CN107266483B - 一种响应过氧化氢杀灭肿瘤细胞的光敏感靶向抗肿瘤前药及其制备方法与应用 - Google Patents

一种响应过氧化氢杀灭肿瘤细胞的光敏感靶向抗肿瘤前药及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于过氧化氢、光刺激的药物和荧光双释放体系的设计与应用，以过氧化氢为药物释放的靶分子、硼酸酯为响应基团，设计合成了过氧化氢和光刺激的药物和荧光双释放体系。通过测定前药(CM‑1)的荧光性能，发现前药(CM‑1)可以很好地响应过氧化氢释放荧光；同时，相比于其他光敏感药物，前药具有更好的稳定性及靶向性；利用MTT法测定其抗肿瘤活性研究，发现化合物(CM‑1)具有高于苯丁酸氮芥的抗肿瘤活性，说明化合物(CM‑1)的靶向性比苯丁酸氮芥更高；根据香豆素的荧光特性，探究了细胞对药物的摄取情况，实验结果表明前药可以被细胞摄取。为细胞研究中药物的释放提供了一种有效的研究工具。

Description

一种响应过氧化氢杀灭肿瘤细胞的光敏感靶向抗肿瘤前药及 其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及光敏感靶向抗肿瘤药物的释放，具体涉及基于过氧化氢、光刺激的抗肿瘤药物苯丁酸氮芥和荧光双释放体系的设计与应用。
背景技术
光作为一种“取之不尽，用之不竭”的外界刺激因素，无需依赖机体内部生理环境的变化，能够在特定的时间和空间控制光敏感类前药释放出活性药物，是药物释放领域最受青睐的刺激手段之一。近年来，制备光敏感前药的报道越来越多，其中香豆素类光敏基团具有易合成、易修饰、易检测、光解速度快和明确的光解机理等优势，得到了广泛的应用。氮芥类药物是应用于临床的一类广谱性抗肿瘤药物，对癌细胞的杀灭能力较强，但由于其本身药代动力学性质(毒副作用大、半衰期短、选择性差、治疗效率低等)的局限，使得它在抗肿瘤的临床应用上受到限制。
发明内容
为了克服上述缺陷，本论文以香豆素为母核，针对肿瘤细胞中过量表达的过氧化氢(H2O2)，利用其特有的反应性能，设计光敏感部位的“开-关”，并合成了具有靶向性的光敏感氮芥类衍生物，实现了抗肿瘤药物释放和荧光示踪的双重目的。
本发明采用的技术方案为：
一种式(CM-1)所示的化合物：
本发明提供一种式(CM-1)所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式(1-3)所示化合物溶解于DCM中，依次加入DMAP，DCC，活化5～30min后得混合物，将苯丁酸氮芥溶于DCM中，再加入上述混合物中，反应1～48小时，反应全程在惰性气体保护下进行，反应液经分离纯化，得到所述式(CM-1)所示的化合物；
进一步，本发明所述式(1-3)所示化合物、DMAP、DCC与苯丁酸氮芥物质的量之比为1:0.1-1.5:1-2.5:1-2.2。
进一步，本发明所述DCM总体积用量以式(1-3)所示化合物物质的量计为10～50mL/mmol。本发明所述的惰性气体优选为N2。
通常，本发明分离纯化方法为：反应液加入DCM后用水洗涤，取有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产物，经薄层层析分离，所用展开剂为DCM(D)/MeOH(M)＝15:1，收集目标组分，干燥，获得式(CM-1)所示化合物。
此外，本发明还提供一种式(CM-1)所示化合物在制备响应过氧化氢杀灭肿瘤细胞的光敏感靶向抗肿瘤前药中的应用。
进一步，本法敏所述肿瘤细胞为子宫颈癌细胞HeLa、HepG2、MFC-7、F9、TE-1细胞。
更进一步，本发明所述过氧化氢以水溶液形式存在，浓度为1～200μmol/L。
再进一步，本发明所述过氧化氢优选为肿瘤细胞内过氧化氢。
本发明所述DCM为二氯甲烷；DMAP为4-二甲氨基吡啶；DCC为二环己基碳二亚胺。
本发明的反应路线如下：
本发明所述式(CM-1)所示化合物，即化合物(CM-1)可作为荧光监测光敏感靶向抗肿瘤前药，应用于肿瘤细胞药物释放时的荧光监测。所述的过氧化氢浓度的荧光检测的方法为：以化合物(CM-1)作为荧光探针，与PBS缓冲溶液中的过氧化氢进行反应，产生荧光，测定在激发为365nm下的荧光强度变化，从而获得过氧化氢浓度。
其次，以化合物(CM-1)作为荧光探针及前药，与HeLa细胞进行孵化，经过氧化氢作用及紫外照射后，进而完成荧光成像以跟踪药物的释放过程。
此外，本发明还制备了以下化合物K1和K2以进一步验证前药CM-1的选择性及抗肿瘤活性。
本发明所述化合物(CM-1)可作为光敏感靶向抗肿瘤前药，应用于光敏感靶向抗肿瘤药物的释放。所述的药物释放过程的检测方法为：以化合物(CM-1)作为光敏感靶向抗肿瘤前药，与PBS缓冲溶液中的过氧化氢进行反应，随后对反应液进行UV光照，取不同时段反应液进行高效液相色谱分析，从而获得药物释放过程。
