CN111377975B - 一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型的靶向线粒体的铱配合物，所述铱配合物的化学结构式如式(I)所示，简记为IrCo6‑tpy。所述铱配合物IrCo6‑tpy对人体不同组织部位的癌细胞具有细胞毒性，与抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH3)2Cl2)相比，具有更强的抗肝癌细胞活性；而且铱配合物IrCo6‑tpy具有线粒体靶向功能，可作为新的以肿瘤细胞线粒体为靶点的抗肿瘤药物，有助于开发高效的抗癌制剂，具有较大的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及光动力治疗药物技术领域，更具体地，涉及一种新的靶向线粒体的铱配合物及其制备方法和应用。
背景技术
自二十世纪以来，癌症已成为困扰人类健康的主要危害之一。全球每年约有880万人死于癌症，占总死亡人数近六分之一，每年全球被确诊癌症患者达1400万，我国每年约有220万死于癌症，且呈每年逐步上升趋势。
现如今癌症已成为全球性的医学难题，而其中癌症治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗三个方面。化学治疗，即用化学合成药物治疗疾病的方法。化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一，化疗是指应用药物治疗癌症，这些特殊的药物可杀灭肿瘤细胞，目前已超过50种化疗药物，这些抗肿瘤药物多为核苷类，有较强的毒副作用，且长期使用容易使肿瘤细胞产生抗药性。与有机化合物相比，金属配合物分子结构具有更好的可塑性，容易在配体上引入其它分子活性基团，可以针对不同的底物结合环境进行相应的结构修饰；而且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效。
金属铱(Ir)配合物由于其可调的物理和生物学特性，在癌症的诊断和治疗中显示出了巨大的潜力。一些环化Ir(Ⅲ)配合物利用其长寿命的磷光、良好的光稳定性和高量子产率，已经发展成为跟踪亚细胞细胞器的显像剂，同时金属铱配合物也被研究者发现其具有优良的抗肿瘤活性。环金属化的铱(Ⅲ)配合物可以快速穿透细胞膜，并具有良好的线粒体靶向性。癌症与线粒体结构和功能的变化密切相关，线粒体在癌细胞增殖和凋亡中起着重要的作用，设计以线粒体为靶标的新型抗肿瘤药物近年来受到越来越多的关注。肿瘤细胞由于快速增殖而倾向于发生糖酵解来提供更多的能量,线粒体主要参与蛋白水平调控，例如调控乏氧诱导因子表达促使肿瘤细胞适应乏氧微环境。与正常细胞相比，某些癌细胞中的线粒体膜电位异常升高，目前报道的广谱抗肿瘤药物氯尼达明(Lonidamine)，奥利默森(Oblimersen)，钆莫特沙芬(motexafin gadolinium)等皆是通过作用于线粒体导致肿瘤细胞死亡(Trends in Cell Biology,2008,18(4):165-173.)。专利CN01510674269.2、CN201810510444.8等公开了靶向线粒体的金属铱配合物，但依然有限，还需要进一步制备更多的靶向线粒体的金属铱配合物，以供临床选择。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种新的靶向线粒体金属铱配合物；该配合物应用于肝癌(HepG2细胞)肿瘤细胞球治疗具有明显优于常见的抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH3)2Cl2)，且能够靶向癌细胞内的线粒体，对于研究高效的铱抗肿瘤药物有重要的意义，为临床开发新型的金属抗肿瘤药物。
本发明的另一目的在于提供所述铱配合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述铱配合物的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种新的靶向线粒体的金属铱配合物，所述金属铱配合物的化学结构式如式(I)所示，简记为IrCo6-tpy；
本发明提供了一种新型的靶向线粒体金属铱配合物IrCo6-tpy，所述金属铱配合物IrCo6-tpy对人体不同组织部位的癌细胞具有细胞毒性，与抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH3)2Cl2)相比，具有更强的抗肝癌细胞活性；而且铱配合物IrCo6-tpy具有线粒体靶向功能，可作为新的以肿瘤细胞线粒体为靶点的抗肿瘤药物，有助于开发高效的抗癌制剂。
本发明还提供所述金属铱配合物IrCo6-tpy的制备方法，是将铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体反应得到式(I)所示铱配合物，所述铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物的结构式如下述式(Ⅱ)所示：
