CN107954994A - 具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物、其合成和生物应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一类结构式Ⅰ的具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物、其合成方法和生物应用，式中：L为‑CH2‑O‑CH2‑,CO‑O‑CO‑或‑COO‑CH2‑；R为对称结构的C10H8N2O、C8H8O和C6H6OS结构。本发明的长寿命的荧光素衍生物Ⅰ可以用于乏氧肿瘤组织中硝基还原酶(NTR)的检测，同时由于衍生物Ⅰ具有有较长的三重激发态寿命，使得它可以产生单线态用于乏氧肿瘤的光动力治疗。这种基于传统染料的荧光素衍生物具有诊疗一体化的效果，有潜力在生物应用中发挥作用。

Description

具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物、其合成和生物应用
技术领域
本发明涉及一类具有乏氧靶向的长寿命的荧光素衍生物、其的制备方法和生物应用，该化合物具有较长的寿命和比较好的单线态氧生成能力，可作为优良的光敏剂应用于肿瘤的靶向和光动力学治疗。
背景技术
癌症已成为威胁人类生命和健康的主要疾病之一,如何有效的检测和治疗癌症是全世界一直关注的重要课题。而肿瘤微环境因为具有明显不同于正常组织的特性而往往被作为肿瘤检测靶标。所谓肿瘤的微环境是指肿瘤生长过程中由于其快速繁殖所造成的独特的生理环境。在肿瘤的微环境下，乏氧就是其重要的一个生理特征。肿瘤乏氧的微环境不仅会加剧肿瘤细胞的侵袭能力，同时还会增加其对化疗药物的耐药性，基于肿瘤的乏氧微环境，肿瘤会通过调节一些逆转录酶来适应这种乏氧微环境，此时肿瘤中的还原酶的含量会增高，包含硝基还原酶、偶氮还原酶和蒽醌还原酶等。
相比传统癌症治疗方法，手术切除肿瘤往往伴随着较高的复发率，放射治疗受到辐射剂量以及损害正常组织的限制，而化疗极易诱发全身毒副作用。光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)具有抗癌谱广、微创性、对非肿瘤组织伤害小，可重复性等诸多优点、是一种安全有效的癌症治疗新手段，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一类具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物的合成方法和生物应用，该方法是在2,7-二氯荧光素的基础上，通过Duff反应上醛，然后通过Knoevenagel- 缩合反应获得染料母体，然后通过链接不同的连接臂L获得具有乏氧靶向的化合物，具有比较好的生物应用前景。
本发明的技术方案如下：
本发明首先提供一类结构式Ⅰ的具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物，其特所述结构包含三种不同的链接臂L链接对硝基苯，它们均能与硝基还原酶(NTR)发生酶催化反应，对肿瘤乏氧进行指示。该荧光素衍生物具有如下结构式Ⅰ：
其中：
L选自L1，L2和L3；
R0，R0’分别独立选自H、F、Cl、Br、I卤族元素；
R，R’分别独立选自H、R1、R2、R3、R4和R5；
本发明所述的一类具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物，可以作为优良的光敏剂在肿瘤的靶向和光动力学治疗中有广泛的应用前景。
本发明还提供一种制备所述的化合物Ⅰ的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在常温状态下，将式Ⅱ化合物和乌洛托品溶解在极性有机溶剂中。式Ⅱ化合物与乌洛托品化合物的投料摩尔比为1:(5～10)；加热至90～180℃回流24h，混合物变粘稠状后加入酸溶液，冷却有固体析出，抽滤获得化合物Ⅲ，水洗后干燥，不经提纯直接进行下一步反应。
步骤(1)所述极性有机溶剂选自三氟乙酸、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯或它们的混合物；
步骤(1)所述的酸溶液选自盐酸或者乙酸水溶液；所述酸溶液浓度范围为1.0-3.0M；
(2)在氮气气氛中，将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，然后向其中加入R中间体，化合物Ⅲ和中间体R按照摩尔比1:(3～5)反应，然后按照化合物Ⅲ与哌啶的摩尔比1:(2～6)的比例，将哌啶加入反应体系中制备化合物Ⅳ，在氮气保护下加热回流24h。反应为冷却到室温后减压蒸馏去除溶剂，加入少量甲醇、DMF、DMSO等溶解反应产品，在大量的乙醚中析出，抽滤获得滤饼，采用柱色谱法(甲醇与二氯的体系)纯化化合物Ⅳ。
