CN113321687B - 钌基光敏剂的制备方法及其在光动力治疗乳腺癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及钌基光敏剂的制备方法及其在光动力治疗乳腺癌中的应用，具体是钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法及其在光动力治疗乳腺癌中的应用，所述钌配合物[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在水溶液中具有良好的分散性，较强的红色荧光，在640nm激光作用下具有较高的单线态氧量子产率，可用于乳腺癌的光动力治疗。
Description
【技术领域】
本发明属于光动力治疗技术领域，涉及钌基光敏剂的制备方法及其在光动力治疗乳腺癌中的应用，具体涉及钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法及其在光动力治疗乳腺癌中的应用。
【背景技术】
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。近年来，我国乳腺癌发病率持续上升，乳腺癌发病率位居女性癌症发病率第1位，其中三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)发病率在乳腺癌中占10-15％。TNBC恶性程度高、发病年龄早、增殖快、侵袭力极强、转移风险大，无病生存期及总生存期较短。TNBC是一类特殊亚型的乳腺癌，由于缺少雌激素受体ER、孕激素受体PR、人类表皮生长因子受体Her-2表达的靶点，临床治疗主要是蒽环类和紫杉类为基础的化疗。虽然TNBC对蒽环类和紫杉类药物具有较好的敏感性，但是长期化疗，使患者产生耐药性，药物应答难以持续，复发率高、常常最终导致化疗失败，尤其是转移型TNBC患者的平均生存时间只有10-13个月，目前仍缺乏有效治疗手段。
除常规的化疗外，光动力疗法(PDT)是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤疾病的一种新方法，采用特定波长照射肿瘤部位，能使选择性聚集在肿瘤组织的光敏药物活化，光敏药物将能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，引发光化学反应破坏肿瘤。与传统肿瘤疗法相比，光动力治疗利用特定波长的激光辐射肿瘤，特异性杀伤肿瘤细胞，具有对周围正常组织损伤小，可重复使用等特点，可用于TNBC研究。ALA、IR780等光敏剂也被用于TNBC光动力治疗研究。
目前临床光动力治疗面临的首要问题是，光敏剂稳定性差，易漂白，体内代谢慢，存在皮肤光毒性。其次，目前光动力治疗的激发波长较短，集中在可见光区，穿透力不足，不能达到深层组织，治疗深度不够。因此，发展新型的光动力光敏剂对提高光动力治疗效果具有重要意义。
钌易于形成六配位的配合物且本身价态变化丰富，使其拥有了丰富的理化性质。钌配合物热力学稳定性好、光化学光物理信息丰富、激发态反应活性高和寿命长及发光性能良好。因此其目前被广泛应用于化学发光，电子转移，分子光开关，分子识别等领域的研究。同时钌配合物毒性低，易吸收并可很快排泄的特性使其在抗肿瘤方面有着巨大的应用前景。现已有钌配合物的研究，例如中国专利申请CN201811610113一种金属钌纳米材料的制备方法及抗肿瘤药物，包括以下步骤：1)将金属钌配合物溶解于多羧酸化合物水溶液，并进行超声波分散，得到混合液A，其中，金属钌配合物由含氨基的多吡啶配体与三氯化钌配位形成；2)将混合液A进行水浴加热，得到反应液B；3)用碱性试剂调节反应液B的pH值，然后，将反应液B的上清液透析，收集透析得到的水溶液，并将水溶液冻干，即得金属钌纳米材料。又如中国专利申请CN201910603468一种具有光活化性能的钌配合物及其制备方法和应用，所述结构中R选自H或C1-C6的烷基；X-表示平衡电荷的一价阴离子，该钌配合物具有高光毒性和低暗毒性，能克服传统化疗药物毒副作用大的缺陷。
目前对于钌配合物的研究还在不断的推进当中，因此开发新型的钌配合物用于肿瘤治疗尤为重要。
【发明内容】
针对目前临床光动力治疗的光敏剂稳定性差、易漂白、体内代谢慢、存在皮肤光毒性、光动力治疗的激发波长较短、集中在可见光区、穿透力不足等不足，本发明提供了钌基光敏剂的制备方法及其在光动力治疗乳腺癌中的应用，具体是钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法及其在光动力治疗乳腺癌中的应用，得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，是一种可在红光激发下用于光动力治疗乳腺癌的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2。
本发明所述的钌基光敏剂，是钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其阳离子[Ru(bpy)2PYIP]2+化学结构式如下所示：
