CN103204808A - 一种双喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用 - Google Patents

一种双喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物与化工领域，更具体地，涉及一种双喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。所述双喹啉衍生物具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：式Ⅰ为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；式Ⅱ为

Description

一种双喹啉衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用
  
技术领域
    本发明涉及药物与化工领域，更具体地，涉及一种双喹啉衍生物及其制备方 
法和在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达400 万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-kit等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。 
与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征：有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA或c-kit-1DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性或下调c-kit DNA表达，从而抑制癌细胞的复制。 
双喹啉是一类强有力以G-四链体为靶点的配体。目前为止，已经报道了一系双喹啉衍生物。360A是最早报道一个较好的G-四链体配体，而且具有一定的生物活性。以360A为先导化合物，药物化学家们又报道了如PhenDC3，PhenDC6，3AQN和6AQN的双喹啉衍生物(Nucleic Acids Res. 2005, 33,4182-4190;J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 15758-15759;J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1856 -1857;J. Org. Chem. 2012, 77, 229-242)。尽管双喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种双喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，但双喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。 
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中双喹啉类化合物在抗癌应用方面的限制，提供一种抗癌效果好的双喹啉衍生物。 
本发明所要解决的另一技术问题是，提供本发明双喹啉衍生物的制备方法。 
本发明所要解决的再一技术问题是，提供本发明双喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。 
本发明所要解决的上述技术问题通过以下技术方案予以实现： 
一种双喹啉衍生物，具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：
式Ⅰ为 
Figure 59658DEST_PATH_IMAGE001
；式Ⅱ为
Figure 914482DEST_PATH_IMAGE002
；
其中R基为H、脂肪二胺基或饱和杂环胺基。
作为一种优选方案，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的脂肪二胺基为C1-10的脂肪二胺基，所述饱和杂环胺基为饱和含氮杂环胺基。 
作为一种更优选的方案，所述的脂肪二胺基为C1-5的脂肪二氨基。 
作为一种更优选的方案，所述的脂肪二胺基为N1,N1-二甲基-1，2-乙二胺基或N1,N1-二乙基-1，2-乙二胺基。 
作为一种优选方案，所述的饱和含氮杂环胺基为吡咯烷基、吗啡啉基、甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基或N，N`-二甲基-2-哌嗪基乙胺基。 
作为一种最优选的方案，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的两个R基相同，所述R基选自H、N1,N1-二甲基-1，2-乙二胺基、N1,N1-二乙基-1，2-乙二胺基、吡咯烷基、吗啡啉基、甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基和N，N`-二甲基-2-哌嗪基乙胺基。 
一种本发明所述双喹啉衍生物的制备方法，包括如下步骤： 
苯胺先与乙酰乙酸乙酯进行关环反应得到化合物
Figure 694219DEST_PATH_IMAGE003
；然后将其再进行氯代反应，得到化合物
Figure 89428DEST_PATH_IMAGE004
；再进行甲基化反应，得到化合物
Figure 841484DEST_PATH_IMAGE005
；将其与对苯二甲醛或间苯二甲醛在胺的催化下反应、纯化即得。
作为一种优选方案，所述的关环反应是在对多聚磷酸（PPA）催化下进行关环反应。 
作为一种优选方案，所述的氯代反应中使用三氯氧磷作为氯代试剂。 
作为一种优选方案，所述的甲基化反应中使用碘甲烷作为甲基化试剂。 
作为一种优选方案，所述的纯化，是指将产物用乙醇洗涤，收集于燥即可得到纯产品。 
本发明所述的上述反应，在常规条件下均可完成。 
所述的制备方法的合成路线如下： 
Figure DEST_PATH_DEST_PATH_IMAGE006
