CN109081852A - 一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法 - Google Patents
一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109081852A CN109081852A CN201810772971.6A CN201810772971A CN109081852A CN 109081852 A CN109081852 A CN 109081852A CN 201810772971 A CN201810772971 A CN 201810772971A CN 109081852 A CN109081852 A CN 109081852A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- added
- reaction
- compound
- target
- methylene chloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 14
- -1 chloro- 4- fluorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 4
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 claims description 3
- PZYHLENTJZMOQC-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexan-1-ol Chemical compound CCCCCC(O)Br PZYHLENTJZMOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 9
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 8
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 abstract description 7
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 abstract description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 7
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000031857 establishment of mitochondrion localization Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POFAUXBEMGMSAV-UHFFFAOYSA-N [Si].[Cl] Chemical compound [Si].[Cl] POFAUXBEMGMSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WFSMVVDJSNMRAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound CCOCCOCCOCCO WFSMVVDJSNMRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVCEPSDYHAHLX-UHFFFAOYSA-N 3-iminoisoindol-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC(=N)C2=C1 RZVCEPSDYHAHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 4,5-Dimethylthiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1C UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 VXEGSRKPIUDPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000630 fibrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000005049 silicon tetrachloride Substances 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法，在酞菁母环的轴向上引入以烷氧长链连接的小分子靶点药物N‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑7‑甲氧基‑6‑(3‑吗啉‑4‑丙氧基)喹唑啉‑4‑胺，以改善其两亲性、生物相容性和提高光敏剂的靶向性；在酞菁母环轴向的另一端引入三苯基膦基团可以使得光敏剂选择性地精准智能定位于表皮生长因子受体（EGFR）过度表达的肿瘤细胞的线粒体，提高光动力作用效率。该类化合物结构单一，组成确定，不存在异构体，产品容易分离提纯，同时该配合物不容易聚集，有利于提高细胞摄取率。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种小分子靶向肿瘤细胞和线粒体双重靶向的氮杂芳香环不对称取代酞菁配合物及其制备方法。
背景技术
