CN110372754A - 一种新型金属铱配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型金属铱配合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型的金属铱(III)配合物，所述金属铱(III)配合物的化学结构式如式(I)所示；本发明的金属铱(III)配合物在黑暗情况下，对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力，且对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义，可进一步制备抗肿瘤药物，具有较大的应用前景。

Description

一种新型金属铱配合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及光动力治疗药物技术领域，更具体地，涉及一种新型金属铱配合物及其制备方法和应用。
背景技术
全世界每年约有880万人死于癌症，占总死亡人数近六分之一，每年全球被确诊癌症患者达1400万，我国每年约有220万死于癌症，且呈每年逐步上升趋势。鼻咽癌是指发生于鼻咽腔顶部和侧壁的恶性肿瘤，是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。
放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法，但是由放疗引起的骨髓抑制、胃肠道反应、脱发等副作用让很多患者的生活质量大打折扣。光动力治疗被认为是临床具有良好靶向性的新型肿瘤治疗方法，其作用基础是利用光激发聚集在肿瘤内部的光敏剂，产生活性氧杀死区域肿瘤细胞，而对周围健康细胞不产生影响。根据活性氧种类与产生方式的不同，可划分为I型和II型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如氢过氧自由基、超氧阴离子自由基等)和过氧化物(如过氧化氢和过氧化脂质)等；II型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单线态氧(1O2)。
光动力疗法的治疗效果与所使用的光敏剂是有很大关系的，其光动力活性、光吸收特性和靶向特性决定了其临床可用性和适用范围。临床用到的光敏剂需满足以下条件(Chemical Communications,2017,53(91),2341-12344)：(1)能准确靶向于肿瘤部位；(2)对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强；(3)选用的激发光源最好是近红外光或双光子光源，因为这些长波长光源具有较深的组织穿透力，同时可避免高能量的光照射损伤正常组织。目前研究优秀光敏剂用于肿瘤的光动力治疗正是临床所需。
金属配合物由于具有突出的光学性质和强的细胞摄取能力，在细胞器染料、荧光成像和光动力治疗等研究领域获得了极大的关注。与有机化合物相比,金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。SherriMcFarland等人研究的钌配合物(TLD1433)，于2016年作为第一例金属配合物用于肿瘤的光动力治疗正在进行临床I期试验。Liangnian Ji和Hui Chao团队研究发现金属铱配合物能够用于肿瘤细胞的双光子光动力治疗(Angewandte Chemie 2015,127(47):14255-14258)，双光子光动力治疗的优点是光损伤小和穿透能力强。因此，研究金属配合物用于肿瘤光动力治疗具有极大的临床应用前景。专利CN201611181323.0、CN201710396909.7和CN201810342098.7均公开了用于肿瘤光动力治疗的金属铱配合物，但目前，用于肿瘤光动力治疗的铱配合物依然有限，还需要进一步制备更多的可用于肿瘤光动力治疗的铱配合物，以供临床选择。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)是活细胞中一种重要的辅酶，在生物介质中能被氧化，并伴随着很高的更新换代频率。在癌细胞中选择性的引起NADH的氧化消耗可能可影响癌细胞内的氧化还原平衡。目前还未见有针对NADH有有光催化氧化作用的金属铱配合物的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种新型的金属铱(III)配合物；所述配合物应用于鼻咽癌(CNE-2Z细胞)的光动力治疗具有高的疗效，对人鼻咽上皮细胞(NP-69细胞)有极低的暗毒性，且能对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义。
本发明的另一目的在于提供所述金属铱(III)配合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述金属铱(III)配合物的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种金属铱(III)配合物，所述金属铱(III)配合物的化学结构式如式(I)所示，简记为[IrCO6bpy-N(CH3)3]·3PF6；
本发明提供了一种新型的金属铱配合物，所述金属铱配合物在黑暗情况下，对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力，且对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。
