CN113512066B - 索拉非尼-钌配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种索拉非尼－钌配合物及其制备方法和应用。所述索拉非尼－钌配合物含有化学结构式1所示的阳离子。索拉非尼－钌配合物制备方法包括：将索拉菲尼与钌配合物溶解于反应溶剂中，配制混合溶液；在避光和保护性气氛中，将混合溶液进行配位反应，生成索拉非尼‑钌配合物等步骤。本发明索拉非尼‑钌配合物具有在黑暗环境下表现对Hep‑G2肝肿瘤细胞和正常肝细胞表现出低毒性；而在光照条件下对肝肿瘤细胞的毒性增强，可用于肿瘤的光活化化疗，可在制备肝癌靶向药中的应用。
Description
技术领域
本发明属于有机靶向药及合成技术领域，尤其涉及一种索拉非尼－钌配合物及其制备方法和应用。
背景技术
随着对癌症的深入研究，研究人员发现肿瘤耐药性已成为癌症治疗的主要限制性因素。耐药的潜在机制众多，每个肿瘤都有独特的一系列特征，这些特征决定了肿瘤的发展并最终导致死亡。2020年最新全球癌症数据显示肝癌是全球病死率排名第3的恶性肿瘤，肝硬化是其主要危险因素，主要由病毒感染(多为HBV或HCV)或酒精性肝病导致，肝癌复发率高，5年存活率低。尽管早期肝癌可进行肿瘤切除、肝移植等手术治疗，预后一般较好，但大多数肝癌患者发现时多为中晚期，基础状况差，缺乏手术指征，预后差。
2007年，第一例肝癌靶向药索拉非尼(sorafenib)被FDA批准用于治疗晚期肝癌的一线用药，能够延长肝癌患者的生存期，增加患者存活率。但由于肝癌耐药性的存在，仅有部分肝癌患者能从索拉非尼的治疗中得到长期获益，大部分患者在使用索拉非尼6个月后即出现获得性耐药(索拉菲尼在肝癌治疗中的不良反应.临床肝胆病杂志,2014,30,278-281)。因此，寻找解决肝癌的索拉非尼耐药性的方法，能更好地造福广大的肝癌患者，延长生存时间和改善生存质量。
金属配合物与有机小分子药物不同，它们具有空间配位的多样性，可以对其配体进行改进从而获得更加有潜力的临床前药。虽然目前有采用金属配合物耦合的活性药物形成活性配合物报道，但是现有活性配合物所耦合的活性药物释放效果不理想，从而影响了活性配合物的药效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种索拉非尼-钌配合物及其制备方法，旨在解决现有活性配合物对耦合的活性药物释放效果不理想而导致药效不理想的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了一种索拉非尼-钌配合物。本发明索拉非尼-钌配合物含有如下结构式1所示的阳离子：
本发明的另一方面，提供了一种索拉非尼-钌配合物的制备方法。本发明索拉非尼-钌配合物的制备方法包括如下步骤：
将索拉菲尼与钌配合物溶解于反应溶剂中，配制混合溶液；
在避光和保护性气氛中，将所述混合溶液进行配位反应，生成含有如下结构式1所示阳离子的索拉非尼-钌配合物：
本发明的再一方面，提供了本发明索拉非尼-钌配合物在制备肝癌靶向药物中的应用。
本发明相对于现有技术的技术效果是：
本发明索拉非尼-钌配合物含有结构式1所示的阳离子，赋予索拉非尼-钌配合物具有光可裂解的特性，即在光照的条件下所含的Ru-N配位键断裂释放索拉菲尼和具有光动力效应物质的金属配合物。因此，本发明索拉非尼-钌配合物具有在黑暗环境下表现对Hep-G2肝肿瘤细胞和正常肝细胞表现出低毒性；而在光照条件下对肝肿瘤细胞的毒性增强，可用于肿瘤的光活化化疗。而且，本发明索拉非尼-钌配合物与临床药物索拉菲尼相比，对耐索拉菲尼的Hep-G2肝癌细胞具有良好的细胞光毒性，有望解决索拉菲尼耐药性的难点。此外，该索拉非尼-钌配合物对癌细胞低的暗毒性和高效的光毒性，与临床使用的索拉非尼化疗药物相比，降低了药物对人体正常组织的毒副作用，有望发展为一种高效低毒又解决索拉非尼耐药性的新型金属药物。