随着科学技术的发展与进步，人类在很多疾病的治疗方面取得了重大进展，但是在癌症的治疗方面仍然是力不从心，癌症依然是严重威胁人类生命健康的主要疾病之一。尽管目前癌症的治疗方法有很多，但绝大多数的治疗方式只能是达到初期治愈的目的，而光动力治疗癌症因其独特的优点逐渐成为了一个热门的研究领域。光动力治疗是指利用光敏剂在组织内氧气存在情况下，用特定波长的激光照射下发生一系列的光物理和光化学过程从而进行相关疾病的诊断和治疗。
其作用过程是：首先，将一定剂量的光敏剂注入到患者体内，经过一定时间后待光敏剂相对选择性富集于病变组织后，然后用特定波长的激光照射病变组织，光敏剂会在光的激发下发生一系列的光物理和光化学反应，产生活性氧，进而杀死病变细胞组织，达到治疗疾病的目的。光敏剂是光动力治疗中的最核心最关键的物质，而酞菁类化合物被认为是目前最具有临床应用潜力的第二代光敏剂。
线粒体，是细胞中制造能量的亚细胞器，也是细胞进行有氧呼吸的主要场所，被称为 “power house”，同时也是细胞内对细胞存活和死亡起着至关重要作用的细胞器，它们在各种各样的重要细胞功能中都发挥着不可替代的作用，其中包括可以产生大部分的细胞代谢过程中所需要的ATP。同时，它们也是细胞新陈代谢的控制调节者和细胞程序性死亡和凋亡的执行者。线粒体靶向的原理主要有线粒体靶向肽和亲脂性阳离子等。线粒体调控肿瘤细胞凋亡为靶向性肿瘤治疗提供了一种新思路。因此，探索和研究靶向肿瘤细胞线粒体的药物或药物递送方法，通过抑制线粒体代谢的肿瘤特异性变化或刺激线粒体膜通透性增加从而激活肿瘤细胞的程序性死亡，成为近些年来靶向肿瘤治疗研究热点之一。
小分子靶点药物抑制剂是目前分子靶向肿瘤治疗研究的热点，它的未来发展潜力无限，随着不同的靶向小分子结构抑制剂被筛选和合成出来，其中还有不少小分子靶向抑制剂已经被批准进入临床试验或上市，并且在抗肿瘤药物市场占据一定份额，取得非常显著治疗效果。小分子抑制剂的主要是通过阻断治疗过程中信号转导通路、异常活化的激酶以及生长因子等途径，进而抑制肿瘤的生长，最终达到治疗的目的。
近些年来，研究人员开始探索将光动力癌症治疗与常规的化疗联合起来达到共同抑制肿瘤的治疗。目前，常用的化疗药物有吉非替尼、埃罗替尼、他莫替芬、阿霉素、顺铂、康普利停（CA4）和喜树碱等。其中，吉非替尼（Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙），它是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂（属于小分子化合物），通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性而妨碍肿瘤的生长、转移和血管的生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。
基于线粒体靶向药物的探索与研究，结合小分子靶点药物和光动力癌症治疗，本发明提出了在酞菁类光敏剂上分别以共价键的方式与小分子靶点药物和线粒体靶向基团轭合得到新型配合物的设想，即合成了一种具有选择性地靶向表皮生长因子受体（EGFR）过度表达的肿瘤细胞并且同时靶向线粒体的具有双重靶向功能的新型高效精准智能化光敏剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种小分子靶向肿瘤细胞和线粒体双重靶向的氮杂芳香向不对称取代酞菁配合物及其制备方法，在酞菁母环的轴向上引入以烷氧长链连接的小分子靶点药物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，以改善其两亲性、生物相容性和提高光敏剂的靶向性；在酞菁母环轴向的另一端引入三苯基膦基团可以使得光敏剂选择性地精准智能定位于表皮生长因子受体（EGFR）过度表达的肿瘤细胞的线粒体，提高光动力作用效率。该类化合物结构单一，组成确定，不存在异构体，产品容易分离提纯，同时该配合物不容易聚集，有利于提高细胞摄取率。本发明合成工艺简单，副反应少，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
一种肿瘤特异和线粒体定位双重靶向的氮杂芳香环不对称取代酞菁配合物，其化学结构式如下：
（M为Si或Sn） 或
其中，
R1为、 R2为。
所述肿瘤特异和线粒体定位双重靶向的氮杂芳香环不对称取代酞菁配合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将化合物三缩四乙二醇和对甲基苯磺酰氯按物质的量比为4:1加入到250 mL的圆底烧瓶中，然后加入溶剂CH2Cl2，充分搅拌溶解后，再加入三乙胺，室温条件下反应12 h；反应结束后，分别用1 mol/L 盐酸溶液、饱和氯化钠溶液萃取三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，将CH2Cl2旋蒸干，随后以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物 1a2-（2-（2-（2-羟基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸酯；
（2）将吉非替尼和化合物 1a 按物质的量比为1:1加入50 mL的圆底烧瓶中，然后依次加入无水碳酸钾和DMF溶剂，在氮气保护下，温度为90 ℃反应24 h，反应结束后减压旋蒸除去溶剂，再用二氯甲烷和饱和氯化钠混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以二氯甲烷、甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物黄色油状液体2a；