其次，针对肿瘤细胞HeLa，HepG2给不同浓度前药CM-1光照前后的细胞活性评价采用一种标准的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)方法。
本发明基于香豆素光敏感的特性，成功设计合成了H2O2激活的光刺激苯丁酸氮芥前药的释放体系，改善了药物苯丁酸氮芥的不良药代动力学。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的前药(CM-1)的核磁氢谱。
图2为本发明实施例1制得的前药(CM-1)的核磁碳谱。
图3为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下加入0mM和1mM过氧化氢水溶液浓度的荧光光谱。
图4为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下的荧光强度与H2O2浓度之间的关系。
图5为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下与H2O2反应的荧光强度与随时间变化的关系
图6为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下加入过氧化氢和不同生物相关活性小分子的荧光光谱。(图(a)1.Gly,2.Ala,3.Ser,4.Cys,5.Thr,6.Val,7.Leu,8.Ile,9.Met,10.Phe,11.Trp,12.TBHP,13.OH.,14,OtBu,15.Cl-,16.O2-,17.H2O2,(200μM)；图(b)1.Zn(II),2.Na(I),3.Mg(II),4.Fe(III),5.Fe(II),6.Cu(II),7.Ca(II),8.Pb(II),9.Pb(0),10.Cd(II),11H2O2,(200μM).
图7为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在不同pH值条件下加入0mM和200μM过氧化氢浓度的荧光变化。
图8为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下和过氧化氢反应之后，在光照条件下药物释放的高效液相色谱图。
图中，CM-1U指以下物质：
图9为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下经H2O2处理之后分别在光照和暗场下的药物释放情况。
图10为本发明实施例1制得的前药(CM-1)的抗HeLa和HepG2细胞增殖活性。
图11为本发明实施例1制得的前药(CM-1)在子宫颈癌细胞(HeLa)中的共聚焦荧光成像效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1前药(CM-1)的合成
将化合物1-3投入到含有DCM的三口烧瓶中，待完全溶解后，依次加入DMAP(1.5当量)，DCC(2.5当量)，活化10min后，将2.2当量苯丁酸氮芥溶于10mL DCM并注入瓶中，反应全程需要N2保护，反应过夜。向瓶中加入50mL DCM,水洗(7×50mL)，饱和氯化钠洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产物，经薄层层析分离得到产物CM-1，所用展开剂为DCM(D)/MeOH(M)＝15:1，收率83％。核磁氢谱见图1，核磁碳谱见图2。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.1Hz,3H),7.42(dd,J＝16.4,8.4Hz,6H),7.08(d,J＝8.7Hz,4H),6.97–6.88(m,4H),6.68–6.60(m,4H),6.33(s,2H),5.25(d,J＝1.2Hz,4H),5.16(d,J＝3.6Hz,4H),3.71(t,J＝6.9Hz,8H),3.63(dd,J＝10.6,3.9Hz,8H),2.60(t,J＝7.5Hz,4H),2.47(t,J＝7.5Hz,4H),2.02–1.89(m,5H),1.36(s,22H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ172.69,161.83,160.86,155.40,149.25,144.45,138.68,135.19,133.82,130.06,129.71,126.74,126.55,124.43,113.29,112.19,110.82,110.03,102.37,83.91,77.29,77.03,76.78,70.40,60.99,53.57,40.52,33.87,33.29,26.50,24.85.
