CN103288840A - 一种酞菁-埃罗替尼轭合物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物及其制备方法和应用，在金属酞菁大环周边引入带有烷氧长链的埃罗替尼，可以增加其两亲性、生物相容性、光敏剂的靶向性。该轭合物不容易聚集，有利于提高细胞摄取率；同时该类化合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯。该化合物有望提高光动力治疗中光敏剂的靶向性，同时增强光动力治疗中光敏剂的活性。本发明合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机和金属配位化合物合成领域，具有涉及一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物及其制备方法和应用。
背景技术
酞菁是一类具有良好光物理光化学性质的大环化合物，应用于高科技领域，其中包括半导体器件、光伏和太阳能电池、静电复印术、整流器、LB膜光动力治疗用光敏剂等，其中作为光敏剂极具发展前景。
酞菁化合物的多样性和结构上的可“裁剪性”，为人们合理设计所需要的酞菁化合物提供可能。将酞菁与其它功能性官能团相连接形成功能互补的新型功能材料是酞菁化合物的重要发展方向之一。但是，现有的取代酞菁金属配合物大多存在合成困难，副反应多，分离难度大等问题。同时存在一个重要问题是酞菁对肿瘤组织的靶向性不是很理想，因此对光敏剂靶向性的研究成为现在研究的一个热点。
随着分子生物学的发展，有关正常细胞和癌细胞在分子层面的差异逐步被发现，针对肿瘤的靶向药物也应运而生。这些药物与传统的化学治疗药物不同，具有很强的靶向性。埃罗替尼（erlotinib）® ，见化合物4结构（其中R1=R2=
）是由罗氏（Roche）基因泰克（Genentech）公司联合开发的4-苯氨基喹唑啉类抗癌新药，它以人表皮生长因子受体（EGFR）为作用点，与抑制表皮生长因子受体上的一种特定的络氨酸激酶作用，可阻断肿瘤细胞“生长信号”，作为分子靶向药物的“代表”之作，目前正在临床上推广应用。
基于分子靶点药物治疗和光动力治疗机制，提出构建光敏剂与分子靶点药物轭合物的构想，即利用靶点药物的靶向性、光动力治疗的高杀伤力及酞菁化合物低消除速率的特点，探索酞菁-埃罗替尼轭合物性能的结构影响因素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物及其制备方法和应用，该配合物结构单一，不存在异构体，产品容易提纯；合成方法比较简单，副反应少，产率较高，原料易得，成本低，有利于工业化生产
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物的化学结构式如下：
其中M=Zn、Al、Si、Ga，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3。
制备如上所述的靶向抗癌分子埃罗替尼酞菁轭合物的方法包括以下步骤：
（1）以化合物1 ： 
，m=2-8、对甲苯磺酰氯为起始物，得到化合物2：
，m=2-8：
（2）接着以化合物2和NaN3为起始物，得到化合物3：，m=2-8；
（3）再以化合物3、化合物4：
，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3为起始物，得到化合物5：
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或，n=1-3；
（4）接着以化合物5、3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈为起始物，得到化合物6a： 
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3或化合物6b： 
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3；
（5）最后以化合物6a或6b，邻苯二甲腈以及相应的锌或铝或镓或硅盐得到7a 或7b 
，M=Zn、Al、Si、Ga，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3。
步骤（1）的制备过程包括：在装有控温磁力搅拌器的圆底烧瓶中加入摩尔比为4-1:1的化合物1和对甲苯磺酰氯及CH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入2-1倍当量的三乙胺，室温反应8-12小时，反应结束后，分别用一定体积的1mol/L盐酸溶液和一定体积饱和食盐水溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物2。
步骤（2）的制备过程包括：在装有通氮气装备一定体积两颈瓶中依次加入摩尔比为1:1-2的化合物2和NaN3，以乙腈作为反应溶剂，回流18-26h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物3。
步骤（3）的制备过程包括：在装有回流冷凝装置及导气装置一定体积两颈瓶中依次将化合物3、化合物4按摩尔比为3-1:1投入，然后加入CuSO4·5H2O、抗坏血酸钠、四氢呋喃、H2O和叔丁醇，在氮气保护下，40℃-70℃反应1-5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、乙酸乙酯、CH3OH的体积比为40-20:2-1:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物5。