本发明还提供所述金属铱(III)配合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.将5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶与三甲基胺反应生成5,5'-二(三甲基氨甲基)-2,2'-联吡啶二溴，再与高氯酸铜反应生成5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体；其反应方程式如下所示：
S2.将氯化铱(III)与香豆素6在2-乙氧基乙醇/水中加热回流得橘色固体铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物；其反应方程式如下所示：
S3.将步骤S2得到的铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与步骤S1的5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体在乙二醇加热回流获得[IrCO6bpy-N(CH3)3]·3Cl中间产物；其反应方程式如下所示：
S4.将步骤S3得到的[IrCO6bpy-N(CH3)3]·3Cl中间产物与六氟磷酸铵反应得橙红色固体，经分离纯化后得到式(I)所示金属铱(III)配合物，其反应方程式如下所示：
优选地，步骤S1所述5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶与三甲基胺的摩尔比为1：10，5,5'-二(三甲基氨甲基)-2,2'-联吡啶二溴与高氯酸铜的摩尔比为1:2。
优选地，步骤S2所述氯化铱(III)与香豆素6的摩尔比为1:2。
优选地，步骤S2所述回流反应时间为26～28小时；反应温度为110～115℃。
更优选地，步骤S2所述回流反应时间为27小时，反应温度为110℃。
优选地，步骤S3所述铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体的摩尔比为1:2～2.5。
优选地，步骤S3所述的回流反应时间为20～22小时；反应温度为140～150℃。
更优选地，步骤S3所述回流反应时间为21小时，反应温度为150℃。
优选地，步骤S1所述5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶由5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶与N-溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈在四氯化碳中加热回流发生溴代反应制得。
更优选地，步骤S1所述5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶、N-溴代琥珀酰亚胺与偶氮二异丁腈的摩尔比为1:2.2:2.5。
优选地，所述溴代反应的回流反应时间为20～22小时；反应温度为80～85℃。
更优选地，所述溴代反应的回流反应时间为20小时，反应温度为80℃。
本发明的金属铱配合物在无光照情况下，对人鼻咽癌细胞株和人鼻上皮细胞株没有毒性(IC50>100μM)，但是在光照条件下对人鼻咽癌细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50＝0.83μM)，表明本发明的金属铱配合物对肿瘤的暗毒性低，而光毒性强；对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义。
因此本发明还请求保护所述权利金属铱(III)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地，为金属铱(III)配合物在制备肿瘤光动力治疗光敏剂中的应用。
优选地，所述肿瘤为鼻咽癌。
更优选地，鼻咽癌为人鼻咽癌CNE-2Z细胞株。
一种肿瘤光动力治疗光敏剂，其特征在于，包含本发明式(I)所示金属铱(III)配合物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本专利公开了一种新型的金属铱配合物，所述金属铱(III)配合物的化学结构式如式(I)所示；该配合物在黑暗情况下对肿瘤细胞和正常细胞均没有毒性，但是在光照条件下对肿瘤细胞具有很强的生长抑制能力，且对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义，可进一步制备抗肿瘤药物，具有较大的应用前景。
附图说明
图1为本发明5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体的化学结构式。
图2为本发明的金属铱(III)配合物的化学结构式。
图3为本发明5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体的合成途径。
图4为本发明金属铱(III)配合物合成途径。
图5为本发明金属铱配合物光催化氧化NADH的能力与产生过氧化氢的能力。
图6为本发明金属铱配合物对人鼻咽癌细胞株的暗毒性与光毒性。
图7为本发明金属铱配合物对人鼻上皮细胞株的暗毒性与光毒性。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1配体和配合物的制备方法
1、配体的合成方法
(1)将5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶(0.146g,0.8mmol)与N-溴代琥珀酰亚胺(0.313g,1.76mmol)和偶氮二异丁腈(0.328g,2mmol)在四氯化碳(20mL)中加热到80℃发生溴代反应，生成0.200g 5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶(0.585mmol)，产率73.1％；上述化学反应方程式如下所示：