更具体地，本发明所述制备方法为：苯胺先与乙酰乙酸乙酯在PPA催化下于130℃进行关环反应得到2-甲基-4-羟基喹啉，将其与三氯氧磷进行氯代反应得到2-甲基-4-氯喹啉，而后再与碘甲烷进行甲基化反应，得到化合物1，2-二甲基-4-氯-喹啉碘化物中间体（当R基为H时，使用1,2-二甲基喹啉碘化铵），再进行三组分一锅法得到目标双喹啉衍生物，通过变换三组分中不同的胺可以得到不同的R基（合成路线中所有R基的虚线键表示R基与双喹啉母体化合物的连接键）取代双喹啉衍生物。
本发明所述的双喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。 
本发明的所涉及的双喹啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA和c-kit DNA 有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶具有良好的抑制活性。进一步实验证明，本发明所涉及的双喹啉衍生物对多种癌细胞株具有抑制作用，且毒性较小，因此可用于制备抗癌药物。 
    作为一种优选方案，所述的抗癌药物为抗肺癌药物、抗肝癌药物、抗宫颈癌药物或抗白血病药物。 
作为一种优选方案，本发明的双喹啉衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型的抗肿瘤药物，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。 
本发明所涉及的双喹啉衍生物根据小分子配体G-四链体相互作用的结构特点合理设计的一系列双氨基侧链取代的新型的G-四链体小分子配体。作用机制主要是通过小分子配体与富鸟嘌呤序列形成的二级结构的四分体平面发生π-π堆积作用以及一定程度的静电作用。而配体的4位取代的氨链，能够增加小分子配体与双链DNA结合时的空间位阻，同时也增加了对G-四链体的沟槽结合能力或与loop上的碱基形成氢键，从而最终达到提高对G-四链体的选择能力和亲和能力的目的。 
与现有技术相比，本发明具有如下技术效果： 
（1）本发明所述的双喹啉衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA和c-kit DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶良好的抑制活性，从而对多种癌细胞株具有显著的抑制作用；
（2）本发明所述的双喹啉衍生物对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物的应用中安全性高；
（3）本发明所述的双喹啉衍生物可以可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
    以下通过具体实施例来进一步解释本发明，但实施例本身对发明不做任何形式的限定。 
实施例1：化合物2-甲基-4-羟基喹啉的合成 
将14.5 g（155.3 mmol）苯胺与20.2 g（55.3 mmol）乙酰乙酸乙酯混合，加入PPA并加热到90℃ 2小时后于130℃反应2h。然后趁热将反应混合物倾入水中水解多余的PPA。用盐酸调节pH值至中性析出固体，过滤收集得黄色固体。
产率：77%；M.P.:258.6-259.4℃ ;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.58 (s, 1H), 8.02(d, 1H, J = 8.0), 7.61-7.56(m, 1H), 7.560-7.47(m, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 2.33(s, 3H);13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ): δ 176.67, 149.58, 140.08, 131.35, 124.73, 124.46, 122.61, 117.69, 108.33, 19.40; 
Figure 930979DEST_PATH_IMAGE007
实施例2：化合物2-甲基-4氯喹啉的合成
将2.5g (88.9mmol）2-甲基-4-羟基喹啉和125 mL三氯氧磷（POCl3）混合于120℃反应2h。然后趁热将反应混合物倾入水中水解多余的POCl3，用盐酸调节pH值至中性得灰色固体，过滤收集得灰色固体。
产率：65%；M.P.:42.6-43.5℃; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d, 1H, J = 8.0), 8.02(d, 1H, J = 8.0), 7.72-7.68(m, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.34(s, 1H), 2.69(s, 3H). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 153.53, 143.27, 137.30, 125.10, 123.58, 121.38, 119.41, 118.60, 116.63, 19.78. 
Figure 67563DEST_PATH_IMAGE008
实施例3：化合物1,2-二甲基-4氯喹啉铵盐碘化物的合成
在250 mL的密封管中，加入2-甲基-4氯喹啉16.0 g (90 mmol)，50 mL环丁砜，最后加入碘甲烷11.2 mL (24 g)于80℃下反应2h。反应液中析出大量的黄色固体。反应液冷却后加入乙醚静置待更大量固体析出。最后过虑收集得黄色固体。  
产率：90%；分解温度:247.4-248.1℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 8.67 (d, 1H, J = 8.0), 8.56 (d, 1H, J = 12.0 ), 8.54 (s, 1H,), 8.33 (t, 1H, J = 8.0), 8.12 (t, 1H, J = 8.0), 4.44 (s, 3H), 3.08 (s, 3H). 