步骤(2)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯或它们的混合物；
(3)在氮气气氛中，将化合物Ⅳ通过DABALH和DDQ还原成伯醇，然后将反应产物、对硝基苄溴(CAS:100-11-8)、三乙胺按照当量比1:(5～10):(1.2～3)加入无水CH2Cl2中，保持0℃10min后室温反应24h,获得链接臂为L1的产品；将反应溶剂减压蒸馏后采用柱色谱法(甲醇与二氯的体系)纯化化合物Ⅰ；
在氮气气氛中，将化合物Ⅳ、对硝基苯甲酰氯(CAS:122-04-3)、三乙胺按照当量比1: (5～10):(1.2～3)加入无水CH2Cl2中，保持0℃10min后室温反应24h,获得连接臂为L2的产品；将反应溶剂减压蒸馏后采用柱色谱法(甲醇与二氯的体系)纯化化合物Ⅰ；
在氮气气氛中，将化合物Ⅳ、对硝基苄溴(CAS:100-11-8)、K2CO3按照当量比1:(5～10): (1.2～3)溶解在无水DMF中，保持0℃10min后室温反应24h,获得链接臂为L3的产品；将反应产品放入大量的乙醚中析出，抽滤获得滤饼，采用柱色谱法(甲醇与二氯的体系)纯化化合物Ⅰ。
有益效果：本发明所述的长寿命荧光素衍生物是利用不同连接臂L设计了一些硝基还原酶检测的荧光素衍生物，它们与硝基还原酶具有较好的酶催化特性，既具有乏氧靶向又具有肿瘤光动力治疗的功能，可以作为一种比较优良的诊疗一体化分子应用于生物检测过程。同时，由于本发明的荧光素衍生物具有比较长的微秒级长寿命，可以从基态经历一个短暂的单重激发态后经系间窜越(ISC)过程转变为存在期相对较长的三重激发态，三重激发态能量与三线态氧分子发生三重态-三重态湮灭过程(TTA)过程，形成强细胞毒性的单线态氧分子1O2，可以作为优良的光敏剂在肿瘤的靶向和光动力学治疗中有广泛的应用前景。
附图说明
图1为实施例1合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的质谱表征图。
图2为实施例1合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的核磁共振氢谱表征图。
图3为实施例1合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的核磁共振碳谱表征图。
图4为实施例1合成的具有长寿命荧光素衍生物N2与硝基还原酶响应的发射光谱图。
图5为实施例1中合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的共聚焦荧光成像。
图6为实施例1中合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的纳秒时间分辨瞬态吸收光谱。
图7为实施例1中合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的单线态氧产生能力对比图。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思进行等同替换或改变均属于本发明保护范畴。
下述实施例中，如无特殊说明，所用试剂均可由常规方法制备或由商业途径购买。
实施例1
具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物N2的合成路线：
(1)中间体Ⅲ的合成
在常温转态下，将Ⅱ(1.0g,2.5mmol)和乌洛托品(1.752g,12.5mmol)溶解在25mL三氟乙酸的圆底烧瓶中。加热至90℃回流24h，混合物变粘稠状后加入2M盐酸水溶液，放入冰箱中冷却有固体析出，在布氏漏斗中抽滤滤饼获得化合物Ⅲ，水洗三次后干燥，得到橘红色固体，不经提纯直接进行下一步反应。
(2)中间体DCF-MPYM的合成
氮气气氛中，将化合物Ⅲ(0.456g,1mmol)溶解在15mL无水乙醇的溶剂中，然后向其中加入R1(0.688g,4mmol)中间体，混合物搅拌均匀后加入哌啶(0.4mL)，在氮气保护下加热回流24h。反应体系降低到室温后减压蒸馏去除溶剂，加入少量甲醇或者DMF溶解反应产品，在大量的乙醚中析出，在布氏漏斗中抽滤获得滤饼，采用柱色谱法(甲醇/二氯的体系＝1/10)纯化化合物DCF-MPYM。
(3)化合物N2的合成
氮气气氛中，将化合物DCF-MPYM(25mg,0.038mmol)、K2CO3(21mg,0.15mmol)和对硝基苄溴(CAS:100-11-8,13mg,0.06mmol)溶解在5mL无水DMF中，保持0℃10min后室温反应24h,获得链接臂为L3的产品N2，将反应产品放入大量的乙醚中析出，在布氏漏斗中抽滤获得滤饼，采用柱色谱法(甲醇/二氯的体系＝1/10)纯化化合物N2。