（3）在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL圆底烧瓶中，依次加入物质的量比为1：1的三苯基膦和6-溴-1-己醇，加入无水乙腈，在氮气保护条件下90 ℃加热回流反应24 h，反应结束后，减压除去溶剂，然后用体积比为20:1的二氯甲烷-甲醇作展开剂过硅胶柱得到白色固体 3a；
（4）在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL双颈圆底烧瓶中，依次将物质的量比为1：1的二氯酞菁硅（或二氯酞菁锡）和化合物2a加入到反应体系中，加入无水甲苯，再向其中加入吡啶，在氮气保护下120 ℃下加热回流反应2 h， 然后，用10 ml 重蒸甲苯将化合物3a和 吡啶混合加入到反应体系中，继续在120 ℃加热回流反应4 h，反应结束后，用体积比为50:1到10:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂过中性氧化铝柱，然后过四氢呋喃的凝胶柱，再用乙酸乙酯为洗脱剂过中性氧化铝柱，收集得到蓝绿色的固体，即为目标产物。
应用：所述的肿瘤特异和线粒体定位双重靶向的氮杂芳香环不对称取代酞菁配合物用于制备抗肿瘤光敏药物。
本发明的显著优点在于：
（1）目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易分离纯化；
（2）所合成的化合物中分别以聚乙二醇和烷氢链连接功能基团，提高了光敏剂的两亲性和生物相溶性，有利于作为光动力药物应用于临床光动力治疗肿瘤；
（3）合成方法简单，反应条件温和，副反应少，原料低廉易得，成本低，有利于工业化生产；
（4）大大提高了光敏剂的靶向性和智能化，同时光动力抗癌活性和效率显著提高。
附图说明
图1为实施例1、对比例1和对比例2的合成路线图；
图2为光照条件下化合物对Hela人宫颈癌细胞的剂量依赖曲线；
图3为无光照条件下化合物对Hela人宫颈癌细胞的剂量依赖曲线；
图4为光照条件下化合物对A549人肺腺癌细胞的剂量依赖曲线；
图5为无光照条件下化合物对A549人肺腺癌细胞的剂量依赖曲线；
图6为光照条件下化合物对HELF人胚肺成纤维细胞的剂量依赖曲线；
其中，G代表吉非替尼，PPh3代表三苯基膦。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图即实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
肿瘤特异和线粒体定位双重靶向的氮杂芳香环不对称取代酞菁配合物的制备方法，实验步骤如下：
（1）1a 的合成
首先，将化合物三缩四乙二醇 (9.706 g, 50.0 mmol)和对甲苯磺酰氯(2.387g, 12.5mmol)加入到250 ml圆底烧瓶中，然后加入无水CH2Cl2（150 ml），充分搅拌溶解后，再加入三乙胺(6.324g, 62.5 mmol)，在氮气保护下室温反应12 h；反应结束后，分别用1mol/L盐酸溶液、饱和氯化钠溶液萃取三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去CH2Cl2，然后以二氯甲烷和甲醇为洗脱，硅胶柱层析分离得到化合物1a 2-（2-（2-（2-羟基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸酯 ；
（2）2a的合成
首先，将化合物N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺（吉非替尼）（1.341 g, 3.0 mmol）和化合物1a (1.045 g, 3.0 mmol)加入圆底烧瓶中，然后加入无水碳酸钾(2.070 g, 15 mmol)，再向其中加入DMF (15 ml)，在氮气保护下，在90 ℃反应24 h，反应结束后减压旋蒸除去溶剂，再用二氯甲烷和饱和氯化钠混合溶液萃取三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去二氯甲烷，再以二氯甲烷、甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到黄色油状液体化合物2a；
（3）二氯酞菁硅的合成
在装有磁力搅拌装置、冷凝回流装置和导气管装置的100 mL三口圆底烧瓶中，将1,3-二亚氨基异吲哚啉和四氯化硅按物质的量比为4：1加入其中，再向其中加入42 mL喹啉溶剂，在220 ℃下回流2 h，反应结束后，趁热过滤；将滤饼用喹啉、二氯甲烷、甲醇和丙酮的混合溶液洗涤，抽滤，干燥后得到紫红色化合物二氯酞菁硅；
（4）3a 的合成
在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL圆底烧瓶中，依次加入三苯基膦（1.049 g，4.0 mmol）和6-溴-1-己醇 (0.724 g，4.0 mmol)，加入无水乙腈（25 ml）。在氮气保护条件下90 ℃加热回流反应24 h。反应结束后，减压除去溶剂，然后用二氯甲烷:甲醇（20:1，V/V）作展开剂过硅胶柱得到白色固体 3a（1.685 g，95%）。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ (ppm) : 7.60-7.86 ( m, 15 H , -P+Ph3 )，3.66-3.74（t, J =13.2 Hz , -CH2-P+Ph3）3.61(t, J =5.6 Hz, HO-CH2-), 1.64-1.68(m, 4 H) , 1.49-1.51(m, 4H).