步骤（4）的制备过程包括：在装有回流冷凝装置及导气装置一定体积两颈瓶中依次加入化合物5、三硝基邻苯二甲腈或四硝基邻苯二甲腈及N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后，往反应瓶中加入4-9倍当量的无水碳酸钾，氮气保护下，30-80℃反应5-10h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取，取下层有机相，减压旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物6a或化合物6b。
步骤（5）的制备过程包括：在装有回流冷凝装置及导气装置的一定体积两颈瓶中依次加入化合物6a或者6b，邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入锌、铝、镓、硅盐，搅拌至溶解后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或金属锂，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到所述的靶向抗癌分子埃罗替尼酞菁轭合物。
如上所述的埃罗替尼及衍生物-酞菁轭合物主要可用于制备光动力治疗的光敏剂。
酞菁类化合物被认为是最具潜力的第二代光敏剂。但是由于其在靶细胞及靶组织中的摄取量不理想，影响其治疗效果。两亲性酞菁光敏剂，如羟基、氟、低聚乙二醇和低聚胺等取代的酞菁衍生物，由于与靶组织细胞有较好的亲和性因而有较高的摄取量，成为近年来研发的重点。本发明中设计的埃罗替尼-酞菁轭合物是利用第二代光敏剂可化学剪裁和嫁接的特征，在其分子上键联上某些生物特性的活性结构单元，期望提高肿瘤组织选择性摄取和治疗效果的一个策略。同时这种新型光敏剂将会把埃罗替尼的高靶向性，酞菁锌的光动力学治疗特性和细胞滞留期长的特点结合在一起，既可解决埃罗替尼药物耐药性问题，也可提高酞菁配合物靶向性不强问题，使埃罗替尼可以对残留或零星分布在肿瘤组织周围的病变细胞进行长期抑制、灭活，大大降低治疗后肿瘤复发的风险。
本发明的显著优点在于：
（1）明显增强了光敏剂的靶向性，光动力活性很高。
（2）目标化合物结构单一，不存在异构体，产物容易纯化。多取代的酞菁锌因为有多个取代基，由于个取代基空间分布不同而存在多种异构体，而且酞菁环上有8个α位，占据不同的α位也生成了不同的异构体。而结构相似使这些异构体性质极为相近，难以分离。单取代酞菁锌就不存在这样的问题。
（3）所合成的化合物中引入聚乙二醇链，增加了酞菁类化合物在细胞中的摄取有利于作为光动力临床用药的使用。
（4）合成方法简单，只需要几个步骤就可以完成，副反应少，原料易得，成本低，有利于工业化生产。
具体实施方式
步骤1）：在装有控温磁力搅拌器的一定体积的圆底烧瓶中加入化合物1 ： 
，m=2-8、对甲苯磺酰氯按摩尔比为4-1:1及一定量的CH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入2-1倍当量的三乙胺，室温反应8-12小时，反应结束后，分别用一定体积的1mol/L盐酸溶液和一定体积饱和食盐水溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物2：
，m=2-8；
步骤2）：在装有通氮气装备的一定体积两颈瓶中依次将化合物2、NaN3按摩尔比为1:1-2加入，乙腈作为反应溶剂，回流18-26h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物3：
，m=2-8；
步骤3）：在装有回流冷凝装置及导气装置的一定体积两颈瓶中依次将化合物3、化合物4：
，R1、R2=-H、-OCH3或，n=1-3按摩尔比为：3-1:1投入，然后加入CuSO4·5H2O、抗坏血酸钠、四氢呋喃（THF）、H2O、叔丁醇，在氮气保护下，40℃-70℃反应1-5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、乙酸乙酯、CH3OH的体积比为40-20:2-1:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物5：
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3；
步骤4）：在装有回流冷凝装置及导气装置的一定体积两颈瓶中依次加入化合物5、3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈及N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后，往反应瓶中加入4-9倍当量的无水碳酸钾，氮气保护下，30-80℃反应5-10h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取，取下层有机相，减压旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物6a： 
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或，n=1-3或化合物6b： ，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3；
步骤5）：在装有回流冷凝装置及导气装置一定体积两颈瓶中依次加入化合物6a或者6b，邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入锌、铝、镓、硅盐，搅拌至溶解后加入0.5-1ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或金属锂，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到
或
，M=Zn、Al、Si、Ga，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3。
我们测试了7a、7b化合物在离体细胞中的一些光动力治疗的活性，同时还做了小动物在体实验。实验得到了比较理想的结果。这一种化合物具有很好的药物活性。并且从小动物在体的试验中，我们知道该类化合物具有较好的肿瘤靶向性。
