CN117018191A - 一种氧化锌-原卟啉纳米复合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域,具体涉及一种纳米药物,即氧化锌‑原卟啉纳米复合物及其制备方法与应用。本发明的氧化锌‑原卟啉纳米复合物包括原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒,其中原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒的质量比为4‑6:6‑7。制备方法包括:(1)制得光叶石楠果实提取物溶液;(2)将乙酸锌水溶液和光叶石楠果实提取物溶液混合制得氧化锌纳米颗粒;(3)将原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒混合均匀得到氧化锌‑原卟啉纳米复合物。本发明制备方法绿色环保,操作简单,易于工业化生产;得到的氧化锌‑原卟啉纳米复合物的活性氧产率高、光稳定性好,光动力效果好,在肿瘤光动力治疗领域具有较好前景。
Description
技术领域
本发明涉及光敏药物与光动力疗法领域,具体涉及一种纳米药物,即氧化锌-原卟啉纳米复合物及其制备方法与应用。
背景技术
光动力疗法是一种联合应用光敏剂及相应的光源,通过光动力学反应进行肿瘤诊断和治疗的新技术。
光动力疗法具有三个基本要素:氧、光敏剂和可见光。当光敏剂富集于病变组织后,经特定波长的可见光照射后会发生一系列光化学反应,产生有细胞毒性的活性氧,从而导致病变组织细胞的坏死或凋亡。
纳米氧化锌是一种多功能性的新型无机材料,作为治疗剂和/或输送剂常用于生物医学研究。作为传递载体,纳米氧化锌可以改善光敏剂在细胞内的定位,从而显著提高其诊治效果。Fakhar-e-Alam等人将氧化锌纳米颗粒与5-氨基乙酰丙酸/光敏素复合,得到的复合物在肝细胞癌细胞中的荧光发射强度显著增强。Yongbin Zhang等将氧化锌纳米颗粒与卟啉复合后得到ZnO-MTAP,在光照后3-6小时内即可显示出对卵巢癌细胞的定向光动力破坏作用。Kishwar等人将氧化锌纳米颗粒与原卟啉二甲酯复合后,复合物被光激发后对乳腺癌细胞具有更高的细胞毒性。“氧化锌纳米晶/卟啉复合材料的制备及性质研究”通过溶胶-凝胶法制备了氧化锌纳米晶/对-二羟基苯基卟啉复合材料。
纳米氧化锌的传统合成方法包括水热合成法、溶胶-凝胶法、化学沉淀法、喷雾热解法等物理化学方法,这些方法普遍具有成本高昂,实现过程相对复杂,产品粒径大小不好把控,对环境污染严重等缺点,不利于大规模生产与推广。与传统方法相比,生物合成方法更简单可行、安全可靠、原料丰富、且对环境危害小,能够满足大规模生产的需求。因此,对纳米氧化锌的生物合成方法的研究,对于环境保护及新材料的开发具有重要的意义。
有鉴于此,特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种氧化锌-原卟啉纳米复合物及其制备方法与在医药领域的应用,该方法绿色环保,操作简单,易于工业化生产;得到的氧化锌-原卟啉纳米复合物的活性氧产率高、光稳定性好、光动力效果好,在抗肿瘤领域具有较好的发展前景。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种氧化锌-原卟啉纳米复合物,其中,所述的氧化锌-原卟啉纳米复合物包括原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒。
进一步地,所述的原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒的质量比为4-6:6-7。
本发明中,原卟啉IX的化学结构式如下式(I)所示:
本发明还提供所述的氧化锌-原卟啉纳米复合物的制备方法,该方法包括如下步骤:
(1)将光叶石楠果实在去离子水中混合后进行加热后制得糊状物,随后将糊状物冷却到室温,然后经过滤离心,得到光叶石楠果实提取物溶液;
(2)在乙酸锌水溶液中加入光叶石楠果实提取物溶液混合均匀制得混合液,将混合物离心后用水和乙醇洗涤,然后经冷冻干燥,得到氧化锌纳米颗粒;
(3)将原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒加入到去离子水中混合均匀得混合液;将混合液离心后清洗,然后经冷冻干燥,得到氧化锌-原卟啉纳米复合物。