(2)在步骤(1)生成的5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶(0.200g,0.585mmol)的乙醇溶液中加入1.0mL(5.0mmol)三甲基胺，得到0.252g白色粉末，产率86.8％。通过质谱和核磁表征，产物为5,5'-二(三甲基氨甲基)-2,2'-联吡啶二溴，其分子式为C18H28N4Br2·2H2O(496.29)；上述化学反应方程式如下所示：
质谱：ESI-MS,m/z(％):150.25(100),[L2]2+；
核磁氢谱：1H NMR(D2O,300MHz):δ8.729(d,2H,J＝2.1Hz,bpy-H)；8.204(d,2H,J＝8.1Hz,bpy-H)；8.130(dd,2H,J1＝8.1,J2＝2.1,bpy-H)；4.584(s,4H,CH2)；3.094(s,18H,CH3)。
(3)用10mL乙醇溶液溶解0.200g(0.402mmol)5,5'-二(三甲基氨甲基)-2,2'-联吡啶二溴，加入3mL Cu(ClO4)2·6H2O乙醇溶液(0.300g,0.810mmol)后立即出现褐色沉淀。将沉淀过滤、乙醇洗涤多次后在1：4H2O–MeOH(1mL)重结晶，重结晶温度为4℃，过夜后过滤干燥得到0.212g绿色粉末，产率为80.2％。元素分析得分子式为[Cu(C18H28N4)2Br](ClO4)5·4H2O(1313.66):C,32.92；H,4.91；N,8.53.Found:C,32.83；H,4.49；N,8.45％，上述化学反应方程式如下所示：
具体地，所述5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体的合成途径如图3所示。
2、铱配合物的合成方法
(1)将氯化铱(III)(0.151g,0.428mmol)和香豆素6(0.304g,0.867mmol)的混合物在2-乙氧基乙醇/水(12mL；3:1v/v)中加热至110℃，在氮气环境下反应27小时后将反应降至室温，析出物用乙醇过滤洗涤，在真空中干燥后得到橘色固体铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物(0.284g)，产率72％；上述化学反应方程式如下所示：
(2)将步骤(1)制备的二聚体配合物(0.157g,0.0847mmol)和5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶(0.057g,0.19mmol)在乙二醇(8.4mL)中加热到150℃，充入氮气反应21小时得到混合中间产物，简记为[IrCO6bpy-N(CH3)3]·3Cl；上述化学反应方程式如下所示：
(3)将步骤(2)反应得到的混合物倒入水(40mL)中，然后用乙醚(40mL×2)洗涤。在水层中加入六氟磷酸铵(0.608g,3.73mmol)，得到的固体用二氯甲烷(50mL×2)提取，并入有机层。合并后的有机层用水洗后通过硫酸钠干燥。对溶液进行过滤以除去干燥剂，抽真空以除溶剂。将获得的粗产物经硅胶柱色谱(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝1/4)纯化，经丙醇/乙醇重结晶，得到橙红色晶体配合物2(0.155g,0.115mmol)，产率60％。通过核磁和质谱表征，简记为[IrCO6bpy-N(CH3)3]·3PF6；上述化学反应方程式如下所示：
质谱：FAB-MS(m/e):found,397.2[M-3PF6 -]3+；
核磁氢谱：1H NMR(300MHz,MeOD):δ9.08(s,J＝1.5Hz,2H),8.87(d,J＝8.4Hz,2H),8.65–8.56(d,2H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.07(t,J＝7.9Hz,2H),6.50(s,2H),6.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.06(s,2H),6.06–6.04(m,2H),5.02(d,J＝13.0Hz,2H),4.84(m,2H),3.41–3.35(m,8H),3.15(s,18H),1.07(t,J＝7.0Hz,12H).
具体地，所述金属铱(III)配合物合成途径如图4所示。
将上述方法获得的金属铱配合物进一步进行以下实验。
实施例2
一种金属铱(III)配合物的制备，与实施例1基本相同，不同之处在于，步骤2-(1)中，反应温度为115℃，反应时间为26小时；步骤2-(2)中，反应温度为140℃，反应时间为22小时。
实施例3
一种金属铱(III)配合物的制备，与实施例1基本相同，不同之处在于，步骤2-(1)中，反应温度为113℃，反应时间为28小时；步骤2-(2)中，反应温度为145℃，反应时间为20小时。
实施例4铱配合物光催化氧化NADH的能力
由于在光催化下，金属配合物能将还原型辅酶I(NADH)氧化成其氧化态(NAD+)，所以将含铱配合物(浓度：5μM/L)和NADH(A465nm＝1.0)的发光石英试管放在465nm光源下，每5分钟辐射一次，检测溶液的吸光度。铱配合物在465nm光辐射下对NADH氧化的影响用线性方程表示为y＝0.1172x+0.00639。如图5及线性方程所示，表明所述铱配合物对NADH有光催化氧化能力，且氧化程度与时间成线性关系。
实施例5铱配合物光照后产生过氧化氢的能力
使用双氧水试纸检测在465nm波长蓝光灯下光照30min(功率:11.7J)和在黑暗中30min的铱配合物溶液(浓度：5μM/L)。双氧水试纸检测显示光照后有过氧化氢产生，未光照无过氧化氢产生。如图5所示，铱配合物产生活性氧的机制是I型机制，通过光照后被激发产生过氧化氢，杀死区域肿瘤细胞