合成双喹啉衍生物的方法：将1,2-二甲基-4氯喹啉铵盐碘化物 0.65 g，对苯二甲醛或间苯二甲醛0.134 g 和2.5当量的相应胺混合于120℃反应4小时，冷却收集得固体产物。
实施例4：化合物 m-BQ-Mp的合成 
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为甲基哌嗪，得黄色固体。
产率：70%；分解温度：254.3-256.5℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.39 (s, 1H), 8.33 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.19 (d, 2H, J = 8.0), 8.07 (t, 2H, J = 8.0), 8.00 (d, 2H, J = 4.0), 7.92 (d, 2H, J = 16.0), 7.87 (d, 2H, J = 16.0) 7.77 (t, 2H, J = 8.0), 7.67 (t, 1H, J = 8.0), 7.55 (s, 2H ), 4.28 (s, 6H ), 3.87 (s, 8H ), 3.32 (s, 6H ), 2.63 (s, 8H ), 2.31(s, 6H ); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.50, 158.31, 153.47, 141.80, 140.84, 135.78, 133.92, 130.03, 128.26, 126.72, 126.24, 121.17, 119.46, 119.18, 105.20, 54.27, 51.67, 45.41, 38.51ppm; ESI-HRMS: calcd for C40H46N6 2+[M]2+: 305.1886; found:305 .1909. 
Figure 729805DEST_PATH_IMAGE010
实施例5：化合物 p-BQ-Mp的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为甲基哌嗪，得黄色固体。
产率：75%；分解温度：265.6-267.2℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.33 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.19 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.08 (d, 2H, J = 4.0), 8.04 (s, 4H), 7.92 (d, 2H, J = 16.0), 7.86 (d, 2H, J = 16.0), 7.77 ( t, 2H, J = 8.0 ), 7.55 (s, 2H), 4.26 (s, 6H ), 3.85 (s, 8H ), 2.63 (s, 8H ), 2.31 (s, 6H ); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.46, 153.46, 141.66, 140.88, 136.83, 133.88, 128.97, 126.72, 126.25, 121.35, 119.49, 119.19, 105.20, 54.25, 51.60, 45.41, 38.26 ; ESI-HRMS: calcd for C40H46N6 2+[M]2+: 305.1886; found: 305.1916. 
Figure 484134DEST_PATH_IMAGE011
实施例6：化合物m-BQ-4O的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，原料为胺为甲基哌嗪， 1,2-二甲基喹啉碘化铵（替代实施例3中的1,2-二甲基-4氯喹啉铵盐碘化物）和间苯二甲醛，得黄色固体。
产率：90%；分解温度：264.1-266.9℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 9.18 (d, 2H, J = 8.0), 8.64 (d, 4H, J = 8.0 ), 8.53 (s, 1H), 8.42 (d, 2H, J = 8.0), 8.28-8.23 (m, 4H), 8.16 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.10 (d, 2H, J = 16.0), 8.02 (t, 2H, J = 6.0), 7.76 (t, 1H, J = 8.0), 4.65 (s, 6H );13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 155.90, 145.53, 144.60, 139.21, 135.62, 135.13, 131.41, 130.11, 129.87, 129.34, 129.27, 128.03, 121.37, 120.68, 119.44, 40.46; ESI-HRMS: calcd for C30H26N2 2+[M] 2+:207.1043; found:207.1052. 
Figure 158829DEST_PATH_IMAGE012
实施例7：化合物m-BQ-OHEtP的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为N-羟乙基哌嗪，得黄色固体。
产率：50%；分解温度：215.8-217.1℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, 2H, J = 12.0 ), 8.23 (d, 2H, J = 8.0), 8.10 (t, 3H, J = 8.0), 8.03 (m, 4H), 7.95 (d, 2H, J = 16.0), 7.80 (t, 2H, J = 8.0), 7.68 (t, 1H, J = 8.0), 7.63 (s, 2H ), 4.34 (s, 6H ), 3.97 (s, 8H ), 3.72 (s, 4H ), 2.34 (s, 12H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6)：δ 159.27, 153.82, 142.28, 140.72, 135.75, 134.06, 130.33, 129.53, 128.21, 126.65, 126.56, 121.06, 119.60, 119.31, 105.78, 74.58, 58.74, 56.85, 56.64, 51.79, 50.08, 38.83.ESI-HRMS:calcd for C42H50N6O2 2+ [M]2+:335.1992;found: 335.2009. 
