CN108570076A - 一种含炔基的钌配合物及其合成方法与应用 - Google Patents
一种含炔基的钌配合物及其合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含炔基的钌配合物，还涉及该含炔基的钌配合物的合成方法与应用。所述含炔基的钌配合物是一类新的钌配合物，采用Sonogashira偶联反应将炔基引入DPPZ类型的钌配合物中，引入的炔基有利于促进药物分子跨膜吸收作用，增加药物进入细胞的几率，还能够增加药效并降低药物毒副作用；本发明所提供的含炔基的钌配合物具有显著的抗肿瘤活性，尤其是抗乳腺癌活性，同时能够为今后的抗肿瘤药物分子设计提供新思路；本发明所提供的含炔基的钌配合物还能够被用作荧光探针。总之，所述含炔基的钌配合物在医药化学领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及钌配合物，尤其涉及一种含炔基的钌配合物，还涉及该含炔基的钌配合物的合成方法与应用。
背景技术
目前运用于临床化疗或辅助治疗的抗肿瘤药物中，但是只对一部分肿瘤的治疗有较好的疗效，大多数药物也只限于病情的缓解。临床研究表明，绝大部分的抗癌药物对细胞的选择性差，在对癌细胞起作用的同时，正常细胞和组织也受到强大的毒副作用，影响临床应用，因此探究新型药物，提高疗效，减小毒副作用是今后的发展趋势。钌(II)金属配合物具有高效低毒，易吸收，排泄快的特点，是继铂类配合物之后，被研究及临床领域公认为最具潜力的抗肿瘤药物，因此几十年来，经过研究人员大量不懈的努力，研究出了几种广谱抗肿瘤作用，疗效好且毒性低的临床药物，甚至已进入到临床阶段，如NAMI-A和KP1019等。随着对钌配合物抑制肿瘤细胞增值作用机制研究的深入，越来越多各种类型的钌配合物被报道，对配合机制的研究，以及对各种易跨膜、高靶向、低毒性的结构修饰也成为一个非常重要的研究内容。研究和开发抗肿瘤效果优越的钌配合物对于肿瘤的治疗具有十分重要的意义。
在过去的几十年中，设计了许多钌(II)配合物，并对它们的体内和体外抑制活性进行了广泛的研究。例如，[Ru(bpy)2(p-tFMPIP)]2+(bpy＝2,2'-联吡啶；p-tFMPIP＝2-(4-(三氟甲基苯基))-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉)抑制许多肿瘤的生长，增加钌(II)配合物共轭辅助配体[Ru(L)2(BHIP)]2+(L＝bpy，phen和dip；bpy＝2,2'-联吡啶；phen＝1,10-菲咯啉；dip＝4,7-二苯基-1,10-菲咯啉；BHIP＝2-(3-溴-4-羟基苯基)咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉)能够抑制乳腺癌细胞的低毒性生长，另外还报道了烷基链，多肽，卟啉，天然产物已经被用于通过促进这些配合物的膜渗透性来提高钌(II)配合物的活性。此外，有大量文献报道在药物分子设计以及合成中引入炔基以增强其活性，研究发现引入这类基团在活性与结合强弱方面有自己的优势。常见的药物有雌二醇、脱氧尿苷、维A酸、抗真菌的呋喃酮衍生物以及各种嘧啶核苷衍生物类药物中都可以看到炔基修饰的设计。由于具有大的芳香族结合表面，含炔烃的钌配合物比不含炔基的母体钌配合物具有更有效地跨膜吸收能力。如前期研究已证明炔基钌配合物L-和D-[Ru(bpy)2(p-TEPIP)](ClO4)2(bpy＝2,2'-联吡啶；p-TEPIP＝2-(4-三甲基甲硅烷基炔丙基)-1H-咪唑并[4,5'][1,10]菲咯啉)能够更有效地被吸收，从而抑制具有高活性的MDA-MB-231细胞的生长和迁移。同时我们报导了仅5μM乙炔基的钌配合物(L-和D-[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2)(bpy＝2,2'-联吡啶；p-BEPIP＝2-(4-苯乙炔基苯基)-1H-咪唑并[4,5f][1,10]菲咯啉)在短短2个小时即可完全进入细胞核，另外L-[Ru(bpy)2(p-BEPIP)](ClO4)2配合物可作为基因载体将c-myc G-四链体带入HepG2肿瘤细胞的细胞核。此外[Ru(phen)2(TMSEPIP)](ClO4)2(phen＝1,10-菲咯啉；TMSEPIP＝2-(4-三甲基甲硅烷基炔丙基)-1H-咪唑并[4,5'][1,10]菲咯啉)和[Ru(phen)2(BEPIP)](ClO4)2(BEPIP＝2-(4-苯乙炔基苯基)-1H-咪唑并[4,5f][1,10]菲咯啉)与DNA有很强的结合能力。由此可知，炔基修饰钌配合物能增强化合物跨膜吸收能力，在新型抗肿瘤药物研究中具有很好的应用前景。
