浓度比例的化合物，共同孵育1小时，然后转移至LightCycler的毛细管中，进行Tm值测量(表2)。
应用表面等离子体共振(SPR)实验从动力学方向对衍生物与c-kit G-四链体DNA的结合能力及在G-四链体和双链DNA之间的选择作用进行研究。将生物素标记的c-kit1 G-四链体DNA及双螺旋DNA ds26标记于芯片上，首先用化合物以恒定速率流过芯片，此段过程为化合物与DNA的结合期；平衡并持续一段时间后，用缓冲液冲洗芯片至化合物被完全洗脱，此段过程为化合物与DNA的解离期。通过结合期可以计算出结合速率常数(ka)，通过解离期可以计算出解离速率常数(kd)，最终计算出化合物与DNA相互作用的KD值(KD＝kd/ka)，KD值越小，表示化合物与DNA的结合能力越强(表2)。
表2化合物对原癌基因c-kit DNA的稳定能力和结合能力
Figure BDA0000091460600000171
Figure BDA0000091460600000181
aΔTm＝Tm(DNA+化合物)-Tm(DNA).在没有化合物的条件下，退火后的F-c-kit1-T，F-c-kit2-T和F10T的Tm值分别是56.4，63.4和61.9℃。b加入10μM化合物后仍没有明显结合。c不能确定。
实施例18本发明所述喹唑酮衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用
以四种肿瘤细胞株Hela(人子宫颈癌细胞株)、A549(人肺腺癌细胞株)、GLC-82(人肺腺癌细胞株)和CNE-2(人鼻咽癌细胞株)，采用MTT法对化合物进行体外细胞毒测定。对数生长期细胞加入不同浓度的新型喹唑酮衍生物，作用48小时后，测定其吸光度。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示，结果如表3所示。结果表明本专利所述化合物在体外对这两种肿瘤细胞株均具有较强的抑制作用。因此本发明所述的喹唑酮衍生物可用于制备抗癌的药物。
表3化合物对肿瘤细胞株生长的抑制作用(IC50/μM)
Figure BDA0000091460600000191
实施例19本发明所述喹唑酮衍生物急性毒性试验
选择具有代表性的化合物F-Jd和F-Jh，进行急性毒性试验。取18-22克小鼠随机分六组，每组10只小鼠，分别用生理盐水、DMSO2.5ml/kg、化合物500mg/kg、化合物200mg/kg、化合物100mg/kg、化合物50mg/kg处理，观察14天，结果可见500mg/kg组小鼠45％死亡，即这两种化合物对小鼠的急性毒性LD50值大约均为500mg/kg与CN200810027004.3所公开的喹唑酮衍生物的急性毒性(约500mg/kg)接近，但结构有所不同，因此本发明提供了一种新的喹唑酮衍生物，且其急性毒性较小，可用于制备抗癌药物。

Claims (2)

1.一种喹唑酮衍生物，其特征在于，所述喹唑酮衍生物结构式如下所示：
Figure 2011102731385100001DEST_PATH_IMAGE001
、、
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
、、
Figure DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure DEST_PATH_IMAGE009
或。
2.如权利要求1中所述的喹唑酮衍生物在制备抗人肺腺癌药物中的应用。
CN201110273138.5A 2011-09-15 2011-09-15 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用 Expired - Fee Related CN102382064B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110273138.5A CN102382064B (zh) 2011-09-15 2011-09-15 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110273138.5A CN102382064B (zh) 2011-09-15 2011-09-15 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102382064A CN102382064A (zh) 2012-03-21
CN102382064B true CN102382064B (zh) 2014-01-15

Family

ID=45821957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110273138.5A Expired - Fee Related CN102382064B (zh) 2011-09-15 2011-09-15 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102382064B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107540662B (zh) * 2017-09-06 2020-04-24 中山大学 一种Schizocommunin衍生物及其制备方法和应用
CN110590681B (zh) * 2019-09-30 2021-06-01 中山大学 一种新型喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101250189A (zh) * 2008-03-25 2008-08-27 中山大学 双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用
CN101857595A (zh) * 2010-05-21 2010-10-13 中山大学 一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101250189A (zh) * 2008-03-25 2008-08-27 中山大学 双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用
CN101857595A (zh) * 2010-05-21 2010-10-13 中山大学 一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chenard B. L. et al.Quinazolin-4-one r-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic Acid (AMPA) Receptor Antagonists: Structure-Activity Relationship of the C-2 Side Chain Tether.《J. Med. Chem.》.2001,第44卷1710-1717.
Hou J. Q. et al.Impact of planarity o f unfused aromatic molecules on G-quadruplex binding: Learning from isaindigotone derivatives.《Org. Biomol. Chem.》.2011,第9卷6422-6436.
Impact of planarity o f unfused aromatic molecules on G-quadruplex binding: Learning from isaindigotone derivatives;Hou J. Q. et al;《Org. Biomol. Chem.》;20110620;第9卷;6422-6436 *
Mosley C. A. et al.Quinazolin-4-one Derivatives: A Novel Class of Noncompetitive NR2C/D Subunit-Selective N-Methyl-D-aspartate Receptor Antagonists.《J. Med. Chem.》.2010,第53卷5476-5490.
Quinazolin-4-one Derivatives: A Novel Class of Noncompetitive NR2C/D Subunit-Selective N-Methyl-D-aspartate Receptor Antagonists;Mosley C. A. et al;《J. Med. Chem.》;20100713;第53卷;5476-5490 *
Quinazolin-4-one r-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic Acid (AMPA) Receptor Antagonists: Structure-Activity Relationship of the C-2 Side Chain Tether;Chenard B. L. et al;《J. Med. Chem.》;20010425;第44卷;1710-1717 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN102382064A (zh) 2012-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105461695B (zh) 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN101284827B (zh) 含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法
CN105669657B (zh) 一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途
CN105503827A (zh) Egfr抑制剂及其制备方法和用途
CN103728294B (zh) 二苯并咪唑联咔唑类化合物在用于特异性结合核酸g-四链体结构及在抗肿瘤药物中的应用
CN103476776A (zh) 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
CN113061138A (zh) 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途
WO2016014674A1 (en) Linked diaryl compounds with anticancer properties and methods of using the same
CN101967127B (zh) 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和制备抗癌药物中的应用
CN101250189B (zh) 双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用
CN104072493A (zh) 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用
CN103450176A (zh) 一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用
CN104557913B (zh) 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途
CN102382064B (zh) 喹唑酮衍生物及其制备方法和应用
CN101857595B (zh) 一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途
CN102206222A (zh) 一种双脂肪氨基取代吲哚喹啉衍生物及其制备方法和制备抗肿瘤药物中的应用
CN103204808A (zh) 一种双喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用
CN102942529A (zh) 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
CN109608371A (zh) O2-4-(3-(4-胺磺酰基苯基)脲)苯基偶氮鎓二醇盐衍生物、制备方法及用途
CN101914084A (zh) 双苯吡喃酮氮杂环衍生物及其制备方法与应用
CN115477639A (zh) 一种以fgfr1为靶点的多取代嘧啶类化合物及其制备方法和用途
CN103012291B (zh) 一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用
CN106565713A (zh) 2′‑吡唑‑1H‑咪唑[4,5‑f][1,10]菲罗啉衍生物及其制备方法和应用
WO2022007841A1 (zh) 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用
CN104098524B (zh) 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140115

Termination date: 20200915