Figure 682215DEST_PATH_IMAGE013
实施例8：化合物p-BQ-2DM-P的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为N，N-二甲基-2-哌嗪基乙二胺，得黄色固体。
产率：50%；分解温度：261.2-263.3℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.34 (d, 2H, J = 8.0), 8.20 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.07 (s, 6H), 7.96 (d, 2H, J = 16.0), 7.89 (d, 2H, J = 16.0),7.78 (t, 2H, J = 8.0), 7.57 (s, 2H,), 4.28 (s, 6H), 3.91 (s, 8H), 3. 32 (s, 4H ), 2.87 (s, 12H ), 2.79 (s, 12H ); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.35, 154.51, 153.46, 141.67, 140.87, 136.82, 133.94, 129.00, 126.74, 126.28, 121.37, 119.46, 119.23, 105.27, 52.90, 52.03, 51.52, 51.31, 42.75, 38.41; ESI-HRMS: calcd for C46H60N8 2+[M]2+: 362.2465; found: 362.2465. 
实施例9：化合物p-BQ-4O的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，原料为胺为甲基哌嗪， 1,2-二甲基喹啉碘化铵（替代实施例3中的1,2-二甲基-4氯喹啉铵盐碘化物）和间苯二甲醛，得黄色固体。
产率：91%；分解温度：255.9-257.7℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 9.15 (d, 2H, J = 8.0), 8.62 (d, 4H, J = 8.0 ), 8.40 (d, 2H, J = 8.0), 8.24 (t, 4H, J = 12.0), 8.17 (s, 4H), 8.11 (d, 2H, J = 16.0), 8.00 (t, 2H, J = 8.0), 4.62 (s, 6H); C30H26N2 2+[M]2+: 207.1043; found: 207.1041. 
Figure 353684DEST_PATH_IMAGE015
实施例10：化合物p-BQ-Mor的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为吗啡啉，得黄色固体。
产率：90%；分解温度：296.5-298.2℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.35 (d, 2H, J = 12.0), 8.23 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.08 (t, 2H, J = 6.0), 8.04 (s, 4H), 7.93 (d, 2H, J = 16.0), 7.87 (d, 2H, J = 16.0), 7.77 (t, 2H, J = 8.0), 7.56 (s, 2H), 4.28 (s, 6H), 3.90 (d, 8H, J = 4.0), 3.87 (d, 8H, J = 4.0); ESI-HRMS: calcd for C38H40N4O2 2+[M]2+: 292.1570; found: 292.1589. 
Figure 566491DEST_PATH_IMAGE016
实施例11：化合物p-BQ-OHEtP的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为N-羟乙基哌嗪，得黄色固体。
产率：68%；分解温度：236.9-238.2℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6 ): δ 8.32 (d, 2H, J = 8.0), 8.19 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.07 (d, 2H, J = 8.0), 8.04 (s, 4H), 7.86 (d, 2H, J = 16.0), 7.76 (t, 2H, J = 8.0),7.53 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (s, 6H), 3.86 (s, 8H), 3.61-3.57 (m, 4H), 2. 75 (s, 8H ) , 2. 54 (t, 4H, J = 4.0 ); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.32, 153.40, 141.61, 140.86, 136.81, 133.89, 128.97, 126.73, 126.18, 121.33, 119.40, 119.17, 105.08, 98.25, 59.79, 58.54, 52.83, 51.77; ESI-HRMS: calcd for C46H60N8 2+ [M]2+: 335.192; found: 335.1988. 
Figure 209962DEST_PATH_IMAGE017
实施例12：化合物m-BQ-Mor的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为吗啡啉，得黄色固体。
产率：90%；分解温度：309.2-311.3℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.24 (d, 2H, J = 8.0), 8.08(t, 2H, J = 4.0), 8.01(d, 2H, J = 8.0), 7.95(d, 2H, J = 16.0), 7.89(d, 2H, J = 16.0), 7.78 (t, 2H, J = 8.0), 7.68 (t, 1H, J = 8.0), 7.57 (s, 2H,), 4.30 (s, 6H), 3.90 (s, 8H), 3.88(s, 8H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 159.56, 153.68, 143.58, 142.00, 140.83, 135.80, 133.98, 130.06, 126.71, 126.38, 121.15, 119.43, 119.26, 113.22, 105.26, 65.82,  52.11, 34.64; ESI-HRMS: calcd for C38H40N4O22 + [M]2+: 292.1570; found: 292.1565. 