以下几个实施例进一步阐述本发明，但是本发明不仅限于此。
实施例1（M=Zn，m=2，R1、R2= -OCH2CH2OCH3,α位单取代）
1）在装有控温磁力搅拌器的250ml的圆底烧瓶中加入24.0g化合物1、7.6g对甲苯磺酰氯及80mlCH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入20g三乙胺，室温反应10小时，反应结束后，分别用200ml的1mol/L盐酸溶液和200ml饱和食盐水溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为30:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物2；
2）在装有通氮气装备的100ml两颈瓶中依次加入3g化合物2、1gNaN3，乙腈12ml作为反应溶剂，回流24h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物3；
3）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入1g化合物3、2g化合物4，、0.16gCuSO4·5H2O、0.2g抗坏血酸钠、10mlTHF、5ml H2O、10ml 叔丁醇，在氮气保护下，40℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取4次，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、乙酸乙酯、CH3OH的体积比为20:1:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物5。 核磁和高分辨质谱如下：1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ3.37 (s, 3 H, CH3),
3.39 (s, 3 H, CH3), 3.40-3.41 (m, 2 H, CH2), 3.45-3.48
(m, 2H, CH2), 3.50-3.53 (m, 2H, CH2), 3.56-3.59 (m, 2H,
CH2), 3.77 (br s, 2H, CH2), 3.80(t, J=4.8 Hz, 2 H,
CH2), 3.90 (t, J=5.2 Hz, 2 H, CH2), 4.31-4.34 (m,
4 H, CH2), 4.58-4.61 (m, 3 H, CH2+OH), 7.29 (br s, 1 H,
N-H), 7.47 (t, J=8.0 Hz,1 H, Ar-H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1 H,
Ar-H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ar-H), 7.99 (s br, 1 H, Ar-H), 8.28 (s, 1
H, Ar-H), 8.56 (s, 1 H, Ar-H), 9.58 (s, 1 H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z calculated
for C28H36N6O7 [M+H]+,
569.2718; found, 569.2784.
4）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入1g化合物5、0.56g三硝基邻苯二甲腈及10mlDMF，搅拌至完全溶解后，往反应瓶中加入1.23g无水碳酸钾，氮气保护下，50℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取4次，取下层有机相，减压旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为30:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物6a。核磁和高分辨质谱数据如下：1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ3.47-3.48
(m, 6 H, CH3), 3.64-3.66 (m, 2 H, CH2), 3.70-3.72 (m, 2H,
CH2), 3.80 (t, J=4.4 Hz, 2 H, CH2), 3.84-3.88 (m,
4 H, CH2), 3.93 (t, J=4.8 Hz, 2 H, CH2), 4.13 (t, J=4.4
Hz, 2 H, CH2), 4.28 (t, J=4.4 Hz, 2 H, CH2), 4.32
(t, J=4.4 Hz, 2 H, CH2), 4.59 (t, J=4.8 Hz, 2 H, CH2),
7.08 (d, J=8.8 Hz, 1 H, Ar-H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1 H, Ar-H),
7.29 (s, 1 H, Ar-H), 7.36-7.40 (m, 2 H, Ar-H), 7.50-7.54 (m, 2 H, Ar-H), 7.86
(br s, 1 H, triazole-H ), 7.88(br s, 1 H, Ar-H), 8.01 (s, 1 H, Ar-H),
8.04 (br s, 1 H, Ar-H), 8.63 (s, 1 H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z calculated for C36H38N8O7
[M+H]+, 696.2936; found, 696.2993.