优选地，将铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体在二氯甲烷/甲醇混合溶剂中加热回流，将反应后的混合物除溶剂，经分离纯化后得到式(I)所示橙红色晶体铱配合物。
优选地，所述铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体的摩尔比为1：2～3。
更优选地，所述回流反应时间为20～22小时；反应温度为50～70℃。
优选地，所述铱(III)μ-氯-桥连二聚体配合物为将氯化铱(Ⅲ)和香豆素6在2-乙氧基乙醇/水中加热回流得橘色固体，即铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体配合物。
更优选地，所述回流反应时间为26～28小时(优选27小时)；反应温度为110～115℃(优选110℃)。
优选地，所述4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体为将对二甲氨基苯甲醛与2-乙酰吡啶和乙醇、NaOH、NH3·H2O反应生成黄色粉末，即4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体。
本发明提供的金属铱配合物IrCo6-tpy对人体不同组织部位的癌细胞具有很强的生长抑制能力，而且铱配合物IrCo6-tpy具有线粒体靶向功能，可作为新的以肿瘤细胞线粒体为靶点的抗肿瘤药物
因此，本发明还请求保护式(I)所示铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用；式(I)所示铱配合物在制备靶向肿瘤细胞线粒体的抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述肿瘤为宫颈癌或肝癌。
更优选地，所述宫颈癌为HeLa细胞，肝癌为HepG2。
本发明还提供一种肿瘤治疗药物，包含本发明式(I)所示铱配合物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新型的靶向线粒体的铱配合物，所述铱配合物的化学结构式如式(I)所示。所述铱配合物对人体不同组织部位的癌细胞具有具有很强的生长抑制能力，表现出很强的抗癌活性；与抗肿瘤配合物顺铂(Pt(NH3)2Cl2)相比，具有更强的抗肝癌细胞活性；而且所述铱配合物具有线粒体靶向功能，可作为新的以肿瘤细胞线粒体为靶点的抗肿瘤药物，有助于开发高效的抗癌制剂，具有较大的应用前景。
附图说明
图1为本发明4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体的化学结构式。
图2为本发明金属铱配合物IrCo6-tpy的化学结构式。
图3为本发明4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体的合成途径化学反应方程式。
图4为本发明金属铱配合物IrCo6-tpy合成途径化学反应方程式。
图5为本发明金属铱配合物IrCo6-tpy对宫颈癌、肝癌细胞株的毒性。
图6为本发明金属铱配合物IrCo6-tpy的溶酶体和线粒体定位实验。
图7为本发明金属铱配合物IrCo6-tpy与顺铂对肝癌细胞球的毒性比较。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1配体和配合物的制备方法
(1)配体的合成方法：
对二甲氨基苯甲醛(1.10g,10mmol)与2-乙酰吡啶(2.42g,20mmol)和C2H5OH(50mL)、NaOH(1.50g)、NH3·H2O(28％,30mL)在室温下反应生成4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体，4h后将形成的沉淀过滤掉，用水和乙醇洗涤，所得的固体进一步干燥得到2.749g黄色粉末，产率78％。通过核磁表征，其分子式为C23H20N4，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.78–8.74(m,2H),8.73(s,2H),8.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.93–7.86(m,4H),7.36(ddd,J＝7.4,4.8,1.1Hz,2H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),3.07(s,6H)，化学结构式如图1所示。上述化学反应方程式如图3所示。
(2)铱配合物的合成方法：