实施例2前药(CM-1)的合成
将化合物1-3投入到含有DCM的三口烧瓶中，待完全溶解后，依次加入DMAP(0.1当量)，DCC(1当量)，活化10min后，将1当量苯丁酸氮芥溶于10mL DCM并注入瓶中，反应全程需要N2保护，反应过夜。向瓶中加入50mL DCM,水洗(7×50mL)，饱和氯化钠洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产物，经薄层层析分离得到产物CM-1，所用展开剂为DCM(D)/MeOH(M)＝15:1，收率61％。
实施例3
将化合物1-2(100mg)加入到含有10mL DMF的圆底烧瓶中，完全溶解，加入1.2当量碳酸钾固体，将1.2当量的4-溴甲基苯溶于10mL DMF中，缓慢滴加到瓶中，常温反应2h。反应结束后，向瓶中加入20mL DCM，水洗(7×50mL)，取有机相用饱和氯化钠洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得到粗产物，经薄层层析分离得到化合物2，所用展开剂为D/M＝10:1，收率78％。
实施例4化合物K1的合成
将化合物2(80mg)投入到含有10mL DCM的圆底烧瓶中，待完全溶解后，依次加入0.2当量DMAP，1.2当量DCC，活化10min后，将1.2倍当量苯丁酸氮芥溶于DCM并注入瓶中，反应过夜。向瓶中加入DCM，水洗(7×50mL)，饱和氯化钠洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产物，经薄层层析分离得到产物K1，所用展开剂为DCM(D)/MeOH(M)＝15:1，收率91％。
实施例5化合物3的合成
将化合物1-2(100mg)加入到含有20mL DMF的圆底烧瓶中，完全溶解，加入1.2当量碳酸钾固体，将化合物4溶于10mL DMF中，缓慢滴加到瓶中，常温反应2h。反应结束后，向瓶中加入20mLDCM，水洗(7×50mL)，取有机相用饱和氯化钠洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得到粗产物，经薄层层析分离得到化合物3，所用展开剂为D/M＝10:1，收率38％。
实施例6化合物K2的合成
将化合物3(100mg)投入到含有10mL DCM的圆底烧瓶中，待完全溶解后，依次加入0.2当量DMAP，1.2当量DCC，活化10min后，将1.2倍当量苯丁酸氮芥溶于DCM并注入瓶中，反应过夜。向瓶中加入DCM，水洗(7×50mL)，饱和氯化钠洗(2×50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产物，经薄层层析分离得到产物K2，所用展开剂为DCM(D)/MeOH(M)＝15:1，收率22％。
实施例7实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下加入0mM和1mM过氧化氢水溶液浓度的荧光光谱检测。
在1.5mL离心管中分两组，每组设置三个平行，其中一组含有5.0μM前药(CM-1)，20μL(1mM)H2O2最终体系体积为400μL，另一组含有5.0μM前药(CM-1)，20μLH2O最终体系体积为400μL，在37℃水浴摇床反应1h。用96孔板通过酶标仪检测其荧光强度。
实验结果表明，在波长460nm处，加入化合物(CM-1)和H2O2的实验组的荧光值比仅加入化合物(CM-1)的对照组荧光值高出15倍左右，证明化合物(CM-1)的硼酸酯基团是可以被H2O2氧化，随后快速发生水解，生成激活型的光敏感前药，因而释放出荧光,如图3所示。
实施例8实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下的荧光强度与H2O2浓度之间的关系检测。
将化合物(CM-1)与不同浓度的H2O2在37℃水浴摇床下反应30min后，通过酶标仪检测荧光强度变化。与此同时，将等量的超纯水与化合物(CM-1)在同等条件下反应30min，作为空白对照组。从图4中可以看出，当H2O2浓度在0-140μM的范围内时，(CM-1)在460nm处的荧光强度随H2O2浓度的增加而增强；当H2O2浓度为140μM时，荧光强度达到最大，增强15倍左右。
实施例9实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下与H2O2反应的荧光强度与随时间变化的关系检测。
将化合物(CM-1)和200μM H2O2的反应液置于37℃水浴摇床中，反应不同时间，通过酶标仪检测荧光强度变化。与此同时，将等量的超纯水与化合物(CM-1)在同等条件下反应不同时间，作为空白对照组。从图5中可以看出，当反应时间在0-10min的过程中，波长为460nm处的荧光值随时间的增加不断变高，在20min时荧光值达到最大。
实施例10实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下加入过氧化氢和不同生物相关活性小分子的荧光光谱。
将前药(CM-1)(5.0μM)和不同氧负离子、氨基酸以及金属离子(200μM)反应，所有实验设置三组平行组，通过酶标仪检测其波长为460nm时的荧光强度。从图6a)和b)中可以发现，化合物(CM-1)对H2O2具有优异的专一性，除了和H2O2会发生作用外，其它氧负离子和氨基酸以及金属离子并不会诱导产生荧光。
实施例11实施例1制得的前药(CM-1)在不同pH值条件下加入0mM和200μM过氧化氢浓度的荧光光谱检测。
