CN110872330B - 一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药领域，公开了一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物及其制备方法和用途。所述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的结构为式I。方法：1)在有机溶剂中，氯化钌与2，2’‑联吡啶在氯化锂的作用下反应，后续处理，获得联吡啶钌配合物；2)1，10‑邻菲罗啉‑5，6‑二酮与3‑醛基水杨酸反应，后续处理，获得邻菲罗啉苯并咪唑衍生物；3)在溶剂中，将联吡啶钌配合物与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物反应，后续处理，获得联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物。本发明的配合物具有较好的光敏活性，能够光学成像；而且具有良好光动力抗肿瘤效果。该钌配合物在光动力抗肿瘤的光敏剂和肿瘤光学成像剂中应用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物及其制备方法与制备光动力抗肿瘤的光敏剂和肿瘤光学成像剂中的应用。
背景技术
恶性肿瘤已经成为人类健康的一大杀手，是导致死亡的第二大原因，死亡人数占比15％。针对于癌症的研究和治疗是现今医学的重要内容。光动力治疗是目前新兴的一种用于诊断与治疗肿瘤的技术手段，相比于常规的化疗与放疗，具有创伤小、选择性好、适用范围广、毒副作用小的优点。
光动力抗肿瘤治疗凭借的是一种氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程包括：(1)特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发；(2)激发态的光敏剂把能量传递给氧，生成具有很高活性的活性氧物种；(3)活性氧物种与生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性最终诱导肿瘤细胞受损、死亡。
目前很多合成的光敏剂水溶性差，导致量子产率不高，还存在靶组织的选择性不佳的问题，限制了体内的治疗效果。因此，设计制备具有良好生物相容性，具有靶向肿瘤治疗功能的有效光敏剂具有显著的临床应用价值。
近来，钌(Ru)配合物因其独特的光物理和光化学特性以及它们的DNA插入和与蛋白质结合基序结合能力被广泛关注。其中多吡啶钌配合物在光照下具有良好的抗癌活性。但同样存在肿瘤细胞摄取量低，细胞毒性较差的局限性。
具有良好光动力抗肿瘤效果的联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物及其合成方法未见报道。
发明内容
为了克服现有技术中的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物。
本发明的另一目的在于提供上述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物，其结构为式I：
所述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的制备方法，具体包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，氯化钌与2，2’-联吡啶在氯化锂的作用下反应，后续处理，获得联吡啶钌配合物；
2)1，10-邻菲罗啉-5，6-二酮与3-醛基水杨酸反应，后续处理，获得邻菲罗啉苯并咪唑衍生物；
3)在溶剂中，将联吡啶钌配合物与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物反应，后续处理，获得联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物。
步骤1)中所述反应的条件为120～180℃反应6～12h，所述反应在保护性氛围中进行；
步骤1)中所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述氯化钌与2，2’-联吡啶的摩尔比为1∶(1～3)，所述氯化锂与氯化钌的摩尔比为(5～10)∶1。
所述后续处理是指是指反应后，向反应的产物中加入丙酮或乙醚，静置，过滤。丙酮或乙醚的用量为有机溶剂用量5～10倍；所述静置的时间为24～48h。
步骤1)中所述有机溶剂与氯化锂的体积质量比为(10～20)∶1(mL/g)。
步骤2)中所述反应在醋酸铵和冰醋酸的条件下进行；所述醋酸铵的用量为邻菲罗啉-5，6-二酮和3-醛基水杨酸总质量的3～6倍，所述冰醋酸的用量为邻菲罗啉-5，6-二酮和3-醛基水杨酸总质量的10～30倍。