本发明索拉非尼-钌配合物的制备方法包括通过将索拉非尼与钌配合物直接进行配位反应生成含结构式1所示阳离子的索拉非尼-钌配合物，合成路线短，条件易控，因此，合成的索拉非尼-钌配合物产率高，副产物少。
由于索拉非尼-钌配合物具有光可裂解释放索拉菲尼的特性，对癌细胞低的暗毒性和高效的光毒性，而且可以根据时间、能量、空间选择性触发释放索拉菲尼，提高索拉菲尼的药效，而且能避免索拉菲尼是耐药性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对本发明实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例索拉非尼-钌配合物制备方法工艺流程示意图；
图2为本发明实施例2提供的结构式12所示的索拉非尼-钌配合物的水溶液经紫外光光照处理(λ＝465nm,10mW cm-2)后的紫外吸收光谱图；
图3为本发明实施例2提供的结构式12所示的索拉非尼-钌配合物的乙腈溶液经紫外光光照处理(λ＝465nm,20mW cm-2,2h)后的紫外吸收光谱图；
图4为本发明实施例2提供的结构式12所示的索拉非尼-钌配合物对肝癌细胞株Hep-G2与耐药肝癌细胞株Hep-G2-SR的暗毒性与光毒性图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一方面。本发明实施例提供了一种索拉非尼-钌配合物。其中，本发明实施例索拉非尼-钌配合物的化学结构式为下述结构式10所示：
其中，结构式10所示索拉非尼-钌配合物的阳离子为如下结构式1所示，M为结构式10所示索拉非尼-钌配合物所含的阴离子。
上述结构式10所示索拉非尼-钌配合物所含的阴离子也即是M可以是任何与结构式1所示阳离子结合的阴离子，如实施例中，M所示的阴离子包括Cl-和PF6 -中的任一种。当为阴离子为Cl-时，结构式10所示索拉非尼-钌配合物为如下结构式11所示；当为阴离子为PF6 -时，结构式10所示索拉非尼-钌配合物为如下结构式12所示。此时，本发明实施例索拉非尼-钌配合物包括如下结构式11和12所示中的任一种：
这样，本发明实施例索拉非尼-钌配合物具体如结构式11和12所示索拉非尼-钌配合物由于含有索拉菲尼活性基团和二联吡啶类金属配合物基团构成的阳离子，因此，索拉非尼-钌配合物具有光可裂解的特性，其所含的Ru-N配位键能够在光照条件下断裂释放索拉菲尼活性成分和具有光动力效应物质的金属配合物。也即是说，本发明实施例索拉非尼-钌配合物具有在黑暗环境下表现对Hep-G2肝肿瘤细胞和正常肝细胞表现出低毒性；而在光照条件下对肝肿瘤细胞的毒性增强，可用于肝肿瘤的光活化化疗。
相应地，本发明实施例还提供了上文索拉非尼-钌配合物的制备方法。本发明实施例索拉非尼-钌配合物的制备方法工艺流程如图所示，上文结构式10所示索拉非尼-钌配合物的制备方法包括如下步骤：
S01：将索拉菲尼与钌配合物溶解于所述反应溶剂中，配制混合溶液；
S02：在避光和保护性气氛中，将混合溶液进行配位反应，生成含有如下结构式1所示阳离子的索拉非尼-钌配合物：
其中，步骤S01中反应物钌配合物可以是本领域常用的钌配合物，如下述化学结构式为下述结构式1A所示的钌配合物；反应物索拉菲尼的化学结构式为下述结构式1B所示：
实施例中，索拉菲尼与钌配合物是按照索拉菲尼与钌配合物的摩尔比为1：(1-1.2)的比例溶解于反应溶剂。通过调节两者的混合比例，提高目标产物的得率，同时使得两反应物能够在步骤S02中充分配位反应。另外，索拉菲尼与钌配合物在混合溶液中的浓度可以根据实际情况调整。
实施例中，针对索拉菲尼和钌配合物反应物，反应溶剂包括乙醇与水的混合溶剂、乙腈和水的混合溶剂中的至少一种，其中，乙醇与水和乙腈和水的混合溶剂中，乙醇与水的体积比或乙腈和水的体积比为但不仅仅为4:1。该些反应溶剂一方面能够有效溶解反应物索拉菲尼与钌配合物，同时提高两反应物的配位反应效率，降低副产物的生成，提高目标产物的得率。
步骤S02中，索拉菲尼和钌配合物之间的配位反应，生成含有上文结构式1所示阳离子的结构式10所示索拉非尼-钌配合物。
