CN117903037A - 一种靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂及其制备方法与应用，涉及生物医学技术领域领域。该聚集诱导发光光敏剂的合成是将化合物1和化合物2溶于无水乙醇后，加入2‑5滴哌啶，回流反应过夜，并减压浓缩后，纯化。制备得到的聚集诱导发光光敏剂具有特异性靶向线粒体和优异的红光、近红外细胞成像的能力，在红光和近红外荧光成像中、制备线粒体靶向试剂以及光动力治疗试剂中具有广泛的应用前景，且该聚集诱导发光光敏剂的合成步骤简单，有利于商业化的应用推广。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域领域，特别涉及一种靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂，还涉及该聚集诱导发光光敏剂的制备方法和应用。
背景技术
癌症是人类健康的大敌，难以被早期察觉和诊断，且容易转移和复发，令人谈癌色变。癌症的临床影像诊断技术主要有计算机断层扫描、磁共振成像、超声成像和X射线成像等。其临床治疗手段主要有手术、化疗和放疗等。目前这些诊断技术和治疗手段难以实现实时成像指导的精准治疗。为了提高癌症治愈率和减少副作用，需要发展高效安全的癌症诊疗一体化技术。
聚集诱导发光光敏剂吸收特定波长的光后，可以与氧气作用产生活性很强的单线态氧(1O2)，癌细胞与单线态氧发生的氧化反应，有效抑制了癌细胞的生长，甚至导致癌细胞坏死或者凋亡，这也就是光动力治疗。目前光动力治疗已经广泛应用于皮肤癌卵巢癌和宫颈癌等疾病的治疗中，其具有微创性、毒副作用小、入侵性小等优点，已成为临床认为的一种颇具潜力的癌症治疗方式。
然而，已报道的聚集诱导发光光敏剂大多缺乏线粒体靶向性和荧光成像能力，只能短波长荧光发射或者在高浓度下荧光猝灭。而线粒体是真核细胞的“动力车间”，为生命活动提供了主要能量，具有独特的遗传系统，越来越多的研究表明线粒体参与众多的生理过程，比如细胞分化与凋亡等，已被证实线粒体功能障碍可能导致许多严重的疾病甚至是癌症，因此，研发出一种具有线粒体靶向性和荧光成像能力的聚集诱导发光光敏剂有助于提高光动力治疗效率。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明提供了一种靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂及其制备方法与应用，具体通过以下技术实现：
本发明的第一方面，提供了一种靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂，所述靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂的结构式如下：
本发明的第二方面，提供了上述聚集诱导发光光敏剂的制备方法，包括步骤：将化合物1和化合物2溶于无水乙醇后，加入2-5滴哌啶，回流反应过夜，并减压浓缩后，纯化，得到所述聚集诱导发光光敏剂；
所述化合物1的结构式如下：
所述化合物2的结构式如下：
进一步地，上述化合物1与化合物2的反应摩尔比为1:(1.1-1.2)。
进一步地，上述化合物1的合成方法包括步骤：将碘乙烷和1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚溶于无水乙腈中，回流反应过夜后，冷却至室温，纯化，得到化合物1。
更进一步地，上述碘乙烷与1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚的反应摩尔比为6:(5-6)。
进一步地，上述化合物2的合成方法包括步骤：将4-二苯胺基苯硼酸、无水碳酸钾、4-溴苯甲醛和Pd(PPh3)4溶解于四氢呋喃中，在无氧条件下，100-105℃反应24-26h后，冷却至室温，减压浓缩，纯化，得到化合物2。
更进一步地，上述4-二苯胺基苯硼酸、4-溴苯甲醛和Pd(PPh3)4的反应摩尔比为(5-5.2):5:(0.025-0.05)。
本发明提供的上述聚集诱导发光光敏剂为申请人自行研发获得，并提供了其制备方法，通过上述制备方法，该聚集诱导发光光敏剂的获得率可达89％。
本发明的第三方面，提供了聚集诱导发光光敏剂在红光和近红外荧光成像中的应用。
本发明的第四方面，提供了聚集诱导发光光敏剂在制备线粒体靶向试剂中的应用。
本发明的第五方面，提供了聚集诱导发光光敏剂在制备光动力治疗试剂中的应用。
本发明通过将化合物1与化合物2反应，制备得到的光敏剂不仅具有聚集诱导发光特性，还具有特异性靶向线粒体和优异的红光、近红外细胞成像的能力，在红光和近红外荧光成像中、制备线粒体靶向试剂以及光动力治疗制剂中具有广泛的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益之处在于：
1、本发明提供的聚集诱导发光光敏剂具有特异性靶向线粒体和优异的红光、近红外细胞成像的能力，在红光和近红外荧光成像中、制备线粒体靶向试剂以及光动力治疗试剂中具有广泛的应用前景。
2、上述聚集诱导发光光敏剂的合成步骤简单，有利于商业化的应用推广。
附图说明
图1为实施例1所述的TCy合成路线图；
图2为实施例1所述的TCy核磁氢谱图；
图3为实施例1所述的TCy核磁碳谱图；
图4为实施例1所述的TCy质谱图；
图5为实施例2所述的TCy的归一化紫外吸收与荧光光谱图；
图6为实施例2所述的TCy在不同比例的四氢呋喃水溶液中的紫外吸收图；
图7为实施例3所述的TCy的光敏性测试图；
图8为实施例4所述的TCy在HeLa细胞中的细胞成像图；
图9为实施例5所述的TCy对HeLa细胞的毒性测试图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例中，提供的靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂命名为TCy，其制备方法包括步骤：将化合物1和化合物2溶于无水乙醇后，加入2-5滴哌啶，回流反应过夜，并减压浓缩后，纯化，得到所述聚集诱导发光光敏剂；其中，化合物1与化合物2的反应摩尔比为1:(1.1-1.2)