本发明所述的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法，包括以下步骤：
1)将1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂和冰醋酸混合均匀，其中的1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛和钝化剂，按照物质的量比(0.8-1.2):(0.8-1.2):(19-21)的比例，120℃回流反应3h后加纯净水稀释再用氨水调至中性，得到配体PYIP，并抽滤烘干备用；
2)将三氯化钌、2,2-联吡啶，氯化锂，按照物质的量比(5.5-6.5):(11.5-12.5):(27-29)的比例在DMF溶液混合均匀，氩气保护下在150℃回流反应8h后冷却至室温，加入丙酮沉淀，抽滤，沉淀用冰水水洗三次，烘干备用得到Ru(bpy)2Cl2；
3)在氩气保护下，将步骤1)得到的PYIP与步骤2)得到的Ru(bpy)2Cl2，按照物质的量比1:(1.0-1.2)的比例混合均匀，在乙醇-水溶液中回流反应6h得到红色粗产物，经柱层析提纯后得到红色钌配合物[Ru(bpy)2PYIP]Cl2。
本发明中：
步骤1)中，是将1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂和冰醋酸混合均匀，其中的1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛和钝化剂，按照物质的量比1:1:20的比例，超声10min，120℃回流反应3h后加纯净水稀释再用氨水调至中性。
步骤1)所述的钝化剂，选自乙酸铵。
步骤2)中，是将三氯化钌、2,2-联吡啶，氯化锂，按照物质的量比6:12:28的比例在DMF溶液混合均匀，超声10min，氩气保护下在150℃回流反应8h后冷却至室温。
步骤2)所述的加入丙酮沉淀，是混合溶液中加入100mL丙酮。
步骤2)所述的沉淀用冰水水洗，是每次用10mL冰水，洗涤3次。
步骤3)中，是在氩气保护下，将步骤1)得到的PYIP与步骤2)得到的Ru(bpy)2Cl2，按照物质的量比1:1.1的比例混合均匀，超声10min，在乙醇-水溶液中回流反应6h得到红色粗产物。
步骤3)所述的柱层析，是填料选用中性氧化铝200-300目，洗脱液选用二氯甲烷和无水乙醇混合溶液1:1。
本发明得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，用640nm激光器照射后产生活性氧，在640n激光作用下具有较好的单线态氧产率。本发明还涉及得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在制备光动力治疗乳腺癌光敏剂中的应用，其是对乳腺癌细胞具有较好的光毒性，对乳腺癌细胞具有较好的光动力治疗效果。
和现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明设计合成的[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备合成方法简单有效，稳定性好。
2、本发明设计合成的[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在红光640nm激光作用下能产生单线态氧，[Ru(bpy)2PYIP]Cl2配合物量子产率优于配合物Ru(bpy)3Cl2。
3、本发明合成的[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，640nm光照下能有效杀死乳腺癌细胞，对乳腺癌细胞具有较好的光动力治疗效果。
【附图说明】
图1是本发明实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的紫外-可见吸收光谱、荧光激发光谱和荧光发射光谱的图。
图2是本发明实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在640nm激光作用下产生单线态氧能力测试的图，a为DPBF法结果图，b为SOSG法结果图。
图3是本发明实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在640nm激光作用下用DCFH-DA探针在乳腺癌4T1细胞内产生单线态氧能力测试的图。
图4是本发明实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2对乳腺癌4T1细胞的暗毒性(dark)和光毒性(light)实验的图。
图5是本发明实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2对4T1细胞进行光动力治疗后的活死细胞染色图、加药非光照组和非加药组的对比图。
【具体实施方式】
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