氯化铱(Ⅲ)(0.151g,0.428mmol)和香豆素6(0.304g,0.867mmol)的混合物在2-乙氧基乙醇/水(12mL；3:1v/v)中加热至110℃，在氮气环境下反应27小时后将反应降至室温，析出物用乙醇过滤洗涤，在真空中干燥后得到橘色固体铱(Ⅲ)μ-氯-桥连二聚体配合物(0.284g)，产率72％。二聚体配合物(0.157g,0.0847mmol)和4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶(0.067g,0.19mmol)在二氯甲烷/甲醇(15mL；4:1v/v)中加热到60℃，充入氮气反应21小时。将反应得到的混合物抽真空以除溶剂。将获得的粗产物经氧化铝柱色谱(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝1/99)纯化，经甲醇/乙醚重结晶，得到橙红色晶体配合物(0.1257g,0.098mmol)，产率58％。通过质谱和核磁表征，其分子式为C63H54ClIrN8O4S2，ESI-MS[CH3OH,m/z]:1243[M-Cl]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.83(s,1H),8.40(d,J＝4.7Hz,1H),8.33(t,J＝7.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,2H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.71–7.67(m,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,2H),7.04(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H),6.88–6.83(m,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,2H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.3Hz,1H),6.07(dd,J＝12.8,5.9Hz,2H),5.90–5.78(m,3H),5.75(s,2H),3.42–3.34(m,4H),3.28(s,4H),3.04(s,6H),1.05(t,J＝7.0Hz,6H),0.95(t,J＝7.0Hz,6H)，化学结构式如图2所示，简记为IrCo6-tpy。上述化学反应方程式如图4所示。
上述方法获得的配合物进一步进行以下实验。
实施例2铱(Ⅲ(配合物IrCo6-tpy对宫颈癌、肝癌细胞株的毒性实验
利用MTT比色法来分析铱配合物对人宫颈癌(HeLa细胞)、人肝癌(HepG2细胞)的抗增殖效应。MTT，中文名叫噻唑蓝，是一种四唑盐，在活细胞中，线粒体内的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原，生成一种蓝紫色产物-甲臜(可溶于DMSO)，且该产物在595nm处有吸收峰，故可用A595nm来分析细胞增殖情况。
MTT实验步骤如下：
(1)先复苏1管肿瘤细胞，用新鲜培养液(DMEM培养基+10％胎牛血清+1％盘尼西林和链霉素)培养，传代2次后使用。
(2)待细胞到达对数生长期时，以5000个/孔的细胞密度接种至1块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞)，送入恒温箱(37℃,5％CO2)中培养。
(3)待其贴壁后，吸出原有培养基，每孔加入100μL含有200、100、50、10、1、0.1、0.05、0.01mM共8个浓度的铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy的新鲜培养液，轻轻晃匀，在恒温箱中避光孵育。
(4)孵育48h后，在每孔中加入10μL MTT(5mg/mL)，于37℃温箱中继续孵育4h后，吸去上清液，每孔加150μL二甲基亚砜(DMSO)，用酶联免疫检测仪检测A595nm，计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
如图5所示，铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy在上述处理条件下对人宫颈癌(HeLa细胞)、人肝癌细胞(HepG2)具有杀伤作用效果，且随着配合物浓度的增加，杀伤作用明显增强；其中可以看出铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy对人宫颈癌(IC50＝0.22μM)、人肝癌细胞株(IC50＝0.10μM)具有很强的生长抑制能力。
实施例3铱(Ⅲ(配合物IrCo6-tpy溶酶体和线粒体定位实验
将处于对数生长期的HeLa细胞，以2×104个/孔接种于共聚焦显微镜专用玻璃底培养皿中，培养24小时待细胞贴壁后，加入10μM的铱配合物孵育1h，小心吸去培养基，用PBS洗涤1次，分别加入含有100nM的商用线粒体红色荧光染料MitoTracker Deep Red(MTR，100nM)，商用溶酶体红色荧光染料LysoTracker Deep Red(LTR，100nM)的完全DMEM培养基孵育30min，吸去培养基，加入新鲜培养基，在共聚焦显微镜20×物镜下进行拍照。铱配合物的激发波长为488nm。MTR和LTR的激发波长均为633nm，L发射光接收器：610±20nm(铱配合物)，670±20nm(MTR)，670±20nm(LTR)。
细胞器共定位实验进一步证实，如图6所示，铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy的信号与商用线粒体染料重叠度非常高，与此相反，商用溶酶体染料与铱配合物的信号的重叠度比较低，这说明铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy能够选择性地定位在肿瘤细胞的线粒体。
实施例4铱(Ⅲ(配合物IrCo6-tpy对肝癌细胞球的毒性实验
将处于对数生长期的HepG2细胞，以3.5×103个/孔接种于超低黏附球形底96孔板中，然后将细胞置于37℃，5％ CO2的培养箱中培养4天，得到直径在700mm的肿瘤细胞球。将此时的细胞球与顺铂(100、50、10mM)和铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy(50、10、1mM)分别培养，不加药处理的空白组仅更换200ml新鲜培养基继续培养。在加药后培养的第0、1、4、7、10、14天用倒置荧光显微镜拍照分析细胞球尺寸变化，其中加药第7天的时候每孔用200ml新鲜培养基换掉全部原来的含药培养基，不加药处理组同样更换新培养基继续培养。
在第14天后，使用Live/Dead Viability/Cytotoxicity Kit对肿瘤细胞球进行染色。活细胞通过细胞内的酯酶将钙黄绿素AM转化成强荧光钙黄绿素(λex＝495nm，λem＝515nm)。EthD-1只能进入细胞膜受损的细胞，与细胞核内的核酸结合后能产生红色荧光(λex＝495nm，λem＝635nm)。将经过配合物孵育的肿瘤细胞球，与钙黄绿素AM(2mM)和EthD-1(4mM)孵育30分钟，然后使用倒置荧光显微镜拍照。
如图7所示，高浓度(100mM)的顺铂对HepG2细胞球有生长抑制作用，但是随着浓度的降低抑制作用越弱，甚至在浓度为50mM时顺铂基本上对细胞球没有抑制生长的作用，但是铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy在最低浓度1mM便可以明显地抑制细胞球的生长，因此，本实验说明了与顺铂相比，本发明的铱(Ⅲ)配合物IrCo6-tpy具有更强的抑制细胞球生长的能力，更强的抗肿瘤效果。
Claims (10)
1.一种靶向线粒体的铱配合物，其特征在于，所述铱配合物的化学结构式如式(I)所示：
2.权利要求1所述的铱配合物的制备方法，其特征在于，将铱(III((-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体反应得到式(I)所示铱配合物，所述铱(III((-氯-桥连二聚体配合物的结构式如下述式(Ⅱ)所示：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将铱(III((-氯-桥连二聚体配合物与4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体在二氯甲烷/甲醇混合溶剂中加热回流，将反应后的混合物除溶剂，经分离纯化后得到式(I)所示橙红色晶体铱配合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述回流反应时间为20～22小时；反应温度为50～70℃。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述铱(III((-氯-桥连二聚体配合物为将氯化铱(Ⅲ(和香豆素6在2-乙氧基乙醇/水中加热回流得橘色固体，即铱(Ⅲ((-氯-桥连二聚体配合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述回流反应时间为26～28小时；反应温度为110～115℃。
7.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体为将对二甲氨基苯甲醛与2-乙酰吡啶和乙醇、NaOH、NH3·H2O反应生成黄色粉末，即4'-对二甲氨基苯基-2,2':6',2”-三联吡啶配体。
8.权利要求1所述的铱配合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为人宫颈癌HeLa细胞和/或人肝癌HepG2细胞引起的肿瘤。
9.权利要求1所述的铱配合物在制备靶向肿瘤细胞线粒体的抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为人宫颈癌HeLa细胞和/或人肝癌HepG2细胞引起的肿瘤。
10.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包含权利要求1所述的铱配合物。
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| GR01 | Patent grant | ||
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