实施例6铱配合物应用于人鼻咽癌的光动力治疗
利用MTT比色法来分析铱配合物对人鼻咽癌(CNE-2Z细胞)和人鼻上皮(NP-69细胞)的抗增殖效应。MTT，中文名叫噻唑蓝，是一种四唑盐，在活细胞中，线粒体内的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原，生成一种蓝紫色产物-甲臜(可溶于DMSO)，且该产物在570nm处有吸收峰，故可用A570nm来分析细胞增殖情况。
1、MTT实验步骤如下：
(1)先复苏1管CNE-2Z肿瘤细胞(或NP-69细胞)，用新鲜完全培养基(RPMI-1640培养基+10％胎牛血清+1％盘尼西林和链霉素)培养，传代2次后使用。
(2)待细胞到达对数生长期时，以5000个/孔的细胞密度接种至2块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞，一板为光照组，另一板为黑暗对照组)，送入恒温箱(310K，5％CO2/95％)中培养。
(3)待其贴壁后(约24小时)，每孔加入100μL含有200、100、25、10、1、0.5、0.1、0.01μM/L共8个浓度的配合物铱配合物的新鲜培养液，轻轻晃匀，在恒温箱中避光孵育。
(4)孵育4h后，将原有培养基吸出，再加入100μL新鲜完全培养基。操作完毕后将光照组的细胞培养板置于465nm波长蓝光灯下光照30min(功率:11.7J)，然后放回培养箱继续避光孵育44h(黑暗对照组的细胞一直置于温箱中避光培养)。
(5)孵育44h后，在每孔中加入10μL MTT(5mg/mL)，于37℃温箱中继续孵育4h后，吸去上清液，每孔加150μL二甲基亚砜(DMSO)，用酶联免疫检测仪检测A570nm，计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
2、结果
如图6所示，MTT法检测不同浓度的铱配合物在黑暗与光照处理条件下对人鼻咽癌细胞(CNE-2Z)的杀伤作用效果不同，在无光照情况下，对人鼻咽癌细胞株毒性很低(IC50>100μM)，但是在光照条件下对人鼻咽癌细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50＝0.83μM)。
如图7所示，MTT法检测不同浓度的铱配合物在黑暗与光照处理条件下对人永生化鼻上皮细胞(NP-69)的杀伤作用效果不同，在无光照情况下，对人鼻咽癌细胞株没有毒性(IC50>200μM)。
表明本发明制备得到的金属铱配合物对人鼻咽上皮细胞有极低的暗毒性，且能对NADH有光催化氧化作用，对于研究高效低毒的铱配合物光敏剂有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物奠定实验和理论基础。

Claims (10)

1.一种金属铱(III)配合物，其特征在于，所述金属铱(III)配合物的化学结构式如式(I)所示：
2.权利要求1所述的金属铱(III)配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.将5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶与三甲基胺反应生成5,5'-二(三甲基氨甲基)-2,2'-联吡啶二溴，再与高氯酸铜反应生成5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体；
S2.将氯化铱(III)与香豆素6在2-乙氧基乙醇/水中加热回流得橘色固体铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物；
S3.将步骤S2得到的铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与步骤S1的5,5'-二(三甲基铵)-2,2'-联吡啶配体在乙二醇中加热回流获得[IrCO6bpy-N(CH3)3]·3Cl中间产物；
S4.将步骤S3得到的[IrCO6bpy-N(CH3)3]·3Cl中间产物与六氟磷酸铵反应得橙红色固体，经分离纯化后得到式(I)所示金属铱(III)配合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2所述回流反应时间为26～28小时；反应温度为110～115℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S2所述回流反应时间为27小时，反应温度为110℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S3所述的回流反应时间为20～22小时；反应温度为140～150℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤S3所述回流反应时间为21小时，反应温度为150℃。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述5,5'-二溴甲基-2,2'-联吡啶由5,5'-二甲基-2,2'-联吡啶与N-溴代琥珀酰亚胺和偶氮二异丁腈在四氯化碳中加热回流发生溴代反应制得。
8.权利要求1所述的金属铱(III)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1所述的金属铱(III)配合物在制备肿瘤光动力治疗光敏剂中的应用。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为鼻咽癌。
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