5）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入0.25g化合物6a，0.406g邻苯二甲腈和10ml新蒸的正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入0.387g醋酸锌，搅拌至溶解后加入0.8ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为30:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到7a,核磁和高分辨质谱如下：1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6): δ3.30 (s, 3 H, CH3),
3.33 (s, 3 H, CH3), 3.64-3.69 (m, 4 H, CH2), 3.79 (br s,
2 H, CH2), 3.95-3.97 (m, 2 H, CH2), 4.03 (br s, 2 H, CH2),
4.13-4.16 (m, 4 H, CH2), 4.29 (br s, 2 H, CH2), 4.54-4.56
(m, 2 H, CH2), 4.69 (br s, 2 H, CH2), 6.90 (s, 1 H, ArH),
7.31 (d, J=8.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.41 (br s, 1 H, Ar-H), 7.47 (d, J=7.6
Hz, 1 H, Ar-H), 7.70 (s, 1 H, Ar-H), 7.76 (d, 1 H, Ar-H), 7.86 (br s, 1 H,
Ar-H), 8.04 (br s, 1 H, Ar-H), 8.08-8.12 (m, 1 H, Ar-H), 8.16-8.21 (m, 6 H, Pc-
Hβ), 8.50 (s, 1 H, Pc- Hβ), 8.64 (s br, 1 H, Pc- Hβ), 8.99 (br s, 1 H, Pc-Hα), 9.15 (br s, 2 H, Pc-Hα), 9.22 (br s, 3 H, Pc-Hα), 9.36 (s, 1 H, Pc-Hα).
HRMS (ESI): m/z calculated for C60H54N10O7Zn
[M+H]+, 1143.3351; found, 1143.3308.
实施例2（M=Zn，m=4，R1=R2=
-OCH2CH2OCH3）
1）在装有控温磁力搅拌器的250ml的圆底烧瓶中加入10.0g化合物1、8g对甲苯磺酰氯及100mlCH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入21.2g三乙胺，室温反应12小时，反应结束后，分别用200ml的1mol/L盐酸溶液和200ml饱和食盐水溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为30:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物2。
2）在装有通氮气装备的100ml两颈瓶中依次加入4.02g化合物2、1gNaN3，乙腈12ml作为反应溶剂，回流24h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物3。
3）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入2g化合物3、2.5g化合物4，、0.15gCuSO4·5H2O、0.25g抗坏血酸钠、10mlTHF、5ml H2O、10ml 叔丁醇，在氮气保护下，46℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取4次，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、CH3OH的体积比为30: 1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物5；1H NMR
(400 MHz, CDCl3.): δ3.47
(s, 6 H, CH3), 3.55-3.60 (m, 14 H, CH2), 3.69-3.72 (m,
3H, CH2+OH), 3.82-3.90 (m, 6H, CH2), 4.26-4.33 (m, 4H, CH2),
4.56 (t, J=4.8 Hz, 2 H, CH2), 7.22(s, 1 H, Ar-H), 7.44 (t, J=7.6
Hz,1 H, Ar-H), 7.50 (s, 1 H, Ar-H), 7.60(d, J=7.6 Hz, 1 H, Ar-H),
7.96(d, J=7.6 Hz, 1 H, Ar-H), 8.03 (s, 1 H, Ar-H), 8.06 (s, 1 H, Ar-H),
8.26 (br s, 1 H, N-H), 8.63 (s, 1 H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z calculated for C32H44N8O9
[M+H]+, 657.3242; found, 657.3257。
4）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入1g化合物5、0.4g三硝基邻苯二甲腈或四硝基邻苯二甲腈及10mlDMF，搅拌至完全溶解后，往反应瓶中加入0.84g无水碳酸钾，氮气保护下，50℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取4次，取下层有机相，减压旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为30:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物6a。1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ3.46-3.47
(m, 6 H, CH3), 3.61-3.78 (m, 14 H, CH2), 3.85-3.90 (m,
6H, CH2), 4.05-4.07 (m, 2H, CH2), 4.26-4.34 (m, 4H, CH2),
4.59 (t, J=4.4 Hz, 2 H, CH2), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H,
Ar-H), 7.21 (s, 1 H, Ar-H), 7.27 (br s, 1 H, Ar-H) 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1
H, Ar-H), 7.48-7.53 (m, 2 H, Ar-H), 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H, Ar-H), 7.96
(d, J=8.0 Hz, 1 H, Ar-H), 8.04 (br s, 1 H, Ar-H), 8.12 (s, 1 H, Ar-H),
8.15-8.35 (br s, 1 H, Ar-H), 8.59 (s, 1 H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z calculated
for C40H46N8O9 [M+H]+,
783.3460; found, 783.3490。
5）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入0.25g化合物6a，0.36g邻苯二甲腈和10ml新蒸的正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入0.344g无水氯化铝，搅拌至溶解后加入0.8ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，回流反应8h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到7a 核磁和高分辨质谱数据如下：1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6): δ3.31-3.32 (m, 6
H, CH3), 3.42-3.50 (m, 8 H, CH2), 3.59-3.62(m, 2 H, CH2),
3.67-3.69 (m, 4 H, CH2), 3.79-3.82 (m, 2 H, CH2),
3.97-3.99 (m, 2 H, CH2), 4.17 (br s, 4 H, CH2), 4.29 (br
s, 2 H, CH2), 4.51-4.53 (m, 2 H, CH2), 4.74 (br s, 2 H,
CH2), 6.93 (s, 1 H, Ar-H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1 H, Ar-H),
7.48-7.50 (m, 2 H, Ar-H), 7.74 (s, 1 H, Ar-H), 7.82 (d, J=8 Hz, 1 H,
Ar-H), 7.91-7.95 (m, 1 H, Ar-H), 8.07-8.12(m, 1 H, Ar-H), 8.13-8.19 (m, 6 H,
Pc- Hβ+N-H), 8.23 (s, 1 H, Pc- Hβ), 8.45 (s, 1 H, Pc- Hβ),
8.71 (d, J=7.2 Hz, 1 H, Pc- Hβ),
9.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H, Pc- Hα),
9.18-9.23 (m, 5 H, Pc-Hα), 9.43 (s, 1 H,
Pc-Hα). HRMS (ESI): m/z calculated for C64H62N10O9Zn
[M+H]+, 1231.3875; found, 1231.3858.