实施例1：
一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法，包括以下步骤：
1)将1,10-菲咯啉-5，6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂和冰醋酸混合均匀，其中的1,10-菲咯啉-5，6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂，按照物质的量比1:1:20的比例，超声10min，120℃回流反应3h后加纯净水稀释再用氨水调至中性，得到配体PYIP，并抽滤烘干备用；
2)将三氯化钌、2,2-联吡啶，氯化锂，按照物质的量比6:12:28的比例在DMF溶液混合均匀，超声10min，氩气保护下在150℃回流反应8h后冷却至室温，加入100mL丙酮沉淀，抽滤，沉淀每次用10mL冰水洗3次，烘干备用得到Ru(bpy)2Cl2；
3)在氩气保护下，将步骤1)得到的PYIP与步骤2)得到的Ru(bpy)2Cl2，按照物质的量比1:1.1的比例混合均匀，超声10min，在乙醇-水溶液中回流反应6h得到红色粗产物，经中心氧化铝柱层析，二氯甲烷/无水乙醇洗脱，提纯后得到红色钌配合物[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其阳离子[Ru(bpy)2PYIP]2+化学结构式如下图所示：
实施例2：
一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法，包括以下步骤：
1)将1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂(乙酸铵)和冰醋酸混合均匀，其中的1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂(乙酸铵)，按照物质的量比0.8:1.2:19的比例，120℃回流反应3h后加纯净水稀释再用氨水调至中性，得到配体PYIP，并抽滤烘干备用；
2)将三氯化钌、2,2-联吡啶，氯化锂，按照物质的量比5.5:12.5:27的比例在DMF溶液混合均匀，氩气保护下在150℃回流反应8h后冷却至室温，加入100mL丙酮沉淀，抽滤，沉淀每次用10mL冰水洗3次，烘干备用得到Ru(bpy)2Cl2；
3)在氩气保护下，将步骤1)得到的PYIP与步骤2)得到的Ru(bpy)2Cl2，按照物质的量比1:1的比例混合均匀，在乙醇-水溶液中回流反应6h得到红色粗产物，经中性氧化铝柱层析，二氯甲烷/无水乙醇洗脱，提纯得到红色钌配合物[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其阳离子[Ru(bpy)2PYIP]2+化学结构式同实施例1。
实施例3：
一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法，包括以下步骤：
1)将1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂(乙酸铵)和冰醋酸混合均匀，其中的1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂(乙酸铵)，按照物质的量比1.2:0.8:21的比例，120℃回流反应3h后加纯净水稀释再用氨水调至中性，得到配体PYIP，并抽滤烘干备用；
2)将三氯化钌、2,2-联吡啶，氯化锂，按照物质的量比6.5:11.5:29的比例在DMF溶液混合均匀，氩气保护下在150℃回流反应8h后冷却至室温，加入100mL丙酮沉淀，抽滤，沉淀每次用10mL冰水洗3次，烘干备用得到Ru(bpy)2Cl2；
3)在氩气保护下，将步骤1)得到的PYIP与步骤2)得到的Ru(bpy)2Cl2，按照物质的量比1:1.2的比例混合均匀，在乙醇-水溶液中回流反应6h得到红色粗产物，经中性氧化铝柱层析，二氯甲烷/无水乙醇洗脱，提纯后得到红色钌配合物[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，阳离子[Ru(bpy)2PYIP]2+化学结构式同实施例1。
实验例1：
实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2单线态氧产率的测定：
DPBF法测定单线态氧：
(1)配制DPBF的DMSO溶液，浓度为10mM作为母液避光保存；
(2)配制钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的甲醇溶液，浓度为100μM。参照标准物Ru(bpy)3 2+用同样的溶剂配制相同的浓度；
(3)分别取一定量DPBF母液，钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2溶液配制成含DPBF浓度为50μM和[Ru(bpy)2PYIP]Cl2浓度为50μM；
(4)根据探针的紫外吸收波长选择波长为640nm的激光器，测定特定时间的紫外吸收；
(5)共光照40min，每光照5min记录溶液产生的紫外曲线，作图。
SOSG法测定单线态氧：
将SOSG单线态氧荧光探针配成5mM储液：向每管100μg包装小瓶加入33μL甲醇。取1μL储液，用甲醇稀释成10μL工作液(0.5mM)，10μL工作液(0.5mM)加入2mL钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的PBS缓冲溶液(1μM，PH＝7.4)，激发光设置在504nm，测定SOSG溶液的荧光光谱作为空白光谱(扫描520-700nm)，然后将溶液用640nm激光照射5min，然后立即测定SOSG溶液的荧光光谱，激发光504nm(扫描520-700nm)，比较照射前后的荧光光谱图。
1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为一种高效的单线态氧捕获剂，它的分子结构本身存在一个连续的共轭体系，在410nm处有强吸收。当DPBF与单线态氧发生如下反应的时候，共轭体系被破坏，从而使得410nm的吸收发生明显的下降。
SOSG单线态氧荧光探针对于1O2具有高度选择性；与其它荧光或者化学发光单线态氧检测试剂不同，它对氢氧自由基(·OH)和超氧离子自由基(·O2-)无任何明显的响应。这种新型的单线态氧指示剂自身具有微弱的蓝色荧光，激发峰为372nm和393nm，发射峰为395nm和416nm。有单线态氧存在时，该探针可以发出与荧光素类似的绿色荧光(Ex/Em:504/525nm)。
DPBF法结果如图2a所示。SOSG法结果如图2b所示。
结果表明：
随着640nm激光照射时间的延长，DPBF在410nm的紫外特征吸收逐渐降低，说明有ROS产生，DPBF与ROS产生了反应，且随着时间的增加，ROS产量也随之增加。在光照40min后，钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2比参照标准物Ru(bpy)3Cl2的紫外特征吸收降低的更多，说明其产生的ROS更多，同理随着640nm激光照射时间的延长，SOSG单线态氧荧光探针在525nm的荧光增强，说明其捕获到更多的ROS，随着时间的增加，ROS产量也随之增加。
实验例2：
实施例1得到的[Ru(bpy)2PYIP]Cl2配合物物体外对4T1细胞光动力治疗后ROS产生测定：
该实验采用DCFH-DA探针检测细胞内ROS产生，将细胞种在24孔板中(每孔约50000个细胞)在37℃，5％CO2条件下培养24h，待细胞贴壁后，将加药组和加药光照组细胞换成1μΜ浓度[Ru(bpy)2PYIP]Cl2配合物的1640培养液后继续孵育4.5h，光照组和空白组换成新鲜1640继续孵育4.5h，弃加药培养基，PBS洗涤，加入DCFH-DA工作试剂(3.333μΜ，1mL/孔)，孵育30min，然后用无血清1640洗涤3次，对光照组和加药光照组细胞使用640nm激光器光照(743mW，5min)，然后于荧光显微镜下观察拍照(实验结果如图3所示)
结果表明：
空白对照组和加药组的DCFH-DA探针几乎不产生荧光，纯光照组的DCFH-DA探针有微弱荧光，加药光照组的DCFH-DA探针产生了强烈的荧光，说明单独的细胞和细胞摄取钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2几乎不会产生ROS，细胞在640nm光照后可能产生了微弱的ROS，细胞摄取钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在640nm光照后产生了大量的ROS，说明钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在细胞内能作为一种性能较为优良的光敏剂。
实验例3：
实施例1得到的[Ru(bpy)2PYIP]Cl2配合物物体外对4T1细胞的细胞毒性实验：
对[Ru(bpy)2PYIP]Cl2配合物在体外细胞中光照和非光照条件下的细胞毒性进行了研究，该研究采用标准MTT[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromide]法，选择人乳腺癌细胞系4T1细胞进行测试。将细胞种在96孔板中(每孔约20000个细胞)在37℃，5％CO2条件下培养24h，待细胞贴壁后，换成含有不同浓度钌配合物的1640培养液培养16h。其中，光照条件下钌配合物的毒活性是在探针与细胞共孵育4h后使用640nm激光器光照(743mW，5min)所有孔光照完成换成新鲜培养基，继续孵育12h结束。
结果表明：
实验结果如图4所示，光毒性实验中，细胞与不同浓度配合物共孵育4h后接受640nm激光光照5min(743mW)，黑暗处继续孵育至16h，实验结果表明了实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2对4T1细胞表现了良好的光动力治疗活性。
实验例4：
实施例1得到的[Ru(bpy)2PYIP]Cl2配合物对4T1细胞光动力治疗后活死细胞染色实验：
该实验采用PI和Calcein-AM染色，对光动力治疗后4T1细胞进行活死细胞染色。将细胞种在24孔板中(每孔约50000个细胞)在37℃，5％CO2条件下培养24h，待细胞贴壁后，换成2μΜ浓度钌配合物的1640培养液后使用640nm激光器光照(743mW，5min)，然后继续孵育12h，弃加药培养基，PBS洗涤，每孔加入1mLAM/PI工作试剂(16μMPI,1μMCalcein-AM)，孵育30min，于荧光显微镜下观察拍照。
结果表明：
实验结果如图5所示，可以看出经过实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2光动力治疗后4T1存活细胞数量比对照组少，说明实施例1得到的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2体外光动力治疗取得了较好的效果，在体外通过光动力治疗能够成功杀死4T1肿瘤细胞，并抑制4T1细胞生长，能够作为一种光动力治疗药物使用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明范围的限制。
Claims (7)
1.一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其特征在于：用640nm激光器照射后产生活性氧，其阳离子[Ru(bpy)2PYIP]2+化学结构式如下所示：
所述的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2的制备方法，包括以下步骤：
1)将1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂和冰醋酸混合均匀，其中的1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛和钝化剂，按照物质的量比(0.8-1.2):(0.8-1.2):(19-21)的比例，120℃回流反应3h后加纯净水稀释再用氨水调至中性，得到配体PYIP，并抽滤烘干备用；所述的钝化剂，选自乙酸铵；
2)将三氯化钌、2,2-联吡啶，氯化锂，按照物质的量比(5.5-6.5):(11.5-12.5):(27-29)的比例在DMF溶液混合均匀，氩气保护下在150℃回流反应8h后冷却至室温，加入丙酮沉淀，抽滤，沉淀用冰水水洗三次，烘干备用得到Ru(bpy)2Cl2；
3)在氩气保护下，将步骤1)得到的PYIP与步骤2)得到的Ru(bpy)2Cl2，按照物质的量比1:(1.0-1.2)的比例混合均匀，在乙醇-水溶液中回流反应6h得到红色粗产物，经柱层析提纯后得到红色钌配合物[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，在红光激发下用于光动力治疗乳腺癌。
2.根据权利要求1所述的一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其特征在于：步骤1)中，是将1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛、钝化剂和冰醋酸混合均匀，其中的1,10-菲咯啉-5,6-二酮、1-芘甲醛和钝化剂，按照物质的量比1:1:20的比例，超声10min，120℃回流反应3h后加纯净水稀释再用氨水调至中性。
3.根据权利要求1所述的一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其特征在于：步骤2)中，是将三氯化钌、2,2-联吡啶，氯化锂，按照物质的量比6:12:28的比例在DMF溶液混合均匀，超声10min，氩气保护下在150℃回流反应8h后冷却至室温。
4.根据权利要求1所述的一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其特征在于：步骤2)所述的加入丙酮沉淀，是混合溶液中加入100mL丙酮；步骤2)所述的沉淀用冰水水洗，是每次用10mL冰水，洗涤3次。
5.根据权利要求1所述的一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其特征在于：步骤3)中，是在氩气保护下，将步骤1)得到的PYIP与步骤2)得到的Ru(bpy)2Cl2，按照物质的量比1:1.1的比例混合均匀，超声10min，在乙醇-水溶液中回流反应6h得到红色粗产物。
6.根据权利要求1所述的一种钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2，其特征在于：步骤3)所述的柱层析，其中的填料选用中性氧化铝200-300目，洗脱液选用二氯甲烷和无水乙醇混合溶液1:1。
7.权利要求1-6任一项所述的钌基光敏剂[Ru(bpy)2PYIP]Cl2在制备光动力治疗乳腺癌光敏剂中的应用。
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