（5）G-Mito-Pc 的合成：
在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL双颈圆底烧瓶中，依次将二氯酞菁硅 (122 mg，0.20 mmol) 和化合物2a (125 mg，0.20 mmol) 加入到反应体系中，加入无水甲苯（15 ml），再向其中加入吡啶（1.0 ml），在氮气保护下120 ℃下加热回流反应2h。 然后，用10 ml 重蒸甲苯将化合物3a(177 mg，0.40 mmol) 和 吡啶 (0.5 mL) 混合加入到反应体系中，继续在120 ℃加热回流反应4 h。反应结束后，用二氯甲烷：甲醇=25:1（体积比）为洗脱剂过中性氧化铝柱，然后过四氢呋喃的凝胶柱，再用乙酸乙酯为洗脱剂过中性氧化铝柱，收集得到蓝绿色的固体（即化合物G-Mito-Pc）(35 mg, 11%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ (ppm) 9.59-9.56 (m, 8 H), 8.45-8.41 (m, 8 H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz,4 H), 7.75-7.49 (m, 15 H), 7.19-7.13(m, 4 H), 4.37 (s, 2 H), 4.22 (s, 2 H),3.91(s, 3 H), 3.57-3.51 (m, 3 H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.75(t, J = 4.8Hz, 2 H), 2.71-2.61(m, 2 H), 2.21 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 1.53(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 0.36(s, 2 H), 0.28 (t, J =5.2 Hz, 2 H), -0.41 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), -1.58 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), -1.72(t, J = 6.8 Hz, 2 H), -2.08 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), -2.21 (t, J = 5.2 Hz, 2 H).HRMS (ESI) m/z calcd for C86H82ClFN12O8Si [M-Br]+: 1523.5558, found: 1523.5543。G-Mito-Pc的结构式如下：
。
对比例1
G- Pc的合成：
在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL双颈圆底烧瓶中，依次将二氯酞菁硅(122 mg，0.20 mmol) 和化合物2a (125 mg，0.20 mmol) 加入到反应体系中，加入无水甲苯（15 ml），再向其中加入吡啶（1.0 ml），在氮气保护下120 ℃下加热回流反应2h。 然后，用10 ml 无水甲苯将1-己醇(177 mg, 0.40 mmol) 和 吡啶 (0.5 mL) 混合加入到反应体系中，继续在120 ℃加热回流反应4 h。反应结束后，用二氯甲烷：甲醇=10:1为洗脱剂过中性氧化铝柱，然后过四氢呋喃的凝胶柱，再用乙酸乙酯为洗脱剂过中性氧化铝柱，收集得到蓝绿色的固体(38 mg, 15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 9.64-9.61(m, 8 H), 8.48-8.45 (m, 8 H), 7.80 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H),7.12 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.84(s, 3 H), 3.52 (d, J = 9.6 Hz, 8 H), 3.10 (s, 2 H), 2.75 (s, 2 H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 4 H), 2.21 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 1.90 (s, 2 H), 1.52 (t, J = 4.8Hz, 3 H), 0.28 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 0.10 (s, 4 H), -0.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -1.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), -1.70 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), -2.06 (t, J = 4.8Hz, 2 H), -2.18 (t, J =5.6 Hz, 2 H). HRMS (ESI) m/z calcd for C68H68ClFN12O8Si[M+H]+: 1263.4803, found: 1263.4836。G -Pc的结构式如下：
。
对比例2
PEG-Pc 的合成：