实施例13：化合物m-BQ-Pyrro的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为吡咯烷，得黄色固体。
产率：90%；分解温度：314.1-316.2℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 8.56 (d, 2H, J = 8.0), 8.32 (d, 1H, J = 8.0 ), 8.20 (d, 2H, J = 8.0), 8.03 (t, 2H, J = 8.0), 7.94 (d, 2H, J = 8.0), 7.80 (d, 4H, J = 4.0), 7.70 (t, 2H, J = 8.0), 7.64 (t, 1H, J = 8.0), 7.05 (s, 2H), 4.15 (s, 6H), 4.05 (s, 8H), 2.08(s, 8H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 154.48, 151.78, 140.70, 140.24, 135.87, 133.44, 129.54, 127.80, 127.25, 124.99, 121.62, 118.17, 112.01, 111.96, 100.69, 53.58, 37.97, 25.12; ESI-HRMS: calcd for C38H40N42 + [M]2+: 276.1621; found:278.1634. 
Figure 274050DEST_PATH_IMAGE019
实施例14：化合物p-BQ-Pyrro的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为吡咯烷，得黄色固体。
产率：92%;分解温度：307.2-309.5℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 8.56 (d, 2H, J = 12), 8.20 (d, 2H, J = 8.0 ), 8.03 (t, 2H, J = 8.0), 7.98 (s, 4H), 7.79 (s, 4H), 7.70 (t, 2H, J = 8.0), 7.05 (s, 2H), 4.13 (s, 6H), 4.05 (s, 8H), 2.08(s, 8H); 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6): δ 154.44, 151.78, 145.35, 140.73, 140.06, 136.66, 133.43, 128.71, 127.23, 124.97, 121.69, 118.17, 100.66, 53.46, 37.84, 25.09; ESI-HRMS: calcd for C38H40N42 + [M]2+:276.1621; found: 276.1638. 
Figure 290548DEST_PATH_IMAGE020
实施例15：化合物p-BQ-DM-EA的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为N，N-二甲基乙二胺，得黄色固体。
产率：80%;分解温度：261.4-263.5℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 9.88 (s, 2H), 9.12 (s, 2H), 8.67 (d, 2H, J = 8.0), 8.30 (d, 2H, J = 8.0), 8.07(s, 4H), 7.94 (d, 2H, J = 16.0), 7.87 (d, 2H, J = 16.0), 7.30 (s, 2H), 4.23 (s, 6H), 4.10 (s, 4H), 3.51(s, 4H),  2.93(s, 12H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 154.42, 154.06, 141.36, 139.35, 136.74, 134.17, 128.90, 126.49, 123.71, 121.67, 119.03, 117.53, 98.04, 54.41, 42.78, 38.17, 37.94; ESI-HRMS: calcd for C38H46N62 + [M]2+: 293.1886; found: 293.1899 . 
Figure 788525DEST_PATH_IMAGE021
实施例16：化合物m-BQ-DM-EA的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为N，N-二甲基乙二胺，得黄色固体。
产率：55%;分解温度：271.2-274.2℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.59 (d, 2H, J = 8.0), 8.30 (d, 2H, J = 8.0), 8.10 (t, 2H, J = 8.0), 7.86 (d, 2H, J = 8.0), 7.85 (t, 2H, J = 8.0), 7.67 (t, 1H, J = 8.0), 4.25 (s, 6H), 4.10 (s, 2H), 3.50 (s, 8H), 2.92(s, 12H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 154.09, 141.58, 139.34, 135.83, 134.14, 130.07, 129.49, 127.87, 126.47, 123.87, 121.46, 119.01, 117.53, 99.49, 97.98, 54.40, 42.73, 38.27, 38.18; ESI-HRMS: calcd for C38H46N62 +[M]2+:293.1886; found:293.1898 . 
实施例17：化合物p-BQ-DE-EA的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为N，N-二乙基乙二胺，得黄色固体。
产率：50%;分解温度：307.4-309.2℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 9.52 (s, 2H), 9.04 (s, 2H), 8.54 (t, 2H, J = 8.0), 8.30 (d, 2H, J = 8.0), 8.06 (s, 4H), 7.93 (d, 2H, J =16.0), 7.85 (d, 2H, J = 16.0), 7.28 (s, 2H),4.23 (s, 6H), 4.09 (t, 4H, J = 12.0), 3.52 (s, 12H), 1.24(s, 12H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 154.02, 141.31, 139.40, 136.73, 134.18, 128.91, 126.61, 123.53, 121.70, 120.19, 119.11, 117.46, 97.97, 48.59, 46.58, 37.96, 8.45; ESI-HRMS: calcd for C42H54N62 +[M]2+: 321.2199; found:321.2204 . 