实施例中，步骤S02中的配位反应的温度为60-80℃，具体如80℃；配位反应的时间为4-8℃，具体如6h。另实施例中，配位反应的也即是将混合溶液进行配位反应是将混合溶液于回流处理进行配位反应。通过对配位反应的温度和时间等配位反应条件控制和优化，提高反应物索拉菲尼与反应物钌配合物在反应溶剂中的溶解性，同时提高两反应物的配位反应效率，使得反应物充分配位反应，提高目标产物的得率。
当步骤S02中的反应物钌配合物为上述结构式1A所示的钌配合物时，生成的索拉非尼-钌配合物为如上为结构式11所示的第一索拉非尼-钌配合物。此时，索拉菲尼和钌配合物之间的配位反应的化学反应式(1)如下：
在进一步实施例中，当步骤S02中钌配合物为上文结构式1A所示的钌配合物时，待配位反应结束后，还包括如下步骤：
向混合液中添加用于置换结构式11中氯离子的反应物B并进行沉淀反应。
其中，反应物B包括但不仅仅为NH4PF6。当反应物B为NH4PF6时，沉淀反应生成的产物为上述下述结构式12所示的第二索拉非尼-钌配合物。另外，反应物B应该是足量的，以使得结构式11所示的第一索拉非尼-钌配合物充分与反应物B发生沉淀反应，提高结构式12所示的第一索拉非尼-钌配合物的得率。
待上述步骤S02中的配位反应结束后，还包括对目标产物索拉非尼-钌配合物进行纯化的步骤。对配位反应生成的上文结构式10所示索拉非尼-钌配合物的纯化处理可以根据具体的化合物溶解性而定，如当上文结构式10所示索拉非尼-钌配合物为上文结构式11所示索拉非尼-钌配合物时，待配位反应结束后，可以直接将含有结构式11所示索拉非尼-钌配合物的混合液进行柱层析纯化。
如当上文结构式10所示索拉非尼-钌配合物为上文结构式12所示索拉非尼-钌配合物时，待配位反应结束后，可以直接将含有结构式12所示索拉非尼-钌配合物的混合液采用结晶沉淀-固液分离-洗涤等处理工序进行纯化。
由上述索拉非尼-钌配合物的制备方法可知，索拉非尼-钌配合物的制备方法包括通过将索拉非尼与钌配合物直接进行配位反应生长索拉非尼-钌配合物，合成路线短，条件易控，因此，合成的索拉非尼-钌配合物产率高，副产物少。
另一方面，基于上述索拉非尼-钌配合物及其制备方法，发明人进一步对其药物活性做了研究，发现，上述结构式10所示索拉非尼-钌配合物包括结构式11和12所示的索拉非尼-钌配合物具有光可裂解释放索拉菲尼和具有光动力效应物质的金属配合物的特性，对癌细胞低的暗毒性和高效的光毒性，而且可以根据时间、能量、空间选择性触发释放索拉菲尼，提高索拉菲尼的药效，而且能避免索拉菲尼是耐药性。经发明人进一步实验发现，上述索拉非尼-钌配合物与临床药物索拉菲尼相比，对耐索拉菲尼的Hep-G2肝癌细胞具有良好的细胞光毒性，有望解决索拉菲尼耐药性的难点。此外，索拉非尼-钌配合物对癌细胞低的暗毒性和高效的光毒性，与临床使用的索拉非尼化疗药物相比，降低了药物对人体正常组织的毒副作用。因此，上文索拉非尼-钌配合物能够在制备肝癌靶向药物中应用，赋予含有上文索拉非尼-钌配合物的肝癌靶向药能够有效对肝癌进行靶向光活化化疗，且能够有效避免索拉菲尼耐药性的产生。
下面，结合具体实施例进行说明。
1.索拉非尼-钌配合物及其制备方法
实施例1
本实施例提供一种索拉非尼-钌配合物及其制备方法，本实施例索拉非尼-钌配合物的结构式为下述化学反应式1中的结构式11所示。
本实施例索拉非尼-钌配合物的制备方法包括如下步骤：
S1：在50mL圆底烧瓶中加入钌前体([Ru(bpy)2(Cl)2])(96.87mg,0.20mmol)与索拉菲尼(Sorafenib)(111.56mg,0.24mmol)加入在体积比为1:4的水:乙醇混合溶剂中(10mL)；
S2：避光80℃回流反应6小时候后进行柱层析纯化，获得结构式11所示的索拉非尼-钌配合物。