在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL双颈圆底烧瓶中，依次将二氯酞菁硅 (122 mg，0.20 mmol)、三乙二醇单乙醚 (178 mg，1.00 mmol) 和NaH (23 mg，1.00 mmol) 加入到反应体系中，加入无水甲苯（15 ml），在氮气保护下120 ℃下加热回流反应24 h。反应结束后，用二氯甲烷：甲醇=25:1为洗脱剂过中性氧化铝柱，然后过四氢呋喃的凝胶柱，再用乙酸乙酯为洗脱剂过中性氧化铝柱，收集得到蓝绿色的固体 (55 mg ,31.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 contain a trace amount of pypridine-d5) δ(ppm) 9.70-9.67(m, 8 H), 8.54-8.50 (m, 8 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.05(t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.83 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.32 (t, J = 4.8 Hz, 4 H),1.60 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.33 (t, J = 5.2 Hz, 4H), -2.03 (t, J = 5.6 Hz, 4 H). HRMS (ESI) m/z calcd for C48H50N8O8Si [M+Na]+:917.3442, found: 917.3419。PEG-Pc 的的结构式如下：
。
细胞毒性实验
光敏剂的细胞毒性实验通常包括光毒性和暗毒性两部分实验，采用MTT法 (四氮唑盐还原法)测定。MTT（3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）检测原理是活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞中并无琥珀酸脱氢酶，因此不会产生甲瓒。用DMSO（二甲基亚砜）溶解活细胞产生的甲瓒，用酶标仪在570 nm波长处测定其吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT甲瓒形成的量与活细胞数成正比。
细胞处理过程：用0.25% 的胰蛋白酶将生长状态良好的贴壁细胞消化后，再用新制培养基（含10% 小牛血清）配制成5×104 cells/mL细胞悬液，然后在96孔培养板内每孔加入100μL（约含5000个肿瘤细胞）细胞悬浊液，置于37 ℃，5% CO2 培养箱内培养12 h，细胞贴壁后加药；
受试样品组：用DMSO（含5 % 的蓖麻油）将实施例1制得的酞菁预先配制为浓度为1mmol/L储备液，所有配制的药液均经有机膜（0.22 µm）过滤处理，使用时用新制培养基将酞菁储备液稀释为不同的适当浓度；每个药物浓度设定6个平行孔，每孔中加入100 µL含药培养基后置于培养箱内孵育24 h。
空白对照是指除了不加光敏剂外，只加入同等体积的细胞悬浊液，其他条件与受试样品组一致。
溶剂对照是指对照组不加细胞，只加入同等体积的不含药物的培养基，其他条件与受试样品组一致。
暗毒实验：培养24小时后，去除含药液的培养基，用无菌PBS洗涤三次，再换上新鲜培养基。然后每孔再加入10 μL 4 mg·ml-1 的MTT PBS溶液，在37 ℃条件下孵育4 h，然后用移液枪小心弃去上清液，然后每孔再加入100 μL DMSO溶解甲瓒晶体，放在摇床震荡20min 使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定570 nm波长下的OD值。
光毒实验：培养24小时后，去除含药的旧培养基，用无菌PBS洗涤三次，每孔加入100 µL新鲜培养基，然后用波长为670 nm的激光（照射能量密度为 1.5 J·cm-2）对细胞进行照射；光照完毕，将96孔板放置于37 ℃，5% CO2的培养箱内，继续培养24个小时。
采用MTT法测定了酞菁对A549人肺腺癌细胞、Hela人宫颈癌细胞和HELF人胚肺成纤维细胞的杀伤曲线；即在光照和无光照条件下对三种细胞的剂量依赖曲线，如图1和图2。光照波长为670 nm，光照能量密度为1.5 J·cm-2，数据由三次独立的平行实验得到，以Mean±SEM方式处理。
由实验数据可知，与对照化合物G-Pc, PEG-Pc相比,在无光条件下G-Mito-Pc表现出相对较强的暗毒，在10μM 时肿瘤细胞存活率几乎为0，而对照化合物仍有50%以上甚至更高的存活率。在光照条件下G-Mito-Pc对两种肿瘤细胞表现出了较为显著的杀伤能力，在10nM时几乎全部杀死肿瘤细胞。而达到同样的效果对照化合物需要500 nM。同时，在同等浓度下G-Mito-Pc对正常细胞表现出了仅有20 %的杀伤效果。因此，目标化合物G-Mito-Pc表现出了异常高的光动力抗癌活性和理想的靶向选择性。基于此，目标化合物G-Mito-Pc已经达到新型高效靶向智能化光敏剂的标准，有望被应用开发为高效的抗癌光敏药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属于本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂，其特征在于：其化学结构式如下：
（M为Si或Sn）或
其中，
R1为 、 R2为 。
2.一种如权利要求1所述的双重靶向酞菁类抗癌光敏剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将化合物三缩四乙二醇和对甲基苯磺酰氯按物质的量比为4:1加入到250 mL的圆底烧瓶中，然后加入溶剂CH2Cl2，充分搅拌溶解后，再加入三乙胺，室温条件下反应12 h；反应结束后，分别用1 mol/L 盐酸溶液、饱和氯化钠溶液萃取三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，将CH2Cl2旋蒸干，随后以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物 1a2-（2-（2-（2-羟基乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基4-甲基苯磺酸酯；
（2）将N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺和化合物 1a按物质的量比为1:1加入50 mL的圆底烧瓶中，然后依次加入无水碳酸钾和DMF溶剂，在氮气保护下，温度为90 ℃反应24 h，反应结束后减压旋蒸除去溶剂，再用二氯甲烷和饱和氯化钠混合溶液萃取三次，旋干除去二氯甲烷，再以二氯甲烷、甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到化合物黄色油状液体2a；