所述化合物1的结构式如下：
所述化合物2的结构式如下：
上述化合物1的合成方法包括步骤：将碘乙烷和1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚溶于无水乙腈中，回流反应过夜后，冷却至室温，纯化，得到化合物1；其中，碘乙烷与1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚的反应摩尔比为6:(5-6)。
上述化合物2的合成方法包括步骤：将4-二苯胺基苯硼酸、无水碳酸钾、4-溴苯甲醛和Pd(PPh3)4溶解于四氢呋喃中，在氮气保护下，100-105℃反应24-26h后，冷却至室温，减压浓缩，纯化，得到化合物2；其中，上述4-二苯胺基苯硼酸、4-溴苯甲醛和Pd(PPh3)4的反应摩尔比为(5.-5.2):5:(0.025-0.05)。
为了方便对比，聚集诱导发光光敏剂TCy合成过程中各原料的用量如下实施例1所示。
实施例1：TCy的有机合成
将10mmol碘乙烷和5mmol 1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚溶解在30mL的无水乙腈中，回流反应过夜后，冷却至室温，用硅胶柱纯化，得到化合物1，产率为92％；
将5.2mmol的4-二苯胺基苯硼酸，5mmol的无水碳酸钾，5mmol的4-溴苯甲醛和0.025mmol的Pd(PPh3)4溶解在50mL四氢呋喃中，在氮气保护下，混合物在100℃反应24h，冷却至室温后，减压浓缩，经硅胶柱纯化，得到化合物2，产率为56％；
将1mmol化合物1和1.2mmol化合物2溶于10mL无水乙醇后，加入2滴哌啶，并回流反应过夜，将混合物减压浓缩后，用硅胶柱纯化，得到TCy，产率为89％，具体的TCy合成路线图如图1所示。
对上述制备得到的TCy进行核磁共振波谱测定，其核磁氢谱图为图2，核磁碳谱图为图3，质谱图为图4。
实施例2：TCy的表征
1、取10μM实施例1中TCy，进行紫外光谱测试和荧光测试，取TCy固体粉末进行固体荧光光谱测试，结果如图5所示。由图5可知，TCy具有宽广的可见区吸收范围，在溶液中具有红光发射能力，固体粉末则呈现出NIR发光能力；
2、检测TCy在不同比例的四氢呋喃水溶液中随着四氢呋喃体积含量变化的荧光光谱，结果如图6所示，随着四氢呋喃含量的增大，TCy的荧光强度逐渐增强，说明TCy具有聚集诱导发光特性。
实施例3：TCy的光敏性测试
使用9,10-蒽二基-双(亚甲基)二丙二酸(ABDA)作为单线态氧指示剂，检测TCy在白光照射下是否能产生单线态氧(1O2)，结果如图7所示，在10μM的TCy存在时，随着白光照射时间的延长，ABDA在378nm处的吸光度逐渐降低，说明TCy具有光敏性。
实施例4：TCy在HeLa细胞中细胞成像
取5μM的TCy与HeLa细胞孵育2h后，继续加入线粒体绿，共孵育15min，进行荧光共聚焦成像测试，测试结果如图8所示，图8表明TCy具有很好的红光和近红外成像能力，并且能特异性靶向线粒体，说明在红光和近红外荧光成像中以及制备线粒体靶向试剂中具有广泛的应用前景。
实施例5：TCy对HeLa细胞的毒性测试
分别取不同浓度的TCy与HeLa细胞孵育24h，孵育时间为2h后设置光照组(使用白光灯照射半小时)和黑暗组，分别进行MTT测试，MTT结果如图9所示，说明TCy对于癌细胞具有光动力治疗能力，在制备光动力治疗试剂中具有广泛的应用前景。
以上具体实施方式详细描述了本发明的实施，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节。在本发明的权利要求书和技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单改型和改变，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂，其特征在于，所述靶向线粒体的聚集诱导发光光敏剂的结构式如下：
2.权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：将化合物1和化合物2溶于无水乙醇后，加入2-5滴哌啶，回流反应过夜，浓缩、纯化，得到所述聚集诱导发光光敏剂；
所述化合物1的结构式如下：
所述化合物2的结构式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2的反应摩尔比为1:(1.1-1.2)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1的合成方法包括步骤：将碘乙烷和1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚溶于无水乙腈中，回流反应过夜后，冷却、纯化，得到化合物1。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碘乙烷与1,1,2-三甲基-1H-苯并[e]吲哚的反应摩尔比为6:(5-6)。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2的合成方法包括步骤：将4-二苯胺基苯硼酸、无水碳酸钾、4-溴苯甲醛和Pd(PPh3)4溶解于四氢呋喃中，在无氧条件下，100-105℃反应24-26h后，冷却、浓缩、纯化，得到化合物2。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述4-二苯胺基苯硼酸、4-溴苯甲醛和Pd(PPh3)4的反应摩尔比为(5-5.2):5:(0.025-0.05)。
8.权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂在红光和近红外荧光成像中的应用。
9.权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂在制备线粒体靶向试剂中的应用。
10.权利要求1所述的聚集诱导发光光敏剂在制备光动力治疗试剂中的应用。
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