经纯化后，结构式11所示的索拉非尼-钌配合物的产率76％。通过质谱和核磁表征，成功制备出该钌配合物。分子式为：C41H32Cl2N8O3Ru；质谱和核磁氢谱1H NMR(500MHz,Acetonitrile-d3)数据如下述实施例1中结构式12索拉非尼-钌配合物的质谱数据。
具体Ru(bpy)2(Cl)2与索拉菲尼在步骤S2中回流反应化学反应式为下述化学反应式1所示：
实施例2
本实施例提供一种索拉非尼-钌配合物及其制备方法，本实施例索拉非尼-钌配合物的结构式为下述化学反应式2中的结构式12所示。
本实施例索拉非尼-钌配合物的制备方法包括如下步骤：
将实施例1的步骤S2中经回流反应后的混合液冷却至室温后过滤除去未反应的物质，收集滤液，加入10倍过量的饱和六氟磷酸铵水溶液(NH4PF6)，析出暗红色沉淀，将液体放置低温处以析出更多沉淀，过滤并分别用冰去离子水和乙醚洗涤2次，得到暗红色固体，产率76％。
通过质谱和核磁表征，成功制备出该钌配合物。分子式为：C41H32Cl2F9N8O3PRu；质谱：[C41H32ClF3N8O3Ru]2+:m/z 439.8；核磁氢谱1H NMR(500MHz,Acetonitrile-d3):δ8.69(d,J＝6.1Hz,1H),8.60(dt,J＝5.5,1.1Hz,1H),8.55-8.47(m,2H),8.43(ddd,J＝21.2,8.3,1.2Hz,2H),8.23(s,1H),8.13(ddd,J＝6.5,4.3,2.2Hz,3H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.99(dt,J＝5.6,1.2Hz,1H),7.96(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.90(td,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.72(dd,J＝6.0,1.4Hz,1H),7.69-7.65(m,3H),7.62-7.59(m,3H),7.57(ddd,J＝7.2,5.5,1.3Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.30(ddd,J＝7.3,5.6,1.3Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.4,5.7,1.4Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),7.05(dd,J＝6.4,2.6Hz,1H),2.87(d,J＝4.9Hz,3H).
具体结构式12所示索拉非尼-钌配合物化学反应式为下述化学反应式2所示：
2.索拉非尼-钌配合物的光活化和药物活性实验
2.1索拉非尼-钌配合物的光敏性光活化实验：
将上述实施例1和实施例2中提供的索拉非尼-钌配合物分别配制水溶液，在水溶液中测量各自的紫外吸收光谱图，其中，结构式12所示的索拉非尼-钌配合物的紫外吸收光谱图如图2所示，其波长范围400nm-550nm是配合物1MLCT的吸收带。当用蓝光(λ＝465nm,10mW cm-2)照射结构式12所示的索拉非尼-钌配合物时，配合物1MLCT的紫外吸收峰降低，光照2小时后，吸收峰从466nm移至480nm且变化逐渐饱和。经测得结构式11所示的索拉非尼-钌配合物的紫外吸收光谱图与图2近似。
为了进一步证明索拉非尼-钌配合物的光活化性质，将上述实施例1和实施例2中提供的索拉非尼-钌配合物分别乙腈溶液中检测光照前后的质谱变化。其中，结构式12所示的索拉非尼-钌配合物的光照前后的质谱变化如图3所示，用蓝光(λ＝465nm,20mW cm-2,2h)照射结构式12所示的索拉非尼-钌配合物后，在质谱结果中除了原始配合物[Ru(bpy)2(Sora)]2+的峰，还出现了索拉菲尼与光解产物[Ru(bpy)2(CH3CN)2]2+的峰。经测得结构式11所示的索拉非尼-钌配合物的紫外吸收光谱图与图3近似。
