CN118146218A - 新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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CN118146218A CN202410151334.2A CN202410151334A CN118146218A CN 118146218 A CN118146218 A CN 118146218A CN 202410151334 A CN202410151334 A CN 202410151334A CN 118146218 A CN118146218 A CN 118146218A
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缪捷飞
吕丽婷
凌勇
孙甜甜
谢旭东
马一凡
郑宏威
高歌
王思佳
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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一类新型β‑咔啉‑氰基异黄酮化合物及其制备方法与应用，β‑咔啉‑氰基异黄酮化合物具有通式Ⅰ所示结构：R选自H、NO2、NH2、N(Me)2、N(Ph)2中的一种；X选自NMe、O、S、Se中的一种。本发明公开的β‑咔啉‑氰基异黄酮化合物表现出优异的光动力特性，同时对肿瘤细胞具有较好的细胞毒性和光动力治疗活性，有利于对肿瘤组织和细胞增殖进行选择性的抑制作用，进而对于实体肿瘤的治疗具有重要应用意义。

Description

新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物及其制备方法与应用。
背景技术
光动力疗法(PDT)作为一种创新的治疗方法，近年来在医疗领域引起了广泛的关注和应用。PDT由2个主要部分组成：光敏剂和光照。光敏剂是一种特殊的化合物，它在受到特定波长的光照射后，能够产生活性氧分子，并发挥光动力治疗的作用。
光动力治疗分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型光动力治疗无需依赖于氧，是光敏剂分子直接将能量转移给目标细胞或组织，这种能量转移可引起·O2-,·OH等活性氧基团的产生，从而对目标细胞或组织发挥光动力治疗的作用。Ⅱ型光动力治疗需要氧的存在。当光敏剂吸收特定波长的光后，将能量转移给附近的氧分子，这种能量转移引起高活性的单线态氧产生。单线态氧是一种强效的细胞毒性剂，可以直接损伤细胞结构，如脂质、蛋白质和DNA，从而导致细胞死亡。与传统治疗手段(手术、化学治疗、免疫治疗等)相比，光动力治疗具有高效、无痛、无创和副作用少的优势，在皮肤疾病、口腔领域，特别是在癌症治疗中具有广泛的应用前景。
β-咔啉是一种天然的生物碱，常被用作为药物的骨架结构，其具有丰富的生物活性，包括抗疟疾、抗病毒、抗真菌等，特别是在肿瘤治疗中发挥着重要作用。β-咔啉可以通过多种途径抑制肿瘤细胞的增殖和生长，包括诱导细胞凋亡、阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞的侵袭和转移等。
发明内容
本发明为了改善光动力治疗的效果，考虑到2-(4H-甲烯-4-亚基)丙二腈是一种强吸电子基团，可以被引入光敏剂中以产生较长的发射波长。鉴于此，将含氧、硫、硒原子的2-(4H-甲烯-4-亚基)丙二腈基团(电子受体)与β-咔啉(电子供体)相偶联，形成供体-π-受体(D-π-A)骨架，设计合成了提出了新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物及其制备方法与应用，通过光动力的作用进行肿瘤治疗。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物，具有通式Ⅰ所示结构：
其中，R选自H、NO2、NH2、N(Me)2、、N(Ph)2中的一种；X选自NMe、O、S、Se中的一种。
优选结构如表1所示：
表1.通式Ⅰ部分化合物代号及其对应的结构
上述通式Ⅰ部分化合物代号及其对应的化合物名称如下：
I1：(E)-2-(2-(2-(1,9-二甲基-9H-吡咯并[3,4-b]吲哚-3-基)乙烯基)-4H-噻唑-4-亚基)丙二腈；
I2：(E)-2-(2-(2-(1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)乙烯基)-4H-硒铬-4-亚基)丙二腈；
I3：(E)-2-(2-(2-(6-(二苯基氨基)-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)乙烯基)-4H-硒铬-4-亚基)丙二腈。
本发明另一目的在于提供新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物的制备方法，
包括如下步骤：
a).将1,9-二甲基-6R-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛和化合物2在碱存在下进行缩合反应，获得R为H或NO2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I，
b).将R为NO2的化合物I还原得到R为NH2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I，
或者，
a’).将1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛溴化得到6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛,
b’).将6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛与二苯胺或二甲胺在催化剂存在下反应得到化合物4,
c’)将化合物4和化合物2在碱存在下进行缩合反应，获得R为N(Me)2或N(Ph)2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I，
X选自NMe、O、S、Se中的一种。
本发明所述方法的一个具体示例，包括如下步骤：
a).将1,9-二甲基-6R-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛和化合物2溶于无水乙醇中，加入哌啶做碱进行缩合反应，获得R为H或NO2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I；
b).将R为NO2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I利用铁粉还原得到R为NH2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I；