以往研究中，以DPPZ为主配体的多吡啶钌配合物由于其独特优良的光物理性质及与DNA的结合能力强在细胞成像探针方面应用广泛，而忽视了理论上以DPPZ为主配体的多吡啶钌配合物本身具有很好的抗肿瘤活性。主要局限在于DPPZ类型的化合物跨膜吸收能力差，不能跨膜进入肿瘤细胞的细胞核。另2011年Ott等研究发现，肿瘤细胞对钌配合物吸收的量对其相应的活性有很大的影响。如[Ru(bpy)2(dppz)]2+尽管与DNA具有很强的结合能力，然而对癌细胞表现出不显著的细胞毒性。
发明内容
本发明目的在于根据现有钌配合物的发展，提供一种炔基修饰的以DPPZ为主配体的钌(II)配合物，及其合成方法与应用。发明人拟设计的含炔基的钌配合物在抗肿瘤方面有其特殊的优势，因此合成了一系列纯度良好的化合物，对配合物的前体分别采用了外消旋化合物、左旋化合物以及右旋化合物，以研究不同构型配体的选择性和药物性质。
为实现此目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明的第一方面，提供了一种含炔基的钌配合物，其化学通式为：Ru(L)2(DPPZ')；
其中，DPPZ'是主配体，其结构式(I)如下所示：
其中，R选自以下任一种：H，有取代或无取代的苯基，R1NH2，R1OH，SiMe3；
其中，R1为C1～C5的链烷基；
其中，L是以N为配位原子的辅助配体。
优选地，在上述含炔基的钌配合物中，L为2,2'-联吡啶或1,10-菲罗啉。
优选地，在上述含炔基的钌配合物中，所述含炔基的钌配合物选自以下任一种：
本发明的第二方面，提供了一种根据第一方面所述的含炔基的钌配合物的合成方法，包括以下步骤：
S1：向反应容器中加入Br-DPPZ，[Ru(L)2Cl2]·nH2O或L-[Ru(L)2(py)2]·mH2O或D-[Ru(L)2(py)2]·mH2O，以及混合溶剂；接着，加热回流反应，反应完全，后处理，即得中间体；其中，py为吡啶，n和m各自独立地为整数；
S2：将S1中制得的中间体加入微波反应管内，并加入无水乙腈，超声处理以溶解所述中间体；接着，在惰性气体保护下，先加入三乙胺与再立即加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI；密闭所述微波反应管后，放入微波反应器，进行微波辅助加热，反应完全，后处理，即得所述含炔基的钌配合物。
优选地，在上述合成方法的S1中，所述的混合溶剂为乙二醇和水。
进一步优选地，在上述合成方法的S1中，所述乙二醇和所述水的体积比为9:1。
优选地，在上述合成方法的S2中，所述惰性气体为氮气或氩气。
此外，本发明的第三方面，提供了一种根据第一方面所述的含炔基的钌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
同时，本发明的第四方面，还提供了一种根据第一方面所述的含炔基的钌配合物作为荧光探针的应用。
综上所述，本发明所提供的技术方案具有以下有益效果：(1)所述含炔基的钌配合物是一类新的钌配合物，采用Sonogashira偶联反应将炔基引入DPPZ类型的钌配合物中，引入的炔基有利于促进药物分子跨膜吸收作用，增加药物进入细胞的几率，还能够增加药效并降低药物毒副作用；(2)本发明所提供的含炔基的钌配合物具有显著的抗肿瘤活性，尤其是抗乳腺癌活性，同时能够为今后的抗肿瘤药物分子设计提供新思路；(3)本发明所提供的含炔基的钌配合物还能够被用作荧光探针。总之，所述含炔基的钌配合物在医药化学领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为RM1601作为荧光探针时测得的荧光成像图；其中，蓝色，DAPI；红色，含炔基的钌(II)配合物；[Ru]＝20μM；
图2为RM1601的质谱图；
图3为RM1602的质谱图；
图4为RM1603的质谱图；
图5为RM1604的质谱图；
图6为RM1605的质谱图；
图7为LRM1601的质谱图；
图8为DRM1601的质谱图；
图9为LRM1602的质谱图；
图10为DRM1602的质谱图；
图11为LRM1603的质谱图；
图12为DRM1603的质谱图；
图13为LRM1604的质谱图；
图14为DRM1604的质谱图；
图15为RPM1601的质谱图；
图16为RPM1602的质谱图；
图17为RPM1603的质谱图；
图18为RPM1604的质谱图。
具体实施方式
1.设计的化合物的分子结构及编号
1.1配体的分子结构及编号
1.2DPPZ炔基钌配合物的分子结构及编号
1.2.1外消旋联吡啶DPPZ炔基钌配合物的分子结构及编号
1.2.2手性联吡啶DPPZ炔基钌配合物的分子结构及编号
1.2.3外消旋菲罗啉DPPZ炔基钌配合物的分子结构及编号
2.炔基修饰的以DPPZ为主配体的钌(II)配合物合成总体路线
2.1外消旋联吡啶DPPZ炔基配合物的微波辅助合成路线
2.2手性联吡啶DPPZ炔基配合物的微波辅助合成路线
手性拆分说明