综上所述，该索拉非尼-钌配合物具有良好的光活化性质，使用蓝光照射后能释放肝癌靶向药索拉菲尼，自身生成[Ru(bpy)2(H2O)2]2+光照产物。
3.2索拉非尼-钌配合物的细胞毒性：
选取肝癌细胞株(Hep-G2)、耐索拉菲尼肝癌细胞株(Hep-G2-SR)以及正常人体肝细胞(LO2)测量分别测试上述实施例1和实施例2中提供的索拉非尼-钌配合物的细胞暗毒性和光毒性。
将含有细胞的新鲜培养基加入到2块96孔板中，在培养箱中培养24小时待细胞贴壁，分成黑暗组和光照组。分别将索拉非尼-钌配合物配制不同浓度的钌配合物与细胞孵育4小时后，用PBS缓冲液洗涤细胞三次，换成新鲜培养基进行后续操作。具体的，光照组用蓝光光源(465nm,10W/cm2)照射1小时；黑暗组与光照组用相同方法处理但无需光照，细胞继续孵育40小时后，用MTT法测试细胞毒性，分析配合物的光毒性与暗毒性。
经实和检测，其中，结构式12所示的索拉非尼-钌配合物对肝癌细胞株Hep-G2与耐药肝癌细胞株Hep-G2-SR的暗毒性与光毒性实验结果如表1和图4所示。由表1和图4可知，在黑暗条件下，该结构式12所示的索拉非尼-钌配合物对Hep-G2、Hep-G2-SR以及LO2均没有毒性(IC50>100μM，如表1)；但在光照情况下，无论对Hep-G2(IC50≈4.48μM)和Hep-G2-SR(IC50≈6.65μM)都具有很强的细胞杀伤力，而对LO2则表现出相对较低的细胞光毒性。
表1结构式12所示的索拉非尼-钌配合物和索拉菲尼对肝癌细胞株Hep-G2、耐药肝癌细胞株Hep-G2-SR以及正常细胞LO2的毒性对比表
经实验得知，结构式11所示的索拉非尼-钌配合物的细胞毒性实验结果与结构式12所示的索拉非尼-钌配合物的接近。因此，由上述细胞毒性实验结果表明，本发明实施例索拉非尼-钌配合物表现出对肝癌细胞和索拉非尼耐药的肝癌细胞具有良好的光活化杀伤效果，并且其暗毒性(毒副作用)比索拉非尼低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种索拉非尼-钌配合物，其特征在于：所述索拉非尼-钌配合物为如下结构式11和12所示中的任一种：
2.一种如权利要求1所示的索拉非尼-钌配合物的制备方法，包括如下步骤：
将索拉非尼与钌配合物溶解于反应溶剂中，配制混合溶液；
在避光和保护性气氛中，将所述混合溶液进行配位反应，生成含有如下结构式1所示阳离子的索拉非尼-钌配合物：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述钌配合物的化学结构式为下述结构式1A所示，生成的所述索拉非尼-钌配合物为如下结构式11所示的第一索拉非尼-钌配合物：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，待所述配位反应结束后，还包括向混合液中添加用于置换结构式11中氯离子的反应物并进行沉淀反应的步骤。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述反应物包括NH4PF6，所述沉淀反应生成的产物为下述结构式12所示的第二索拉非尼-钌配合物：
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述索拉非尼与所述钌配合物是按照索拉非尼与所述钌配合物的摩尔比为1:1～1:1.2：的比例溶解于所述反应溶剂中；和/或
所述反应溶剂包括乙醇与水的混合溶剂、乙腈和水的混合溶剂中的任一种。
7.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，将所述混合溶液进行配位反应是将所述混合溶液于回流处理进行所述配位反应；和/或
所述配位反应的温度为60-80℃，反应的时间为4-8h。
8.根据权利要求1所述的索拉非尼-钌配合物在制备肝癌靶向药物中的应用。
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