或者，
a’)将1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛溶于无水THF中，加入NBS，反应得到6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛；
b’).将6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛与二苯胺或二甲胺在醋酸钯、三叔丁基膦、碳酸铯条件下反应得到化合物4；
c’)将化合物4和化合物2溶于无水乙醇中，加入2滴哌啶做碱后获得获得R为N(Me)2或N(Ph)2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I。
本发明另一目的在于提供新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物在制备光敏剂中的应用。所述光敏剂在在520nm光照激发下产生活性氧分子(包括超氧阴离子和单线态氧)。
本发明另一目的在于提供新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物在制备光动力疗法药物中的应用。所述光动力疗法药物为抗肿瘤药物。所述肿瘤包括结肠癌、肺癌、乳腺癌。其中，新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物在肿瘤细胞中具有选择性的细胞毒活性，可在肿瘤细胞中发挥选择性化学治疗作用，而对正常细胞毒性较小。
本发明有益效果：
本发明公开了新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物，不同于以往的β-咔啉化合物，本发明化合物中含有氧、硫、硒原子，具有更加优异的光动力特性。本发明新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物在光照后能够产生活性氧分子，包括超氧阴离子和单线态氧，可以同时发挥I型和II型光动力的作用。此外，通过细胞毒性和光动力治疗活性的对比，本发明化合物选择性地在肿瘤部位发挥光动力作用，能够对肿瘤细胞增殖进行选择性的抑制，而对正常细胞的毒副作用较小。
附图说明
图1是本发明化合物I1-I3的紫外吸收光谱图，横坐标为波长，纵坐标为吸收度值(a-c分别对应化合物I1-I3)。
图2是本发明化合物I1-I3的荧光发射光谱图，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度(a-c分别对应化合物I1-I3)。
图3是本发明化合物I1-I3的产生活性氧的荧光发射光谱图，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度(a-c分别对应化合物I1-I3)。
图4是本发明化合物I1-I3的产生超氧阴离子的荧光发射光谱图，横坐标为波长，纵坐标为荧光强度(a-c分别对应化合物I1-I3)。
图5是本发明化合物I1-I3的产生单线态氧的紫外吸收光谱图，横坐标为波长，纵坐标为吸光度值(a-c分别对应化合物I1-I3)。
图6是新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物I2在肿瘤细胞和正常细胞中的活性比较。
具体实施方式
下面结合附图将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：(E)-2-(2-(2-(1,9-二甲基-9H-吡咯并[3,4-b]吲哚-3-基)乙烯基)-4H-噻唑-4-亚基)丙二腈(I1)的制备
将化合物1(1mmol)与化合物2(1mmol)用无水乙醇溶于25mL的schlenk管内，2滴哌啶做碱，80℃反应30min。待反应完成后，旋干溶剂，柱色谱使用二氯甲烷:甲醇(5:1，v/v)作为洗脱剂，纯化得到目标化合物I1，产率为65％。
(I1)谱图数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(m,1H,ArH),8.64(s,1H,ArH),8.38(m,1H,ArH),8.04(m,1H,ArH),7.94(m,1H,ArH),7.80–7.78(m,1H,ArH),7.76(d,J＝1.3Hz,1H,ArH),7.71–7.68(m,2H,2ArH),7.67–7.64(m,1H,ArH),7.35(m,1H,CH＝),7.30(d,J＝1.2Hz,1H,CH＝),4.19(s,3H,CH3),3.10(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.0,151.6,143.0,142.8,142.6,137.8,136.3,132.9,132.3,129.2,128.0,127.1,124.7,124.3,122.4,121.2,121.0,120.1,117.8,116.3,113.7,111.2,66.1,32.6,23.5.ESI-MS(m/z):calcd for C27H18N4S[M+H]+:431.1330,found 431.13180.
实施例2：(E)-2-(2-(2-(1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)乙烯基)-4H-硒铬-4-亚基)丙二腈(I2)的制备
参照实施例1中(I1)的合成方法，由2-(2-甲基-4H-硒铬-4-亚基)丙二腈代替方法中的2-(2-甲基-4H-噻唑-4-亚基)丙二腈，最后得到化合物I2，产率为70％。
(I2)谱图数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H,ArH),8.18(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.95(s,1H,CH＝),7.74(m,2H,2ArH),7.64(m,2H,2ArH),7.52(d,J＝4.3Hz,2H,2ArH),7.41–7.31(m,2H,2CH＝),4.14(s,3H,CH3),3.17(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.3,155.6,153.3,144.5,143.3,143.1,139.2,136.9,130.2,129.8,129.7,129.2,128.6,125.3,122.6,121.9,121.7,121.5,121.4,118.2,114.1,111.5,62.1,33.4,21.2.ESI-MS(m/z):calcd for C27H18N4Se[M+H]+:479.0775,found 479.07602.