1)[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O的合成
在50mL的三口瓶中加入：联吡啶(1.87g,12mmol)、氯化锂(2.43g,57.6mmol)、三氯化钌(1.57g,6mmol)，再加入DMF和水，在氩气保护下140℃回流反应8h。停止反应后，冷却到室温，加入丙酮，抽滤，得到黑色晶体，以冰水、丙酮洗涤滤饼数次后，放到真空干燥器里干燥，得到紫黑色晶体，产率75.5％。(以RuCl3·3H2O计算)。
2)[Ru(bpy)2(py)2]·2H2O合成
在150mL的三口瓶中加入:[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(2.01g,3.85mmol)、吡啶、蒸馏水，在氩气保护下100℃回流反应4h。停止反应后，冷却到室温，减压蒸去全部溶剂,用甲醇溶解得到红色溶液，然后加入乙醚，抽滤，以乙醚洗涤滤饼数次后，放到真空干燥器里干燥，得到红色晶体，产率89.5％。
3)[Ru(bpy)2(py)2][o,o’-dibenzoyl-D-tartrate]·12H2O合成
将1.95g Cis-[Ru(bpy)2(py)2]·Cl2溶于水中，室温下加入0.5M O，O’-二苯甲酰基D-酒石酸钠溶液后搅拌(O，O’-二苯甲酰基D-酒石酸钠溶液是将O，O’-二苯甲酰基D-酒石酸与氢氧化钠中和制备的)，室温搅拌25min，过滤，将滤液放在烧杯中，在通风橱中结晶，十天后析出大量红色晶体，晶体用乙醚洗涤数次后放在真空干燥器里干燥，得到红色针状晶体，产率45.8％。
4)[Ru(bpy)2(py)2][o,o’-dibenzoyl-L-tartrate]·12H2O合成
将1.95g Cis-[Ru(bpy)2(py)2]·Cl2溶于水中，室温下加入0.5M O，O’-二苯甲酰基L-酒石酸钠溶液后搅拌(O，O’-二苯甲酰基L-酒石酸钠溶液是将O，O’-二苯甲酰基L-酒石酸与氢氧化钠中和制备的)，室温搅拌25min，过滤，将滤液放在烧杯中，在通风橱中结晶，十天后析出大量红色晶体，晶体用乙醚洗涤数次后放在真空干燥器里干燥，得到红色针状晶体，产率46.2％。
2.3外消旋菲咯啉DPPZ炔基配合物的微波辅助合成路线
实施例1配体Br-DPPZ的合成
称取邻菲罗啉5,6-二酮315.16mg(1.5mmol),4-溴邻苯二胺232.48mg(1.25mmol),加入20ml的无水乙醇于30ml石英管中，搅拌5分钟，微波反应95℃，3min。反应结束后，冷却至室温，加入30ml水，黄白色固体析出，抽滤，水洗，得滤饼，真空干燥箱50℃干燥。纯氯仿溶解，纯氯仿装柱，用纯氯仿:无水乙醇＝100：1的洗脱剂进行洗脱，收集主要黄色带，减压旋干得黄色固体，用无水乙醇：三氯甲烷＝3：2的溶剂进行重结晶。产率:80％。
实施例2[Ru(bpy)2(Br-DPPZ)]2+的合成
50ml三颈瓶中投入适量比例(1.5:1)的Br-DPPZ、[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O以及乙二醇和水混合溶剂(V乙二醇:V水＝9:1)30ml，加热回流反应6小时(T＝120℃)，停止反应后，冷却至室温，加水80ml稀释，过滤得橙红色澄清滤液，向滤液中加入过量的NaClO4，产生大量的橙红色沉淀，抽滤，放入真空干燥器内干燥，得到橙黄色粗品。将粗品用少量乙腈溶解，中性氧化铝柱纯化分离，乙腈装柱，适当比例乙腈洗下主要的红色组分，减压旋干后放入真空干燥器内干燥，得红色晶体，产率80％。
实施例3 RM1601的合成
称取[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(125mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及苯乙炔(70μL，0.637μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，分开4条带，1带淡黄色，2带深红棕色，3带浅黄色带，4带深红棕色。纯乙腈洗脱，收集1带，2带，乙腈：甲醇＝50：1洗脱收集3带，既为目标带，甲醇洗脱得4带。目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:31％。
实施例4 RM1602的合成
称取[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及丙炔醇(40μL，0.677μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲醇＝20：1洗脱，分开4条带，3带为目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，得到目标化合物，产率：20％。