实施例3（M=Al，m=8，R1=R2=
-OCH2CH2OCH3。）
1）在装有控温磁力搅拌器的250ml的圆底烧瓶中加入10.0g化合物1、9.6g对甲苯磺酰氯及100mlCH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入25g三乙胺，室温反应12小时，反应结束后，分别用200ml的1mol/L盐酸溶液和200ml饱和食盐水溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为30:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物2；
2）在装有通氮气装备的100ml两颈瓶中依次加入5.01g化合物2、1gNaN3，乙腈12ml作为反应溶剂，回流24h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物3；
3）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入2g化合物3、2.5g化合物4，、0.15gCuSO4·5H2O、0.25g抗坏血酸钠、10mlTHF、5ml H2O、10ml 叔丁醇，在氮气保护下，46℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取4次，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、CH3OH的体积比为30: 1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物5；1H NMR
(400 MHz, CDCl3.): δ1.8（brs，1 H, OH ）3.24 (s, 6 H, CH3), 3.54-3.68 (m, 28 H, CH2),
3.56 (d, J = 4.0 Hz, 2 H, CH2), 3.70 (d, J = 4.2Hz, 2 H, CH2),3.79-3.82
(m, 4 H, CH2), 3.85 (d,J = 3.6 Hz,2 H, CH2),3.9 (d,J =
4.0 Hz, 2 H, CH2),4.11-4.20 (m, 4 H, CH2),6.42 (d, J =
8.4 Hz,1 H,Ar-H), 6.68 (s, 1 H, Ar-H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1 H, Ar-H),7.07 (t,
J = 8.4 Hz,1 H,Ar-H ), 7.24(s,1 H, Ar-H), 7.41(s,1 H, Ar-H),7.65 (s, 1 H,Ar-H )
7.8 (s, 1 H, triazole-H), 8.36 (s, 1 H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z calculated for C40H60N6O13
[M+H]+,833.4296; found, 833.4289。
4）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入1g化合物5、0.4g四硝基邻苯二甲腈及10mlDMF，搅拌至完全溶解后，往反应瓶中加入0.84g无水碳酸钾，氮气保护下，50℃反应5h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取4次，取下层有机相，减压旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为30:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物6b。1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ3.24-3.26
(m, 6 H, CH3), 3.52-3.70 (m, 28 H, CH2), 3.79-3.82 (m,
6H, CH2), 3.85-3.90 (m, 2H, CH2), 4.14-4.25 (m, 2 H, CH2),
4.11 (m, 6 H, CH2), 6.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ar-H), 6.68 (s, 1
H, Ar-H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz，1 H, Ar-H) 7.07
(t, J =8.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz，1 H, Ar-H), 7.24 (s, 1 H, Ar-H), 7.25 (d, J=6.8
Hz, 1 H, Ar-H), 7.35 (br s, 1 H, NH), 7.41 (s, 1 H, Ar-H), 7.6 ( s, 1 H, Ar-H),
7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1 H, Ar-H), 8.36 (s, 1 H, Ar-H). HRMS (ESI): m/z
calculated for C48H62N8O13 [M+H]+,
959.4514,found,959.4520。