Figure 448494DEST_PATH_IMAGE023
实施例18：化合物m-BQ-DE-EA的合成
方法同实施例3中合成双喹啉衍生物的方法，胺为N，N-二乙基乙二胺，得黄色固体。
产率：49%；分解温度：289.7-292.1℃; 1H NMR (400 Hz, DMSO-d 6): δ 9.07 (s, 1H), 8.58 (d, 2H, J = 4.0), 8.30(d, 2H, J = 4), 8.09 (d, 2H, J = 16.0), 8.01 (d, 2H, J = 8.0), 7.94 (d, 2H, J = 16.0), 7.84 (t, 2H, J = 8.0), 7.65 (t, 1H, J = 8.0), 4.27(s, 6H), 4.16 (s, 2H), 3.35 (s,16H), 1.27(s, 12H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 154.44, 153.98, 141.54, 139.34, 135.77, 134.17, 130.14, 129.44, 127.92, 126.59, 123.61, 121.42, 119.10, 117.46, 97.96, 48.80, 46.64, 38.35, 38.09,8.67; ESI-HRMS: calcd for C42H54N62 + [M]2+: 321.2199; found:321.2208 . 
Figure 330999DEST_PATH_IMAGE024
实施例19: 本专利所述双喹啉类衍生物对端粒酶的抑制作用。
选择实施例4~18制备的化合物，采用TRAP法（见文献J. Reed, M. Gunaratnam, M. Beltran, A.P. Reszka, R. Vilar, S. Neidle, TRAP-LIG, a modified telomere repeat amplification protocol assay to quantitate telomerase inhibition by small molecules, Anal Biochem, 380 (2008) 99-105.）进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人类肺癌细胞株A549中提取总蛋白（内含端粒酶），将一定量的总蛋白提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，活性测定IC50 结果如表1所示。结果表明，本专利所述的化合物在较低浓度时，在体外对端粒酶有明显抑制作用，最好的化合物达到13.33 μM。并且实验结果与之前的其他体外实验结果一致，能够很好的说明此类化合物的作用特点和构效关系。因此本发明的新型双喹啉衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。 
 
Figure 683483DEST_PATH_IMAGE026

Claims (10)

1.一种双喹啉衍生物，其特征在于，具有如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构：
式Ⅰ为                                               
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
；式Ⅱ为
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
；
其中R基为H、脂肪二胺基或饱和杂环胺基。
2.根据权利要求1所述的双喹啉衍生物，其特征在于，所述的脂肪二胺基为C1-10的脂肪二胺基，所述饱和杂环胺基为饱和含氮杂环胺基。
3.根据权利要求2所述的双喹啉衍生物，其特征在于所述的脂肪二胺基为C1-5的脂肪二胺基。
4.根据权利要求3所述的双喹啉衍生物，其特征在于，所述的脂肪二胺基为N1,N1-二甲基-1，2-乙二胺基或N1,N1-二乙基-1，2-乙二胺基。
5.根据权利要求2所述的双喹啉衍生物，其特征在于，所述的饱和含氮杂环胺基为吡咯烷基、吗啡啉基、甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基或N，N`-二甲基-2-哌嗪基乙胺基。
6.根据权利要求1所述的双喹啉衍生物，其特征在于，所述式Ⅰ或式Ⅱ中的两个R基相同，所述R基选自H、N1,N1-二甲基-1，2-乙二胺基、N1,N1-二乙基-1，2-乙二胺基、吡咯烷基、吗啡啉基、甲基哌嗪基、N-羟乙基哌嗪基和N，N`-二甲基-2-哌嗪基乙胺基。
7.一种权利要求1所述的双喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
苯胺先与乙酰乙酸乙酯进行关环反应得到化合物
Figure 98465DEST_PATH_IMAGE005
；然后将其进行氯代反应，得到化合物
Figure 707301DEST_PATH_IMAGE006
；再进行甲基化反应，得到化合物
Figure 818477DEST_PATH_IMAGE007
；将其与对苯二甲醛或间苯二甲醛在胺的催化下反应、纯化即得。
8.权利要求1至6中的任一项所述的双喹啉衍生物在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的抗癌药物为抗肺癌药物、抗肝癌药物、抗宫颈癌药物或抗白血病药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的药物为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
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