（3）在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL圆底烧瓶中，依次加入物质的量比为1：1的三苯基膦和6-溴-1-己醇，加入无水乙腈，在氮气保护条件下90 ℃加热回流反应24 h，反应结束后，减压除去溶剂，然后用体积比为20:1的二氯甲烷-甲醇作展开剂过硅胶柱得到白色固体 3a；
（4）在装有磁力搅拌装置、回流冷凝装置和导气管装置的100mL双颈圆底烧瓶中，依次将物质的量比为1：1的二氯酞菁硅或二氯酞菁锡和化合物2a加入到反应体系中，加入无水甲苯，再向其中加入吡啶，在氮气保护下120 ℃下加热回流反应2 h， 然后，用10 ml 重蒸甲苯将化合物3a和 吡啶混合加入到反应体系中，继续在120 ℃加热回流反应4 h，反应结束后，用体积比为50:1到10:1的二氯甲烷-甲醇为洗脱剂过中性氧化铝柱，然后过四氢呋喃的凝胶柱，再用乙酸乙酯为洗脱剂过中性氧化铝柱，收集得到蓝绿色的固体，即为目标产物。
3.一种如权利要求1所述的双重靶向酞菁类抗癌光敏剂的应用，其特征在于：用于制备抗肿瘤光敏药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810772971.6A CN109081852B (zh) | 2018-07-14 | 2018-07-14 | 一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810772971.6A CN109081852B (zh) | 2018-07-14 | 2018-07-14 | 一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109081852A true CN109081852A (zh) | 2018-12-25 |
| CN109081852B CN109081852B (zh) | 2020-03-10 |
Family
ID=64837911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810772971.6A Active CN109081852B (zh) | 2018-07-14 | 2018-07-14 | 一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109081852B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110240611A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-09-17 | 福州大学 | 靶向egfr过度表达肿瘤细胞内质网的光敏剂制备方法及其应用 |
| CN111518157B (zh) * | 2020-06-11 | 2021-02-23 | 山东大学 | 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2021201284A1 (ja) * | 2020-04-02 | 2021-10-07 | 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 | 蛍光標識剤、及び蛍光色素 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103288840A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-11 | 福州大学 | 一种酞菁-埃罗替尼轭合物及其制备与应用 |
| CN103341166A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-10-09 | 福州大学 | 一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物 |
| CN103626781A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-12 | 福州大学 | 一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用 |
| US20140127763A1 (en) * | 2011-06-06 | 2014-05-08 | University Health Network | Method for the Synthesis of Porphyrin-Phospholipid Conjugates |
| CN104311566A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-01-28 | 福州大学 | 水溶性阳离子型酞菁锌光敏剂的制备和应用 |
| CN105833289A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种线粒体靶向的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 |
| CN106243114A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-21 | 福州大学 | 分子靶向氮杂芳香环轴向取代酞菁配合物及制备方法 |
-
2018
- 2018-07-14 CN CN201810772971.6A patent/CN109081852B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140127763A1 (en) * | 2011-06-06 | 2014-05-08 | University Health Network | Method for the Synthesis of Porphyrin-Phospholipid Conjugates |