5）在装有回流冷凝装置及导气装置的100ml两颈瓶中依次加入0.25g化合物6a，0.36g邻苯二甲腈和10ml新蒸的正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入0.344g无水氯化铝，搅拌至溶解后加入0.8ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，恒温150℃，回流反应8h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到7b。核磁和高分辨质谱数据如下：1H NMR (400 MHz,
CDCl3): δ 3.19-3.21 (m, 6
H, CH3), 3.47-3.55 (m, 28 H, CH2), 3.68-3.72 (m, 6H, CH2),
3.79-3.82 (m, 2H, CH2), 4.04-4.08 (m, 2 H, CH2), 4.27 (m,
6 H, CH2), 5.93 (d, J=8.4 Hz, 1 H, Ar-H), 6.17 (s, 1 H, Ar-H), 6.39
(d, J = 4.8 Hz, 1 H, Ar-H), 7.07 (t, J =8.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz，1 H, Ar-H), 7.29 (s, 1 H, Ar-H), 7.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H,
Ar-H), 7.39 (brs, 1 H, NH), 7.41 (s, 1 H, Ar-H), 7.55 ( s, 1 H, Ar-H), 7.59 (t,
J = 8.4 Hz, 1 H, Ar-H), 7.79 (s, 1 H, Ar-H), 8.05-8.19 (m, 6 H, Pc-Hβ), 8.22-8.28 (m, 1 H, Pc-Hβ), 8.35 (s, 1 H, Pc-Hα),
8.77 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc-Hα),
9.03 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc-Hα),
9.06 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc-Hα),
9.12 (d, J = 7.0 Hz, 1 H, Pc-Hα), 9.21-9.17
(m, 3 H, Pc-Hα).1370.5483.
HRMS (ESI): m/z calculated for C72H74N14O13AlCl[M+H]+,
1405.5142,found,1405.5142。
应用实例1（M=Zn，m=2、4，R1=R2= -OCH2CH2OCH3,α位单取代）
将（7a ，其中m=2）和（7a ，其中m=4）两种酞菁锌配合物的离体光动力抗癌活性进行了初步探索，为今后在体（小鼠）实验能够提供一定的参考价值，具有较重要的意义。主要研究内容包括酞菁作为光敏剂的细胞毒性。光敏剂的细胞毒性实验通常包括光毒性和暗毒性实验两部分，采用MTT法 (四氮唑盐还原法)测定。MTT（ 3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐）检测原理是活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中，而死细胞中并无琥珀酸脱氢酶，因此不会产生甲瓒。用DMSO（二甲基亚砜）溶解活细胞产生的甲瓒，用酶标仪在570nm波长处测定其吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT甲瓒形成的量与活细胞数成正比。
生长状态良好的贴壁细胞，用0.25%胰酶消化传代，用RPMI
1640培养基（含10%小牛血清）配制2×104cells/ ml细胞悬液，将每孔180μl（约含4000个肿瘤细胞）接种于96孔培养板内，置37℃，5% CO2培养箱内培养贴壁过夜，贴壁后加药；实验设空白对照组(空白对照是指对照组除了不加酞菁外，其他条件与受试样品组一致。)、溶剂对照组（溶剂对照是指对照组不加细胞，其他条件与受试样品组一致）以及受试样品组，酞菁预先配制为DMSO（含5%蓖麻油）储备液，所有药液配制后均经有机膜过滤（0.22μm），使用时酞菁用水稀释为不同浓度，终浓度中 DMSO的含量为1%。每浓度设定6个平行孔，每孔加入20μl不同浓度的药后置于培养箱内孵育。光毒实验：24小时后，去除含药液的培养基，换上100μl新鲜培养基，然后用激光器对细胞进行照射，670nm波长激光，照射能量密度为 1.5
J·cm-2 。光照完毕，将96孔板重置于37℃，5% CO2的培养箱内，继续培养。暗毒实验则在换完新鲜培养基后直接放入培养箱中继续培养，操作过程尽量避免光照，24h后，每孔加入MTT的PBS溶液（4 mg·ml-1）10μl，37℃孵育4小时，4小时后小心弃去上清，每孔加入200μl DMSO溶解甲瓒颗粒，轻度震荡使甲瓒完全溶解后，用酶标仪测定570nm波长下OD值。
我们采用MTT法测定了两种酞菁对HepG2人体肝癌细胞的杀伤曲线。在光照和无光照条件下对HepG2细胞的杀伤曲线。光照波长为670
nm，光照能量密度为1.5 J·cm-2。数据由三次独立的平行实验得到，以Mean±SEM方式处理。由实验数据可知两种酞菁在无光照条件下对细胞没有任何杀伤作用，而在一定的光照条件下它们杀伤HepG2细胞的IC50值（半数抑制率）分别为0.010
μM、0.040
μM。而且只需要0.5 μM的酞菁就几乎可以杀死全部癌细胞，因此它们都表现出非常高的光动力抗癌活性。极低的暗毒性和较高的光毒性说明这两种酞菁都达到了理想光敏剂的要求，有望开发为高效的光敏药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (8)
1.一种分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物，其特征在于：其化学结构式如下：