实施例3：(E)-2-(2-(2-(6-(二苯基氨基)-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)乙烯基)-4H-硒铬-4-亚基)丙二腈(I3)的制备
6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛(3)的制备
将1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛(1)(1mmol)溶于无水THF中，加入1.1倍量的NBS，65℃反应1h。待反应完成后，将固体抽出，烘干后得化合物3，产率为75％。
6-(二苯基氨基)-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛(4)的制备
将6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛(3)(1mmol)、醋酸钯(0.01mmol)、三叔丁基膦(0.01mmol)、碳酸铯(2mmol)，二苯胺(4mmol)加入25mL的schlenk管中，甲苯作溶剂，110℃反应12h。反应完成后，减压浓缩，柱色谱使用乙酸乙酯:石油醚(1:5，v/v)作为洗脱剂，纯化得到化合物4，产率75％。
将化合物2(1mmol)与化合物4(1mmol)用无水乙醇溶于25mL的schlenk管内，2滴哌啶做碱，80℃反应30min。待反应完成后，旋干溶剂，柱色谱使用二氯甲烷:甲醇(5:1，v/v)作为洗脱剂，纯化得到目标化合物I3，产率为70％。
(I3)谱图数据为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(m,1H,ArH),8.13–8.10(m,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.87(t,J＝2.5Hz,1H,ArH),7.81(s,1H,ArH),7.73(q,J＝5.7Hz,3H,3ArH),7.65–7.59(m,1H,ArH),7.55–7.50(m,2H,2ArH),7.47–7.43(m,1H,ArH),7.40(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.24(d,J＝1.9Hz,2H,2ArH),7.10(m,4H,4ArH),7.04–6.98(m,2H,2CH＝),4.15(s,3H,CH3),3.11(s,3H,CH3).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.3,168.6,160.1,148.4,144.3,143.3,143.1,141.0,137.3,137.0,134.9,132.9,132.4,131.6,131.5,131.5,130.5,129.8,129.8,129.6,128.6,126.8,122.8,122.5,122.4,121.9,121.4,121.4,113.9,113.7,111.4,55.7,33.5,25.3.ESI-MS(m/z):calcd for C39H27N5Se[M+H]+:646.1510,found 646.14923.
实施例4：本发明新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物紫外吸收光谱测试
将本发明化合物溶于去离子水溶液中，配制成20μM的检测液。采用紫外-可见分光光度计测试其紫外吸收光谱数据。
以新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物I1，I2和I3作为代表化合物，结果显示本发明化合物I1，I2和I3的紫外最大吸收波长在450-500nm范围内(图1)。
实施例5：本发明新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物荧光发射光谱测试
将本发明化合物溶于去离子水溶液中，配制成20μM的检测液。采用荧光光谱仪测试其荧光发射光谱数据。
以新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物I1，I2和I3作为代表化合物，结果显示，本发明化合物I1，I2和I3的最大荧光发射波长在700nm左右(图2)。
实施例6：本发明新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物产生活性氧能力测试
采用荧光光谱法检测本发明化合物产生活性氧的能力，以2,7-二氯二氢荧光素(DCFH)作为活性氧的捕获剂，具体的方法是分别将本发明化合物I1，I2和I3(20μM)和捕获剂DCFH的溶液混合，然后再用激光照射一定时间。本发明化合物在520nm(100mW/cm2)激光下照射后，检测DCFH荧光强度的变化。
以新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物I1，I2和I3作为代表化合物，结果显示(图3)，化合物I1，I2和I3和捕获剂DCFH的混合溶液在525nm左右的荧光强度随光照时间的增加而增加，表明本发明化合物在光照后能有效产生活性氧，具有光动力治疗的潜力。
实施例7：本发明新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物产生超氧阴离子能力测试
采用荧光光谱法检测本发明化合物产生超氧阴离子的能力，以二氢乙锭(DHE)作为超氧阴离子的捕获剂，具体的方法是分别将本发明化合物I1，I2和I3(20μM)和捕获剂DHE的溶液混合，然后再用激光照射一定时间。本发明化合物在520nm(100mW/cm2)激光下照射后，检测DHE荧光强度的变化。
以新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物I1、I2和I3作为代表化合物，结果显示(图4)，化合物I1、I2和I3和捕获剂DHE的混合溶液的最大荧光强度随光照时间的增加而增加，其中化合物I2增加更明显，表明本发明化合物在光照后能有效产生超氧阴离子，可以发挥Ⅰ型光动力治疗的作用。
实施例8：本发明新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物产生单线态氧能力测试
采用紫外光谱法检测本发明化合物产生单线态氧的能力，以1,3-二苯基苯并呋喃(DPBF)作为单线态氧的捕获剂，具体的方法是分别将本发明化合物I1，I2和I3(20μM)和捕获剂DPBF的溶液混合，然后再用激光照射一定时间。本发明化合物在520nm(100mW/cm2)激光下照射后，检测DPBF吸光度的变化。