| CN103288840A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-09-11 | 福州大学 | 一种酞菁-埃罗替尼轭合物及其制备与应用 |
| CN103341166A (zh) * | 2013-06-18 | 2013-10-09 | 福州大学 | 一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物 |
| CN103626781A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-12 | 福州大学 | 一种靶向抗癌分子吉非替尼酞菁轭合物及其制备和应用 |
| CN104311566A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-01-28 | 福州大学 | 水溶性阳离子型酞菁锌光敏剂的制备和应用 |
| CN105833289A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-08-10 | 上海交通大学 | 一种线粒体靶向的纳米药物递送系统及其制备方法与应用 |
| CN106243114A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-21 | 福州大学 | 分子靶向氮杂芳香环轴向取代酞菁配合物及制备方法 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110240611A (zh) * | 2019-07-23 | 2019-09-17 | 福州大学 | 靶向egfr过度表达肿瘤细胞内质网的光敏剂制备方法及其应用 |
| WO2021201284A1 (ja) * | 2020-04-02 | 2021-10-07 | 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 | 蛍光標識剤、及び蛍光色素 |
| CN111518157B (zh) * | 2020-06-11 | 2021-02-23 | 山东大学 | 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109081852B (zh) | 2020-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105418643B (zh) | 一种双边生物素‑酞菁锌轭合物及其制备和应用 | |
| CN108440586B (zh) | 香豆素修饰的氟硼二吡咯衍生物及其制备和应用 | |
| CN109776380A (zh) | Ir780双靶向近红外荧光探针制备及肿瘤诊疗中应用 | |
| CN104974182B (zh) | 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN109081852A (zh) | 一种双重靶向酞菁类抗癌光敏剂及其制备方法 | |
| CN110256313A (zh) | 一种光敏剂前药化合物及其制备方法和应用 | |
| CN105377862A (zh) | 用作光动力化合物的金属基配合物及其用途 | |
| CN103341166B (zh) | 一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物 | |
| CN103864833B (zh) | 一种轴向端羟基取代硅酞菁及其自组装体 | |
| CN109575061A (zh) | 一种水溶性的抗癌光敏剂及其制备和应用 | |
| CN109796483A (zh) | 一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用 | |
| CN111875604A (zh) | 一类线粒体靶向和光动力治疗的β-咔啉鎓盐的荧光化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106565763B (zh) | pH敏感的轴向取代硅酞菁配合物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| CN113943304A (zh) | 靶向Pim-1激酶的酞菁-5-溴-1-苯并呋喃-2-羧酸配合物及其制备方法和应用 | |
| CN116917288A (zh) | 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 | |
| CN103833762A (zh) | 二氢卟吩类化合物、其制备方法、药物组合物和应用 | |
| CN106046008A (zh) | 二氢卟吩p6类氨基酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN103435639B (zh) | 一种轴向核苷不对称修饰的硅酞菁及其制备方法和应用 | |
| CN104311566A (zh) | 水溶性阳离子型酞菁锌光敏剂的制备和应用 | |
| CN106749478A (zh) | pH敏感的1,4‑二取代酞菁锌配合物及其制备方法和在医药上的应用 | |
| CN109456352A (zh) | 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备 | |
| CN111171060B (zh) | 含吡啶的氟硼二吡咯及其季铵盐类光敏剂与制备方法和用途 | |
| CN104447769B (zh) | 一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物 | |
| CN106243114B (zh) | 分子靶向氮杂芳香环轴向取代酞菁配合物及制备方法 | |
| CN112409365A (zh) | 3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与在制药领域的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |