CN113603740B - 一种采用橙色光激发铱配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别涉一种采用橙色光激发铱配合物及其制备方法和应用，该配合物应用于抗宫颈癌的光动力治疗具有较强的疗效，在595nm的长波长橙色光源光照条件下可以破坏NADP+/NADPH氧化还原平衡引起细胞死亡，对人宫颈癌细胞株(Hela)具有很强的生长抑制能力(IC50＝0.34μM)。对于研究具有长波长吸收、高效低毒的金属配合物光敏剂有重要的意义，以期为临床开发新型的抗宫颈癌金属药物奠定理论和实验基础。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉一种采用橙色光激发铱配合物及其制备方法和应用。
背景技术
根据统计，2020年全球新增癌症病例达到1930万，将近1000万人死于癌症，其中亚洲的新发癌症人数占全球的49.3％，癌症死亡病例数占全球的58.3％，位居全球第一，同时中国的癌症新发人数也是位居全球第一。由于人口老龄化的加剧，预计与2020年相比，2040年全球癌症负担将增加50％新发癌症病例数将达到近3000万。抗癌形势非常严峻，亟需开发疗效好，副作用少，安全性高的预防和治疗癌症的治疗手段。
目前临床上治疗宫颈癌的手段主要是手术治疗、放射疗法、化学疗法等，但这几种治疗手段存在肿瘤复发，对患者造成损伤，产生脱发呕吐等不良反应的问题。
光动力治疗被认为是临床具有良好靶向性的新型肿瘤治疗方法，其作用基础是利用光激发聚集在肿瘤内部的光敏剂，产生活性氧有效杀伤病变组织，同时可减少对病灶周边正常组织的杀伤，以此来获取最佳的治疗效果。
与有机化合物相比,金属配合物分子结构具有更好的可塑性，可以通过在配体上修饰引入其它分子活性基团改善其光物理和化学性质，并且金属配合物相对比较稳定，容易在体内环境产生药效，用于肿瘤光动力治疗具有极大的临床应用前景。
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)是活细胞中一种重要的辅酶，在生物介质中能被氧化，并伴随着很高的更新换代频率。在癌细胞中选择性的引起NADPH的氧化消耗可能可影响癌细胞内的氧化还原平衡。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种采用橙色光激发的铱配合物。
本发明的另一个目的在于提供上述采用橙色光激发的铱配合物的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供上述采用橙色光激发的铱配合物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
一种采用橙色光激发的铱配合物，其结构如式(I)：
简记为Ir-Glucose。
所述采用橙色光激发的铱配合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.将2,3-二氨基萘和4,4-二甲基苯偶酰在乙醇中加热回流反应制得化合物L1；
其中，化合物L1的结构如下：
S2.将所述的化合物L1与三氯化铱在乙二醇乙醚/水混合溶剂中加热回流得到铱前体产物；
铱前体的结构如下：
S3.将步骤S2得到的铱前体产物与乙酰化葡萄糖配体在氯仿/甲醇中加热回流，纯化后即得。
优选地，所述步骤S1中，反应时间为8～16h，反应温度为60～100℃。更优选地，反应时间为12h，反应温度为80℃
优选地，所述步骤S2中，反应时间为8～24h；反应温度为90～120℃，更优选地，反应时间为12h，反应温度为110℃。
优选地，所述步骤S3中，反应时间为8～24h；反应温度为50～70℃，优选地，反应时间为16h，反应温度为60℃。
优选地，所述S3中，所述乙酰化葡萄糖配体的制备包括：溴代四乙酰基葡萄糖与2-乙炔基吡啶、叠氮化钠、硫酸铜、抗坏血酸钠在室温下反应生成乙酰化葡萄糖配体，反应2～5h后加入乙二胺四乙酸二钠/氨水溶液搅拌0.5～2h将形成沉淀，过滤得到白色沉淀，用水和乙醇洗涤，烘干得到乙酰化葡萄糖配体。
所述采用橙色光激发的铱配合物在制备光动力治疗的光敏剂上的应用。
所述采用橙色光激发的铱配合物在抗癌药物中的应用。
所述采用橙色光激发的铱配合物在抗人宫颈癌药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
本发明公开的一种采用橙色光激发的铱配合物，在无光照情况下，对人宫颈癌细胞株没有毒性，但是在595nm的长波长橙色光源光照条件下对人宫颈癌细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50＝0.34μM)，并且经过光辐射后可以破坏细胞内的NADP+/NADPH氧化还原平衡进而杀伤肿瘤细胞。
附图说明
图1本发明实施例铱配合物分子结构；
图2本发明实施例铱配合物的氢谱核磁共振图谱；
图3本发明实施例铱配合物的质谱图谱；
图4本发明实施例铱配合物的暗稳定性和光稳定性测试图；
图5本发明实施例铱配合物对NADPH的光催化氧化能力测试图；
图6本发明实施例铱配合物对Hela肿瘤细胞的暗毒性和光毒性测试图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实验例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
采用橙色光激发的铱配合物结构式如图1所示。其合成方法具体如下：
(1)化合物L1的合成方法
将2,3-二氨基萘(158.2mg,1mmol)和4,4-二甲基苯偶酰(238.3mg,1mmol)在乙醇中80℃加热回流12小时后过滤得到化合物L1，为黄色固体，产率为21.3％。其结构通过核磁表征，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.25(dd,J＝6.5,3.3Hz,1H),7.65(dd,J＝6.5,3.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),2.35(s,3H).
(2)Ir-Glucose配合物的合成方法
110℃下，将化合物L1(720.3mg,1mmol)和三氯化铱(328.4mg,1.1mmol)在乙二醇乙醚/水(2：1，21mL)中反应，加热回流反应12小时后将反应液抽滤后得到目标铱前体，为橙红色固体，产率32.5％。将获得的铱前体(189.2mg,0.1mmol)和乙酰化葡萄糖配体(104.8mg,0.22mmol)在氯仿/水(3：1，15mL)中于60℃下反应，16小时后冷却至室温，减压蒸馏，除去溶剂，加入甲醇钠在甲醇中室温下搅拌3小时后，加入酸性树脂搅拌1小时，过滤除去酸性树脂，减压蒸馏，除去溶剂，得到目标铱配合物(Ir-Glucose)，将得到的铱配合物粗品经中性氧化铝柱色谱(溶剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)纯化，得到铱配合物(Ir-Glucose)，为棕褐色固体，产率为24.7％。通过质谱和核磁表征，见图2、图3，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.04–8.92(m,2H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝36.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),8.07–7.88(m,8H),7.84–7.70(m,3H),7.61–7.48(m,6H),7.40(q,J＝9.4,8.8Hz,2H),7.26–7.00(m,3H),6.64(dd,J＝8.0,3.3Hz,1H),6.55(d,J＝15.0Hz,2H),6.35(d,J＝8.7Hz,1H),5.99(dd,J＝53.6,9.2Hz,1H),4.01–3.34(m,10H),2.58(d,J＝6.5Hz,6H),1.84(d,J＝13.6Hz,6H).ESI-MS:[M-Cl-]+(m/z)：1219.40。
上述方法获得的铱配合物(Ir-Glucose)进一步进行以下实验。
实验例1
铱配合物(Ir-Glucose)的暗稳定性和光稳定性
利用核磁氢谱来分析铱配合物的暗稳定性与光稳定性性能。将铱配合物用MeOD配成溶液(对照样)加入到核磁管中记录其核磁氢谱；之后在室温下将其黑暗中放置24小时后，或在465nm光辐射(39mW/cm2)5分钟后，分别记录溶液的核磁氢谱与对照样的氢谱图进行对比，以分析其暗、光稳定性性能。如图4所示，铱配合物在黑暗与光照条件处理下，其谱图未发生明显变化，暗稳定性与光稳定性性能良好。
实验例2
铱配合物(Ir-Glucose)光催化氧化NADPH的能力
将含铱配合物(2.5μM)和NADPH(A339nm＝1)的PBS溶液置于石英比色皿中，放在595nm光源下辐射30min(光剂量为23.35J/cm2)，检测溶液光照前后的吸光度。结果如图5所示，在黑暗处铱配合物对NADPH无明显作用，但在595nm光辐射下，能将还原型辅酶ⅠI(NADPH)氧化成其氧化态(NADP+)，表明铱配合物对NADPH有光催化氧化能力。
实验例3
铱配合物(Ir-Glucose)对不同肿瘤细胞的暗毒性和光毒性
利用MTT比色法来分析铱配合物对不同肿瘤细胞的抗增殖效应。MTT，中文名叫噻唑蓝，是一种四唑盐，在活细胞中，线粒体内的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原，生成一种蓝紫色产物-甲臜(可溶于DMSO)，且该产物在570nm处有吸收峰，故可用A570nm来分析细胞增殖情况。
MTT实验步骤如下：
①先复苏1管Hela肿瘤细胞，用新鲜培养液(DMEM培养基+10％胎牛血清+1％盘尼西林和链霉素)培养，传代2次后使用。
②待细胞到达对数生长期时，以10000个/孔的细胞密度接种至2块96孔板中(每孔用100μL培养液培养细胞，一板为光照组，另一板为黑暗组)，送入恒温箱(310K,5％CO2)中培养。
③待其贴壁后，吸出原有培养基，每孔分别加入100μL不同浓度的铱配合物(Ir-Glucose)的新鲜培养液，轻轻晃匀，在恒温箱中避光孵育。
④孵育16h后，将光照组的细胞培养板置于595nm波长蓝光灯下光照30min(光剂量为23.35J/cm2)，黑暗对照组的细胞一直置于温箱中避光培养，光照结束后，放回培养箱继续避光孵育。
⑤孵育32h后，在每孔中加入10μL MTT(5mg/mL)，于37℃温箱中继续孵育4h后，吸去上清液，每孔加100μL二甲基亚砜(DMSO)，用酶标仪检测A570nm，计算细胞增殖抑制率，求出IC50值(抑制率等于50％的时候的药物浓度)。
如图6所示，MTT法检测不同浓度的铱配合物(Ir-Glucose)在黑暗与光照处理条件下对不同肿瘤细胞的杀伤作用效果不同。实验中的化合物在无光照情况下，对人宫颈癌细胞株Hela毒性很弱(IC50＝43.19μM)，但是在595nm的长波长橙色光源光照条件下铱配合物对Hela肿瘤细胞株具有很强的生长抑制能力(IC50＝0.34μM)，本实验采用的光源为595nm长波长橙色光源，比蓝光(465nm)对组织穿透性更好，证明本专利的铱配合物具有开发成为高效低毒的光敏剂的巨大潜力。
以上所述仅为本发明专利的较佳实施例而已，并不用以限制本发明专利，凡在本发明专利的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明专利的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种采用橙色光激发铱配合物，其特征在于，其结构如式(I)：
2.一种权利要求1所述采用橙色光激发铱配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将2,3-二氨基萘和4,4-二甲基苯偶酰在乙醇中加热回流反应制得化合物L1，化合物L1的结构式为：
S2.将所述的化合物L1与三氯化铱在乙二醇乙醚/水混合溶剂中加热回流得到铱前体产物，铱前体产物的结构式为：
S3.将步骤S2得到的铱前体产物与乙酰化葡萄糖配体在氯仿/甲醇中加热回流，纯化后即得。
3.根据权利要求2所述采用橙色光激发铱配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应时间为8～16h，反应温度为60～100℃。
4.根据权利要求2所述采用橙色光激发铱配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，反应时间为8～24h；反应温度为90～120℃。
5.根据权利要求2所述采用橙色光激发铱配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，反应时间为8～24h；反应温度为50～70℃。
6.根据权利要求2所述采用橙色光激发铱配合物的制备方法，其特征在于，所述S3中，所述乙酰化葡萄糖配体的制备包括：溴代四乙酰基葡萄糖与2-乙炔基吡啶、叠氮化钠、硫酸铜、抗坏血酸钠在室温下反应生成乙酰化葡萄糖配体，反应2～5h后加入乙二胺四乙酸二钠/氨水溶液搅拌0.5～2h将形成沉淀，对沉淀纯化即得。
7.权利要求1所述采用橙色光激发铱配合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用。
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