其中M=Zn、Al、Si、Ga，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3。
2.一种制备如权利要求1所述的分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以化合物1：
，m=2-8、对甲苯磺酰氯为起始物，得到化合物2：
，m=2-8：
（2）接着以化合物2和NaN3为起始物，得到化合物3：，m=2-8；
（3）再以化合物3、化合物4：，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3为起始物，得到化合物5：
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或-OCH2CH2OCH3；
（4）接着以化合物5、3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈为起始物，得到化合物6a： 
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3或化合物6b： 
，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3；
（5）最后以化合物6a或6b，邻苯二甲腈以及相应的锌或铝或镓或硅盐得到
或
，M=Zn、Al、Si、Ga，m=2-8，R1、R2=-H、-OCH3或
，n=1-3。
3.根据权利要求2所述的分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的制备过程包括：在装有控温磁力搅拌器反应烧瓶中加入摩尔比为4-1:1的化合物1和对甲苯磺酰氯及CH2Cl2，充分搅拌溶解后，加入2-1倍当量的三乙胺，室温反应8-12小时，反应结束后，分别用一定的1mol/L盐酸溶液和一定饱和食盐水溶液萃取三遍，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2与CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶剂为展开剂过硅胶柱，得到化合物2。
4.根据权利要求2所述的分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）的制备过程包括：在装有通氮气装备的两颈瓶中依次加入摩尔比为1:1-2的化合物2和NaN3，以乙腈作为反应溶剂，回流18-26h，反应结束后，减压旋蒸除去乙腈，用二氯甲烷和饱和食盐水萃取，收集有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤后旋蒸除去二氯甲烷，得到化合物3。
5.根据权利要求2所述的分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）的制备过程包括：在装有回流冷凝装置及导气装置的两颈瓶中依次将化合物3、化合物4按摩尔比为3-1:1投入，然后加入CuSO4·5H2O、抗坏血酸钠、四氢呋喃、H2O和叔丁醇，在氮气保护下，40℃-70℃反应1-5h，反应结束后，减压旋蒸除去THF和水，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取，取下层有机相，然后用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去CH2Cl2，接着以CH2Cl2、乙酸乙酯、CH3OH的体积比为40-20:2-1:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物5。
6.根据权利要求2所述的靶向抗癌分子埃罗替尼酞菁轭合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）的制备过程包括：在装有回流冷凝装置及导气装置两颈瓶中依次加入化合物5、3-硝基邻苯二甲腈或4-硝基邻苯二甲腈及N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至完全溶解后，往反应瓶中加入4-9倍当量的无水碳酸钾，氮气保护下，30-80℃反应5-10h，反应结束后，减压旋蒸除去DMF，用CH2Cl2和饱和食盐水萃取，取下层有机相，减压旋蒸除去CH2Cl2，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，得到化合物6a或化合物6b。
7.根据权利要求2所述的分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物制备方法，其特征在于：步骤（5）的制备过程包括：在装有回流冷凝装置及导气装置两颈瓶中依次加入化合物6a或者6b，邻苯二甲腈和正戊醇，氮气保护下，升温至100℃，待反应物溶解后，接着加入锌或铝或镓或硅盐，搅拌至溶解后加入0.5-1ml的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或金属锂，回流反应5-12h，反应结束后，减压旋蒸除去正戊醇，以CH2Cl2和CH3OH的体积比为40-20:1的混合溶液作为洗脱剂，过硅胶柱，经旋转蒸发浓缩后，得到所述的靶向抗癌分子埃罗替尼酞菁轭合物。
8.一种如权利要求1所述的分子靶向抗癌光敏剂埃罗替尼-酞菁轭合物在制备光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。
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| GR01 | Patent grant |