图4为实施例1合成的具有长寿命荧光素衍生物N2与硝基还原酶响应的发射光谱图。(a)化合物N2与不同浓度硝基还原酶的响应和(b)化合物N2与硝基还原酶响应随时间的变化曲线；图(a)在PBS(PH＝7.4)中N2随硝基还原酶(NTR)的量的增加荧光强度增加；图(b)在PBS(PH＝7.4)中，当加入一定量的硝基还原酶(NTR)，随着时间的增长荧光强度增强。
图5为实施例1中合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的共聚焦荧光成像。A氧气浓度为21％的常态；B氧气浓度为10％的状态；C氧气浓度为0％的乏氧状态；D双香豆素在细胞内的抑制实验。由图5可以得到随着细胞乏氧程度的增加，荧光强度逐渐增强；双香豆素可以抑制硝基还原酶的活性，由图5D可以看到，乏氧的Hela细胞中几乎检测不到荧光。该结果进一步表明荧光探针在乏氧细胞内荧光增强来源于细胞内的硝基还原酶。
图6为实施例1中合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的纳秒时间分辨瞬态吸收光谱。采用LP920K型激光闪光光解/瞬态吸收光谱仪，激发波长为532nm，监测范围400-700nm，染料N2在氩气除氧乙醇中的浓度10μM。结果显示在400-700nm之间的瞬态吸收光谱带能观察到两处明显的衰减。
图7为实施例1中合成的具有长寿命荧光素衍生物N2的单线态氧产生能力对比图。(a) 化合物N2存在下DPBF的衰减曲线，(b)染料DCF-MPYM存在下DPBF的衰减曲线，(c) 化合物N2和DCF-MPYM单线态氧生成速率对比；选用1,3-二苯基异苯并呋喃(DPBF)作为1O2捕捉剂，DPBF因被1O2氧化而消耗，导致其在410nm处的强吸收减弱，以此监测DPBF 在410nm处吸收强度的变化来评价荧光素衍生物N2的单线态氧的产生能力。实验采用功率为7W、激发波长590nm的近红外LED光源。结果表明：荧光素衍生物N2与硝基还原酶作用后的产物DCF-MPYM相比，DPBF的下降速率明显慢于DCF-MPYM，这说明在乏氧状态下，它具有比较好的光动力治疗效果，同时又具有较小的副作用。

Claims (3)

1.一类具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物，具有如下结构通式Ⅰ：
其中：
L选自L1，L2和L3；
R0，R0’分别独立选自H、F、Cl、Br、I；
R，R’分别独立选自H、R1、R2、R3、R4和R5；
2.如权利要求1所述的一类具有乏氧靶向的长寿命荧光素衍生物，其作为优良的光敏剂在肿瘤的靶向和光动力学治疗中的应用。
3.一种权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式Ⅱ化合物和乌洛托品溶解在极性有机溶剂中；式Ⅱ化合物与乌洛托品化合物的投料摩尔比为1:(5～10)；加热回流，混合物变粘稠状后加入酸溶液，冷却、抽滤、清洗和干燥；
步骤(1)所述极性有机溶剂选自三氟乙酸、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯或它们的混合物；
步骤(1)所述的酸溶液选自盐酸或乙酸水溶液；所述酸溶液浓度范围为1.0-3.0M；
(2)在氮气气氛中，将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，再向其中加入R中间体，化合物Ⅲ和中间体R按照摩尔比1:(3～5)反应，然后按照化合物Ⅲ与哌啶的摩尔比1:(2～6)的比例，将哌啶加入反应体系中制备化合物Ⅳ，在氮气保护下加热回流24h；冷却后减压蒸馏、纯化后获得化合物Ⅳ；
步骤(2)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、二甲苯、邻-二氯苯或其混合物；
(3)在氮气气氛中，将化合物Ⅳ通过DABALH和DDQ还原成伯醇，然后将反应产物、对硝基苄溴、三乙胺按照当量比1:(5～10):(1.2～3)加至无水CH2Cl2中，保持0℃10min后室温反应24h,获得链接臂为L1的产品；
在氮气气氛中，将化合物Ⅳ、对硝基苯甲酰氯、三乙胺按照当量比1:(5～10):(1.2～3)加入无水CH2Cl2中，保持0℃10min后室温反应24h,获得连接臂为L2的产品；
在氮气气氛中，将化合物Ⅳ、对硝基苄溴、K2CO3按照当量比1:(5～10):(1.2～3)溶解在无水DMF中，保持0℃10min后室温反应24h,获得链接臂为L3的产品。
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