步骤2)中所述反应的条件为110～130℃回流2～5h。
步骤2)中所述后续处理是指向反应的产物中加入水，过滤。所述水的用量为冰醋酸质量的5～20倍。
步骤2)中所述邻菲罗啉-5，6-二酮和3-醛基水杨酸的摩尔比为1∶(0.5～2)。
步骤3)中所述联吡啶钌配合物与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物的质量比为1∶(0.5～2)。
所述溶剂为甲醇水或乙醇水溶液，体积份数为30～50％。
步骤3)中所述反应的条件为70～85℃反应3～8h，所述反应在惰性氛围(保护性氛围)下进行。
步骤3)中所述后续处理是指向反应的产物中滴加饱和高氯酸钠溶液，静置，过滤。饱和高氯酸钠溶液的用量为溶剂(甲醇水溶液或乙醇水溶液)体积用量1/5～1/10。
所述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物在制备光动力抗肿瘤的光敏剂和肿瘤光学成像剂中的应用。
所述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物用作光动力抗肿瘤的光敏剂和/或肿瘤光学成像剂。
本发明将钌制成亲水性强的联吡啶钌，再与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物配位。利用邻菲罗啉加强联吡啶钌的共轭体系，以提高其光敏活性；利用苯并咪唑活性基团，增强对肿瘤DNA的靶向性，从而有更好的靶向光动力抗肿瘤效果。利用钌配合物在X光、可见光下均可成像的性质，可用于肿瘤光学成像。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明制得的联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物具有良好的生物相容性、光动力靶向抗肿瘤活性和光学成像性，为肿瘤的诊疗一体化提供了新的药物资源。
(2)本发明的制备方法简单，无需特殊设备，易于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的1H NMR图，主要对应的是邻菲罗啉苯并咪唑衍生物部分的氢谱图；
图2为实施例1制备的联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的13C NMR图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中的原料氯化钌、2，2’-联吡啶、邻菲罗啉-5，6-二酮和3-醛基水杨酸等均购自Sigma试剂公司。
实施例1
(1)氯化钌1mol与2，2’-联吡啶2mol混合，加入5mol的氯化锂，并加入2.12L的N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下120℃反应6h，待冷却至室温后向混合物中加入1.06L的丙酮，静置24h，过滤，干燥，得紫黑色微晶，即为联吡啶钌配合物350g。
(2)邻菲罗啉-5，6-二酮1mol和3-醛基水杨酸1mol混合，加入1.13kg的醋酸铵和3.76kg的冰醋酸，将混合物加热至110℃回流2h，反应结束后冷却至室温，向混合物中加入19kg的水，过滤，干燥，得黄色粉末，即为邻菲罗啉苯并咪唑衍生物370g。
(3)联吡啶钌配合物100g与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物100g混合，加入0.6kg体积分数30％的甲醇水，氮气保护下70℃回流3h，待冷却至室温后向其中滴加0.12kg饱和高氯酸钠溶液，得橙红色混合溶液，静置24～48h，过滤，干燥，得橙红色沉淀，即得联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物185g。
产物经ESI-MS测定其分子量为770.13，1H NMR(见图1)和13C NMR(见图2)证明其分子结构如下：
实施例2
(1)氯化钌1mol与2，2’-联吡啶1mol混合，加入10mol的氯化锂，并加入4.24L的二甲基亚砜，氮气保护下180℃反应12h，待冷却至室温后向混合物中加入42.4L的乙醚，静置48h，过滤，干燥，得紫黑色微晶，即为联吡啶钌配合物275g。
(2)邻菲罗啉-5，6-二酮1mol和3-醛基水杨酸0.5mol混合，加入1.75kg的醋酸铵和8.8kg的冰醋酸，将混合物加热至130℃回流5h，反应结束后冷却至室温，向混合物中加入176kg的水，过滤，干燥，得黄色粉末，即为邻菲罗啉苯并咪唑衍生物280g。
(3)联吡啶钌配合物100g与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物50g混合，加入0.9kg体积分数50％的乙醇水，氮气保护下85℃回流8h，待冷却至室温后向其中滴加90g饱和高氯酸钠溶液，得橙红色混合溶液，静置48h，过滤，干燥，得橙红色沉淀，即得联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物148g。
产物经ESI-MS测定其分子量为770.13，1H NMR和13C NMR证明其分子结构同实施例1。
实施例3
(1)氯化钌1mol与2，2’-联吡啶2mol混合，加入6mol的氯化锂，并加入3.8L的N，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下150℃反应8h，待冷却至室温后向混合物中加入22.8L的丙酮，静置30h，过滤得紫黑色微晶，即为联吡啶钌配合物308g。
(2)邻菲罗啉-5，6-二酮1mol和3-醛基水杨酸1mol混合，加入1.5kg的醋酸铵和5kg的冰醋酸，将混合物加热至120℃回流3h，反应结束后冷却至室温，向混合物中加入40kg的水，过滤，得黄色粉末，即为邻菲罗啉苯并咪唑衍生物310g。
(3)联吡啶钌配合物100g与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物100g混合，加入0.8kg体积分数40％的甲醇水，氮气保护下75℃回流6h，待冷却至室温后向其中滴加0.16kg饱和高氯酸钠溶液，得橙红色混合溶液，静置30h，过滤，干燥，得橙红色沉淀，即得联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物160g。
产物经ESI-MS测定其分子量为770.13，1H NMR和13C NMR证明其分子结构同实施例1。
实施例4
(1)氯化钌1mol与2，2’-联吡啶3mol混合，加入8mol的氯化锂，并加入3.5L的二甲基亚砜，氮气保护下160℃反应10h，待冷却至室温后向混合物中28L的乙醚，静置40h，过滤得紫黑色微晶，即为联吡啶钌配合物320g。
(2)邻菲罗啉-5，6-二酮1mol和3-醛基水杨酸2mol混合，加入2kg的醋酸铵和10kg的冰醋酸，将混合物加热至130℃回流4h，反应结束后冷却至室温，向混合物中加入150kg的水，过滤，干燥，得黄色粉末，即为邻菲罗啉苯并咪唑衍生物330g。
(3)联吡啶钌配合物100g与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物200g混合，加入1kg体积分数50％的乙醇水，氮气保护下80℃回流6h，待冷却至室温后向其中滴加0.2kg饱和高氯酸钠溶液，得橙红色混合溶液，静置40h，过滤，干燥，得橙红色沉淀，即得联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物170g。
产物经ESI-MS测定其分子量为770.13，1H NMR和13C NMR证明其分子结构同实施例1。
实施例5
实施例1～4的联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物光动力抗肿瘤细胞实验。
细胞毒性采用MTT法测定，分为光照组、暗条件组及阳性对照组。当肿瘤细胞(HepG2、MCF-7、A549、MDA-MB-231、GES-1)生长至对数期时，将细胞用0.25％胰蛋白酶消化成单细胞悬液，每孔160μL，4500个细胞接种于96孔板中，5％CO2培养箱培养24h后，移除培养基，加入每孔分别加入100μL(含1μL不同稀释浓度药物(1、5、10、20、40、80、120、160、200μmol/L)培养基，在培养箱中孵育4h后，光照组在～10mW/cm2的460nm LED灯下照光10min，然后在培养箱中孵育44h。移除培养基，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，4h后吸掉培养基，每孔加入100μL DMSO，用酶标仪测定490nm处的OD值。按照下列公式计算细胞存活率，并计算半数致死浓度(IC50)。用未经药物处理空白对照孔的细胞存活率为100％作为参照，评价药物的细胞毒性。
存活率％＝加药孔平均OD值/对照孔平均OD值×100％。
结果见表1。
表1样品对不同细胞系细胞的半数致死浓度(μM)
结果表明，实施例1～4产物在暗条件下几乎没有细胞毒性，而在460nm蓝光照射时则表现出明显的细胞毒性，特别对于HepG2肝癌细胞株表现出较顺铂更高的细胞毒性。实施例1～4产物对肿瘤细胞的光动力杀伤活性均优于联吡啶钌，说明它们具有更强的抗肿瘤活性。
实施例6
实施例1的联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物光动力抗肿瘤动物实验。
4-5周龄的昆明种雄性小鼠，待其生长2周后，收集生长对数期的肝癌HepG2细胞，细胞计数2×107个/mL，将细胞重悬在无血清的DMEM培养基中，每只小鼠右上肢背部皮下注射2×106细胞。小鼠的肿瘤体检从给细胞后的第5天开始每天进行测量，体积(mm3)计算方法为V＝1/2×长×宽2。
当小鼠右上肢背部肿瘤体积长到150mm3后将小鼠随机分为空白对照组、给药组、联吡啶钌阳性对照组，每组又分为照光和不照光组，5只一组。每天分别给予生理盐水、实施例1产物(2.5mg/kg)、联吡啶钌(2.5mg/kg)，25μL尾静脉注射，460nm LED灯下照光30分钟。连续给药15天，测定其肿瘤抑制率。
结果见表2，相比于不照光组，给药照光组表现出明显的肿瘤生长抑制作用。实施例1产物对肿瘤体积的抑制率较空白组为71.6％，显著优于联吡啶钌组31.1％，说明本发明的产物有更好的光动力抗肿瘤效果。在光照时可见肿瘤部位有明显的红色荧光，表明实施例1产物对肿瘤具有光成像性。
表2肿瘤抑制效果
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物在制备光动力抗肿瘤的光敏剂中的应用，其特征在于：所述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的结构为式Ⅰ：
所述抗肿瘤的肿瘤细胞为HepG2。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物的制备方法，包括以下步骤：
1)在有机溶剂中，氯化钌与2,2’-联吡啶在氯化锂的作用下反应，后续处理，获得联吡啶钌配合物；
2)1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮与3-醛基水杨酸反应，后续处理，获得邻菲罗啉苯并咪唑衍生物；
3)在溶剂中，将联吡啶钌配合物与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物反应，后续处理，获得联吡啶钌邻菲罗啉苯并咪唑配合物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
步骤2)中所述反应在醋酸铵和冰醋酸的条件下进行；步骤2)中所述反应的条件为110～130℃回流2～5h；
步骤3)中所述反应的条件为70～85℃反应3～8h，所述反应在保护性氛围下进行。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
步骤3)中所述联吡啶钌配合物与邻菲罗啉苯并咪唑衍生物的质量比为1:(0.5～2)；
步骤3)中所述溶剂为甲醇水或乙醇水溶液，体积份数为30～50％。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤1)中所述反应的条件为120～180℃反应6～12h，所述反应在保护性氛围中进行；
所述氯化钌与2,2’-联吡啶的摩尔比为1：(1～3)，所述氯化锂与氯化钌的摩尔比为(5～10)：1。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：步骤2)中所述1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮和3-醛基水杨酸的摩尔比为1:(0.5～2)；
步骤2)中所述醋酸铵的用量为1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮和3-醛基水杨酸总质量的3～6倍，所述冰醋酸的用量为1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮和3-醛基水杨酸总质量的10～30倍。
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
步骤1)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；步骤1)中所述后续处理是指反应后，向反应的产物中加入丙酮或乙醚，静置，过滤；
步骤2)中所述后续处理是指向反应的产物中加入水，过滤；
步骤3)中所述后续处理是指向反应的产物中滴加饱和高氯酸钠溶液，静置，过滤。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：步骤1)中丙酮或乙醚的用量为有机溶剂用量5～10倍；所述静置的时间为24～48h；
步骤2)中所述水的用量为冰醋酸质量的5～20倍；
步骤3)中饱和高氯酸钠溶液的用量为溶剂体积用量1/5～1/10。
9.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂与氯化锂的体积质量比为(10～20)mL：1g。
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