将5.0μL的化合物(CM-1)(最终浓度为5.0μM)和5.0μL H2O2(最终浓度为200μM)加入到不同pH的PBS缓冲液(pH＝3、3.5…10.5，每组三个平行)，置于37℃水浴摇床中反应30min；与此同时将等浓度的(CM-1)以及等体积的超纯水加入到不同pH缓冲液中，作为对照组，在37℃水浴摇床中反应30min，通过酶标仪检测荧光强度变化(图7)。从图中可以看出，化合物(CM-1)在pH＝6.5-7.5之间荧光强度达到最大值，说明化合物(CM-1)在生理状况下(pH＝7.35-7.45)，具有最佳的反应活性。
实施例12实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下和过氧化氢反应之后，在光照条件下药物释放的高效液相色谱检测。
将化合物(CM-1)(5μL,100μM)和H2O2(5μL,20μM)加入到1mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)，37℃水浴摇床中反应30min后，取样进行高效液相色谱分析。然后将反应液置于紫外光照射条件下继续反应，每隔两分钟分别取样进行，进行高效液相色谱分析，结果如图8所示。
实施例13实施例1制得的前药(CM-1)在pH为7.4条件下经H2O2处理之后分别在光照和暗场下的药物释放情况。
将反应液置于光照条件下反应5min，取样，进行高效液相色谱检测，然后将反应液置于暗场中反应5min，取样，进行高效液相色谱检测，如此交替进行40min。通过计算峰面积比值变化，计算药物释放率(如图9，结果表明，被H2O2激活的抗肿瘤前药(CM-1)只有在光照条件下才能分解释放活性药物。为了进一步验证化合物(CM-1)的稳定性，我们将(CM-1)溶于PBS缓冲液中，置于空气中未做任何避光措施，两天以后发现该药物的稳定保持率高达95％以上。说明了上锁以后的光敏感基团，对光稳定。
实施例14实施例1制得的前药(CM-1)的抗HeLa、HepG2、MFC-7、F9、TE-1细胞增殖活性
将实验设置4个浓度梯度，每组设置3个平行(计算误差)，采用三种不同的加药方式：其一，将肿瘤细胞在UV照射15min后加入苯丁酸氮芥，孵育24h；其二，将肿瘤细胞在UV照射15min后加入(CM-1)，孵育24h；其三，将肿瘤细胞与(CM-1)共同孵育12h后，进行UV照射15min,再孵育12h。同时设置空白对照组，不加入任何药物，UV照射15min后，孵育24h。通过实验组与空白对照组吸光度的比值，计算出药物对肿瘤细胞存活率的影响。由图10可以明显看出，修饰后的化合物(CM-1)的浓度为50μM时，细胞的存活率在90％以上；当在UV照射下，修饰后的化合物(CM-1)的浓度为12.5μM时细胞存活率(小于50％)明显低于苯丁酸氮芥，说明修饰后的药物具有良好的靶向性。
实施例14实施例1制得的前药(CM-1)在子宫颈癌细胞(HeLa)中的共聚焦荧光成像效果图。
由于在H2O2作用及光照后所释放的香豆素为强荧光染料，我们尝试通过共聚焦显微镜观察药物在肿瘤细胞内的分布情况，实验结果如图11所示。其中，图A为未经处理的对照组，图B为加药孵育12h后的共聚焦细胞成像图，图C为加药孵育12h之后，H2O2处理30min。由图可以看出，化合物可以被细胞摄取，并且可通过此时的细胞形态来判断是否释放苯丁酸氮芥。
实验证明，在过氧化氢浓度提高的情况下，我们能够看到细胞中的荧光信号也在变强。说明我们的物质能够响应细胞内的过氧化氢。

Claims (9)

1.一种式(CM-1)所示的化合物：
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
将式(1-3)所示化合物溶解于二氯甲烷中，依次加入4-二甲氨基吡啶，二环己基碳二亚胺，活化5～30min后得混合物，将苯丁酸氮芥溶于二氯甲烷中，再加入上述混合物中，反应1～48小时，反应全程在惰性气体保护下进行，反应液经分离纯化，得到所述式(CM-1)的化合物；
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述式(1-3)所示化合物、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺与苯丁酸氮芥物质的量之比为1:0.1-1.5:1-2.5:1-2.2。
4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷总体积用量以式(1-3)所示化合物物质的量计为10～50mL/ mmol。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于分离纯化方法为：反应液加入二氯甲烷后用水洗涤，取有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去有机溶剂得粗产物，经薄层层析分离，所用展开剂为二氯甲烷/MeOH＝15:1，收集目标组分，干燥，获得式(CM-1)的化合物。
6.一种如权利要求1所述的化合物在制备响应过氧化氢杀灭肿瘤细胞的光敏感靶向抗肿瘤前药中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述肿瘤细胞为子宫颈癌细胞HeLa、HepG2、MFC-7、F9、TE-1细胞。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述过氧化氢以水溶液形式存在，浓度为1～200μmol/L。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述过氧化氢为肿瘤细胞内过氧化氢。
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