以新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物I1，I2和I3作为代表化合物，结果显示(图5)，化合物I1，I2和I3和捕获剂DPBF的混合溶液在415nm左右的吸光值随光照时间的增加而降低，化合物I1和I2的最大紫外吸收值下降程度较明显，同时化合物I1和I2具有较高的单线态氧量子产率，分别为0.81和0.91，明显证明了本发明化合物在光照后能有效产生单线态氧，可以发挥Ⅱ型光动力治疗的作用。
实施例9：本发明新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物在不同肿瘤细胞中的活性测试
本发明采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT)体外毒性试验评价了本发明化合物对人肺癌细胞A549细胞株、人结肠癌HT29细胞株、小鼠乳腺癌4T1细胞株和人正常结肠上皮细胞CCD841细胞株的细胞毒性和光动力治疗活性。首先取一瓶处于指数生长期状态良好的细胞，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μL，置恒温CO2，培养箱中培养24h。黑暗组：本发明化合物I1-I3分别用DMSO溶解后用PBS稀释，培养24h。光照组：本发明化合物用DMSO溶解后用PBS稀释孵育2小时，然后用520nm(200mW/cm2)照射10分钟，再培养24小时。然后，将MTT加入96孔板中，培养箱中反应4h。用酶联免疫检测仪在波长为450nm处测定每孔的吸收度，计算细胞存活率。细胞存活率＝受试物组OD值/阴性对照组OD值×100％。
对本发明所述化合物经过一系列肿瘤细胞抗增殖活性测试，以[Ru(bpy)3]2+作为阴性对照，实验结果表明(表2)，本发明所述化合物I1-I3对A549、HT29和4T1肿瘤细胞增殖均具有抑制作用，并且在光照后抗增殖活性明显增强，其中本发明化合物I2的光动力治疗活性最为突出，光动力治疗指数PI在5-6之间。此外，本发明化合物不仅能够在肿瘤部位发挥光动力作用，而且能够对肿瘤细胞进行选择性的抑制作用，对人正常结肠细胞CCD841抑制作用较小(图6)。
表2：新型β-咔啉-氰基异黄酮化合物在不同肿瘤细胞中的活性对比(IC50,μM)
ND：未检测。
以上对本发明的实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一类β-咔啉-氰基异黄酮化合物，其特征在于：具有通式Ⅰ所示结构：
其中，R选自H、NO2、NH2、N(Me)2、N(Ph)2中的一种；X选自NMe、O、S、Se中的一种。
2.根据权利要求1所述的β-咔啉-氰基异黄酮化合物，其特征在于：R＝H或者R＝N(Ph)2；X选自S、Se。
3.根据权利要求1或2所述的β-咔啉-氰基异黄酮化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a).将1,9-二甲基-6R-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛和化合物2在吡啶或哌啶存在下进行缩合反应，获得R为H或NO2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I，
b).将R为NO2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I还原得到R为NH2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I，
或者，
a’).将1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛溴化得到6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛,
b’).将6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛与二苯胺或二甲胺在催化条件下反应得到化合物4,
c’).将化合物4和化合物2在吡啶或哌啶存在下进行缩合反应，获得R为N(Me)2或N(Ph)2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I，
R为N(Me)2或N(Ph)2，X选自NMe、O、S、Se中的一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a).将1,9-二甲基-6R-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛和化合物2溶于无水乙醇中，加入吡啶或哌啶做碱进行缩合反应，获得R为H或NO2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I；
b).将R为NO2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I利用铁粉、氯化铵条件下还原得到R为NH2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I；
或者，
a’).将1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛溶于无水THF中，加入N-溴代丁二酰亚胺，反应得到6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛；
b’).将6-溴-1,9-二甲基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲醛与二苯胺或二甲胺在醋酸钯、三叔丁基膦、碳酸铯条件下反应得到化合物4；
c’).将化合物4和化合物2溶于无水乙醇中，加入2滴吡啶或哌啶做碱后获得R为N(Me)2或N(Ph)2的β-咔啉-氰基异黄酮化合物I。
R为N(Me)2或N(Ph)2，X选自NMe、O、S、Se中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的β-咔啉-氰基异黄酮化合物在制备光敏剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述光敏剂在520nm光照激发下产生活性氧分子。
7.根据权利要求1或2所述的β-咔啉-氰基异黄酮化合物在制备光动力疗法药物中的应用。
8.根据权利要求1或2所述的β-咔啉-氰基异黄酮化合物在制备具有选择性抑制肿瘤细胞增殖活性的药物中的应用。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述光动力疗法药物为抗肿瘤药物。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于所述肿瘤包括结肠癌、肺癌、乳腺癌。
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