实施例5 RM1603合成
称取[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及3-氨基苯乙炔(75μL，0.666μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，分开3条带，，乙腈：甲醇＝30：1洗脱收集2带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:35％。
实施例6 RM1604合成
称取[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及三甲基硅烷乙炔(95μL，0.672μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲苯＝1：1洗脱，4条带，洗脱收集1带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:32％。
实施例7L Ru(bpy)2(Br-DPPZ)的合成
于50ml三颈瓶中投入适量比例(1.5：1)的Br-DPPZ、L-[Ru(bpy)2(py)2][o,o’-dibenzoyl-L-tartrate].12H2O以及乙二醇和水混合溶剂(V乙二醇:V水＝9:1)30ml，加热回流反应6小时(T＝120℃)，停止反应后，冷却至室温，加水80ml稀释，过滤得橙红色澄清滤液，向滤液中加入过量的NaClO4，产生大量的橙红色沉淀，抽滤，放入真空干燥器内干燥，得到橙黄色粗品。将粗品用少量乙腈溶解，中性氧化铝柱纯化分离，乙腈装柱，乙腈洗下主要的红色组分，减压旋干后放入真空干燥器内干燥，得红色晶体，产率30％。
实施例8 D Ru(bpy)2(Br-DPPZ)的合成
于50ml三颈瓶中投入适量比例(1.5:1)的Br-DPPZ D-[Ru(bpy)2(py)2][o,o,-dibenzoyl-L-tartrate].12H2O以及乙二醇和水混合溶剂(V乙二醇:V水＝9:1)30ml，加热回流反应6小时(T＝120℃)，停止反应后，冷却至室温，加水80ml稀释，过滤得橙红色澄清滤液，向滤液中加入过量的NaClO4，产生大量的橙红色沉淀，抽滤，放入真空干燥器内干燥，得到橙黄色粗品。将粗品用少量乙腈溶解，中性氧化铝柱纯化分离，乙腈装柱，适当比例乙腈洗下主要的红色组分，减压旋干后放入真空干燥器内干燥，得红色晶体，产率40％。
实施例9 LRM1601的合成
称取L[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及苯乙炔(70μL，0.637μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，分开4条带，1带淡黄色，2带深红棕色，3带浅黄色带，4带深红棕色。纯乙腈洗脱，收集1带，2带，乙腈：甲醇＝50：1洗脱收集3带，既为目标带，甲醇洗脱得4带。目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，得到目标化合物，产率:35％。
实施例10 DRM1601的合成
称取D[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及苯乙炔(70μL，0.637μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，分开4条带，1带淡黄色，2带深红棕色，3带浅黄色带，4带深红棕色。纯乙腈洗脱，收集1带，2带，乙腈：甲醇＝50：1洗脱收集3带，既为目标带，甲醇洗脱得4带。目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，得到目标化合物，产率:50％。
实施例11 LRM1602的合成
称取L[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及丙炔醇(40μL，0.677μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲醇＝20：1洗脱，分开4条带，3带为目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，得到目标化合物，产率：12％。
实施例12 DRM1602的合成
称取D[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及丙炔醇(40μL，0.677μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲醇＝20：1洗脱，分开4条带，3带为目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，得到目标化合物，产率：15％。
实施例13 LRM1603的合成
称取L[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及3-氨基苯乙炔(75μL，0.666μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，分开3条带，乙腈：甲醇＝30：1洗脱收集2带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:36％。
实施例14 DRM1603的合成
称取D[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及3-氨基苯乙炔(75μL，0.666μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，分开3条带，乙腈：甲醇＝30：1洗脱收集2带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:37％。
实施例15 LRM1604的合成
称取L[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及三甲基硅烷乙炔(95μL，0.672μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲苯＝1：1洗脱，4条带，洗脱收集1带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:33％。
实施例16 DRM1604的合成
称取D[Ru(bpy)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及三甲基硅烷乙炔(95μL，0.672μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲苯＝1：1洗脱，4条带，洗脱收集1带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:35％。
实施例17[Ru(phen)2(Br-DPPZ)]2+的合成
50ml三颈瓶中投入适量比例(1.5:1)的Br-DPPZ、[Ru(phen)2Cl2]·2H2O以及乙二醇和水混合溶剂(V乙二醇:V水＝9:1)30ml，加热回流反应6小时(T＝120℃)，停止反应后，冷却至室温，加水80ml稀释，过滤得橙红色澄清滤液，向滤液中加入过量的NaClO4，产生大量的橙红色沉淀，抽滤，放入真空干燥器内干燥，得到橙黄色粗品。将粗品用少量乙腈溶解，中性氧化铝柱纯化分离，乙腈装柱，适当比例乙腈洗下主要的红色组分，减压旋干后放入真空干燥器内干燥，得红色晶体，产率60％。
实施例18 RPM1601的合成
称取[Ru(phen)2(BrDPPZ)]2+(125mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及苯乙炔(70μL，0.637μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，1带为目标带。目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:33％。
实施例19 RPM1602的合成
称取[Ru(phen)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及丙炔醇(40μL，0.677μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg)，CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲醇＝20：1洗脱，分开4条带，3带为目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，得到目标化合物，产率：20％。
实施例20 RPM1603合成
称取[Ru(phen)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及3-氨基苯乙炔(95μL，0.672μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，纯乙腈洗脱，分开3条带，乙腈：甲醇＝30：1洗脱收集2带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:45％。
实施例21 RPM1604合成
称取[Ru(phen)2(BrDPPZ)]2+(130mg,0.125mmol)于10ml微波反应管内(管中加入搅拌子)，加入5ml无水乙腈超生完全溶解，氮气保护下，加入适量三乙胺(70μL，0.501μmol)及三甲基硅烷乙炔(95μL，0.672μmol)，后迅速加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(17.6mg),CuI(20mg)；密闭后，放入微波反应器，140℃微波辅助加热30min。反应完后冷却至室温，过滤，滤液过中性氧化铝柱纯化，乙腈：甲苯＝1：1洗脱，4条带，洗脱收集2带，既为目标带，目标带溶液减压浓缩，得红棕色固体，为目标化合物，产率:32％。
实施例22所述含炔基的钌配合物对MDA-MB-231细胞的抑制作用
将含炔基的钌配合物以1mM的储备溶液溶解在DMSO中，通过测定细胞将MTT转化成紫色甲瓒染料的能力来测定细胞活力。将细胞接种在96孔组织培养板中24小时，然后将细胞与不同浓度的复合物温育72小时；在更高温度下，加入20mL/孔的MTT溶液(5mg/mL磷酸盐缓冲盐水)并温育5小时，使用微孔板分光光度计(SpectroAmaxt250)在570nm处测量反应细胞生长条件的甲瓒溶液的颜色强度。不同的含炔基的钌配合物对MDA-MB-231细胞的抑制作用如表1所示，其中DRM1601和DRM1603对乳腺癌细胞株MDA-MB-231具有较好的抑制作用，特别是DRM1603对MDA-MB-231的IC50值达到3.5±0.14μM。
表1不同的含炔基的钌配合物对MDA-MB-231细胞的抑制作用
实施例23含炔基的钌配合物作为荧光探针的应用
在每毫升5×104个细胞的完全生长培养基中的MDA-MB-231细胞与RM1601(20μM)在37℃条件下温育72小时。细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤三次，用4％的多聚甲醛进行固定，并用4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI；0.5μg/mL)标记。使用激光共聚焦观察化合物RM1601的荧光性质以及在细胞中的定位情况，结果如图1所示，含炔基的钌配合物RM1601在400～500nm的条件下激发，可以观察到含RM1601的细胞发出红色荧光，在和MDA-MB-231细胞处理72h后，发现RM1601主要定位在细胞核中，因此本发明所提供的含炔基的钌配合物可以作为一种细胞核的荧光探针。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种含炔基的钌配合物，其特征在于，其化学通式为：Ru(L)2(DPPZ')；
其中，DPPZ'是主配体，其结构式(I)如下所示：
其中，R选自以下任一种：H，有取代或无取代的苯基，R1NH2，R1OH，SiMe3；
其中，R1为C1～C5的链烷基；
其中，L是以N为配位原子的辅助配体。
2.根据权利要求1所述的含炔基的钌配合物，其特征在于，L为2,2'-联吡啶或1,10-菲罗啉。
3.根据权利要求1所述的含炔基的钌配合物，其特征在于，所述含炔基的钌配合物选自以下任一种：
4.一种根据权利要求1所述的含炔基的钌配合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：向反应容器中加入Br-DPPZ，[Ru(L)2Cl2]·nH2O或L-[Ru(L)2(py)2]·mH2O或D-[Ru(L)2(py)2]·mH2O，以及混合溶剂；接着，加热回流反应，反应完全，后处理，即得中间体；其中，py为吡啶，n和m各自独立地为整数；
S2：将S1中制得的中间体加入微波反应管内，并加入无水乙腈，超声处理以溶解所述中间体；接着，在惰性气体保护下，先加入三乙胺与再立即加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI；密闭所述微波反应管后，放入微波反应器，进行微波辅助加热，反应完全，后处理，即得所述含炔基的钌配合物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，在S1中，所述的混合溶剂为乙二醇和水。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在S1中，所述乙二醇和所述水的体积比为9:1。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，在S2中，所述惰性气体为氮气或氩气。
8.一种根据权利要求1～3中任一项所述的含炔基的钌配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种根据权利要求1～3中任一项所述的含炔基的钌配合物作为荧光探针的应用。
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