本发明首先通过生物合成法制得氧化锌纳米颗粒,然后再与原卟啉IX形成氧化锌-原卟啉纳米复合物,通过该方法得到的氧化锌-原卟啉纳米复合物的活性氧产率高、光稳定性好,光动力效果好,在抗肿瘤领域具有较好的发展前景。
进一步地,步骤(2)中,光叶石楠果实提取物溶液与乙酸锌水溶液的体积比为4-5:1。
进一步地,所述的乙酸锌水溶液的浓度为0.1~0.4mol/L。
进一步地,步骤(1)中,所述的光叶石楠果实与去离子水的质量比为1:(0.5~1.5),优选1:1。
进一步地,步骤(1)中,加热温度为55~65℃,加热时间为5~15分钟;优选,加热温度为60℃,加热时间为10分钟。
进一步地,步骤(3)中,所述的所述的原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒的质量比为4-6:6-7。
进一步地,
步骤(1)中,离心速度为9,500~10,500rpm,离心时间为5~15分钟;优选,离心速度为10,000rpm,离心时间为10分钟;
步骤(2)中,离心速度为15,500~16,500rpm,离心时间为5~15分钟;优选,离心速度为16,000rpm,离心时间为10分钟;
步骤(3)中,离心速度为11,500~12,500rpm,离心时间为5~15分钟;优选,离心速度为12,000rpm,离心时间为10分钟。
本发明中,步骤(3)中的清洗采用水和乙醇进行清洗。
本发明还进一步提供所述的氧化锌-原卟啉纳米复合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过试验表明,本发明所提供的氧化锌-原卟啉纳米复合物的活性氧产率高、光稳定性好、光动力效果好,在抗肿瘤领域具有较好的发展前景,可用于抗肿瘤药物的制备。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明工艺绿色环保,操作简单,易于工业化生产;
(2)本发明制得的氧化锌-原卟啉纳米复合物活性氧产率高、光稳定性好、光动力效果好,应用前景广阔。
附图说明
图1a为氧化锌纳米颗粒扫描电镜图片;
图1b为氧化锌纳米颗粒粒径大小图;
图2a为氧化锌-原卟啉IX纳米复合物扫描电镜图片;
图2b为氧化锌-原卟啉IX纳米复合物粒径大小图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式,所述的实施例是为了进一步描述本发明,而不是限制本发明。
实施例1、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物的制备
(1)采集树龄为8-10年的光叶石楠(Photinia glabra)的果实,果实呈红色,直径约5mm。将果实用蒸馏水清洗后擦干。精确称取100克果实,加入100毫升去离子水,置于60℃水浴中加热10分钟,并用磁力搅拌器搅拌获得糊状物。将糊状物被冷却到室温(20-25℃),过滤后在10,000rpm下离心10分钟,收集酒红色的上清液得光叶石楠果实提取物溶液。
(2)精确称取2.19g乙酸锌,将其溶解于50mL去离子水中,搅拌下缓慢加入10mL光叶石楠果实提取物溶液,于室温下放置2-3小时至混合液颜色完全变为深棕色。将得到的混合液在室温下避光培养过夜,以16,000rpm离心10分钟后弃去上清液,沉淀物用水和乙醇清洗后,放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥4天,得到棕色的氧化锌纳米颗粒,如图1a和图1b所示,氧化锌纳米颗粒呈椭圆形,平均大小为45.1nm。
(3)精确称取70mg氧化锌纳米颗粒,加入3mL去离子水中,混合均匀后得纳米氧化锌溶液;精确称取60mg原卟啉IX,将其溶解于含40mg苯并三唑四甲基四氟硼酸、0.2mLN,N-二异丙基乙胺和6mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中,在室温下持续搅拌,并加入纳米氧化锌溶液,在无光条件下持续搅拌48小时后,于12,000rpm下离心10分钟,弃去上清液后用水和乙醇清洗沉淀物,随后经冷冻干燥3天,得到深红色的氧化锌-原卟啉IX纳米颗粒。如图2a和图2b所示,氧化锌-原卟啉IX纳米颗粒呈椭圆形,平均大小为66.0nm。
实施例2
(1)采集树龄为8-10年的光叶石楠(Photinia glabra)的果实,果实呈红色,直径约5mm。将果实用蒸馏水清洗后擦干。精确称取100克果实,加入150毫升去离子水,置于65℃水浴中加热15分钟,并用磁力搅拌器搅拌获得糊状物。将糊状物被冷却到室温(20-25℃),过滤后在10,500rpm下离心15分钟,收集酒红色的上清液得光叶石楠果实提取物溶液。
(2)取浓度为0.1mol/L的乙酸锌水溶液40mL,搅拌下缓慢加入10mL光叶石楠果实提取物溶液,于室温下放置2-3小时至混合液颜色完全变为深棕色。将得到的混合液在室温下避光培养过夜,以16,500rpm离心15分钟后弃去上清液,沉淀物用水和乙醇清洗后,放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥4天,得到棕色的氧化锌纳米颗粒。
(3)精确称取60mg氧化锌纳米颗粒,加入3mL去离子水中,混合均匀后得纳米氧化锌溶液;精确称取40mg原卟啉IX,将其溶解于含40mg苯并三唑四甲基四氟硼酸、0.2mLN,N-二异丙基乙胺和6mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中,在室温下持续搅拌,并加入纳米氧化锌溶液,在无光条件下持续搅拌48小时后,于12,500rpm下离心15分钟,弃去上清液后用水和乙醇清洗沉淀物,随后经冷冻干燥3天,得到深红色的氧化锌-原卟啉IX纳米颗粒。
实施例3
(1)采集树龄为8-10年的光叶石楠(Photinia glabra)的果实,果实呈红色,直径约5mm。将果实用蒸馏水清洗后擦干。精确称取100克果实,加入50毫升去离子水,置于55℃水浴中加热5分钟,并用磁力搅拌器搅拌获得糊状物。将糊状物被冷却到室温(20-25℃),过滤后在9,500rpm下离心5分钟,收集酒红色的上清液得光叶石楠果实提取物溶液。
(2)取浓度为0.4mol/L的乙酸锌水溶液45mL,搅拌下缓慢加入10mL光叶石楠果实提取物溶液,于室温下放置2-3小时至混合液颜色完全变为深棕色。将得到的混合液在室温下避光培养过夜,以15,500rpm离心5分钟后弃去上清液,沉淀物用水和乙醇清洗后,放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥4天,得到棕色的氧化锌纳米颗粒。
(3)精确称取70mg氧化锌纳米颗粒,加入3mL去离子水中,混合均匀后得纳米氧化锌溶液;精确称取60mg原卟啉IX,将其溶解于含40mg苯并三唑四甲基四氟硼酸、0.2mLN,N-二异丙基乙胺和6mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中,在室温下持续搅拌,并加入纳米氧化锌溶液,在无光条件下持续搅拌48小时后,于11,500rpm下离心5分钟,弃去上清液后用水和乙醇清洗沉淀物,随后经冷冻干燥3天,得到深红色的氧化锌-原卟啉IX纳米颗粒。
对比例1
该对比例是采用现有的溶胶-凝胶法制得氧化锌纳米晶后,再按照本发明的方法与原卟啉IX复合制备氧化锌-原卟啉IX纳米复合物,具体如下:
(1)将0.5摩尔醋酸锌晶体加入到200ml绝对乙醇中,置于带有冷凝蒸馏装置的三颈烧瓶中,在80℃条件下搅拌回流,在两小时内溜出物的量约为50ml;向体系中加入50ml绝对乙醇,此时溶液体积仍为200ml;
(2)在醋酸锌回流的同时,将0.29摩尔氢氧化锂晶体溶解在50ml的绝对乙醇中。超声条件下溶解1小时;醋酸锌与氢氧化锂的摩尔比为1:1.4;
(3)将回流得到的醋酸锌的乙醇溶液迅速冷却到0℃;在冰水浴超声条件下,将氢氧化锂溶液倒入上述醋酸锌溶液中;在冰水浴超声条件下反应20分钟,得到氧化锌纳米晶;
(4)精确称取70mg氧化锌纳米晶,加入3mL去离子水中,混合均匀后得纳米氧化锌溶液;精确称取60mg原卟啉IX,将其溶解于含40mg苯并三唑四甲基四氟硼酸、0.2mLN,N-二异丙基乙胺和6mLN,N-二甲基甲酰胺的混合溶液中,在室温下持续搅拌,并加入纳米氧化锌溶液,在无光条件下持续搅拌48小时后,于12,000rpm下离心10分钟,弃去上清液后用水和乙醇清洗沉淀物,随后经冷冻干燥3天,得到深红色的氧化锌-原卟啉IX纳米颗粒。
试验例1、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物的活性氧生成能力检测
受试药物:实施例1制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物;
对照药物1:对比例1制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物;
对照药物2:原卟啉IX。
实验方法:
新鲜配制2mL含有1μg/mL药物、20μM1,3-二苯基异苯并呋喃的N,N-二甲基甲酰胺溶液,将其充分混匀,放置于石英比色皿中,使用紫外分光光度计测量样品的紫外吸收图谱。波长范围设定为300-800nm,使用波长为650nm的激光器,功率设定为5mW/cm2,每隔1分钟照射一次样品后扫描一次紫外-可见吸收光谱。通过公式k=-ln(DPBFt/DPBF0)计算药物的化合物的单线态氧生成速率,式中,DPBF0和DPBFt分别为混合液在照光前和照光t分钟后410nm处的吸光度值。
结果如表1所示。
表1、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物和原卟啉IX的活性氧生成能力(k)
药物 | 活性氧生成能力,k(min-1) |
实施例1的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物 | 0.1281 |
对比例1的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物 | 0.1142 |
原卟啉IX | 0.0878 |
从表1的结果可以看出,本发明制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物的活性氧生成能力显示高于对比例1的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物和原卟啉IX。
试验例2、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物的光稳定性测试
受试药物:实施例1制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物;
对照药物1:对比例1的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物;
对照药物2:原卟啉IX。
实验方法:
以DMSO作为溶剂,将氧化锌-原卟啉IX纳米复合物和原卟啉IX配制成1×10-5mol/L的待测液,各取3mL待测液放置在两通石英比色皿中,使用650nm激光器进行照射,激光功率设置为5mW/cm2,间歇性照光90min,每次照光时间为10min。每次光照后测定紫外可见吸收光谱并记录最大吸收波长处的吸光度值。按照公式=OD光照后/OD光照前×100计算光降解率。
结果如表2所示。
表2、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物和原卟啉IX的光降解率(%)
从表2的结果可以看出,本发明制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物的光稳定性优于对比例1的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物和原卟啉IX。
试验例3、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物对人肿瘤细胞的光动力抗增殖实验
受试细胞:人肺癌A549细胞、人胆管癌QBC-939细胞。
光源:XD-650AB型激光器;SD2490型激光功率测量仪。
受试药物:实施例1制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物;
对照药物1:对比例1的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物;
对照药物2:原卟啉IX。
实验方法:
分别将对数生长期A549细胞和QBC-939细胞以5×104/mL的密度接种于96孔板中,过夜培养后吸去旧培养基,加入不同浓度药物(0μg/mL,2.5μg/mL,5.0μg/mL,7.5μg/mL,10.0μg/mL和12.5μg/mL)继续培养,24h后使用650nm的激光器(功率密度18mW/cm2,光照剂量为12J/cm2进行光照处理。继续培养24h后吸除培养基,并在每孔中加入20μLMTT溶液(5mg/mL),培养4h后吸除MTT,加入150μLDMSO,利用酶标仪检测570nm处的吸光度值。实验重复三次。按公式细胞存活率(%)=OD实验组/OD空白对照组×100计算细胞存活率。
实验结果如表3和表4所示。
表3、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物和原卟啉IX对A549人肺癌细胞的抑制率(%)
表4、氧化锌-原卟啉IX纳米复合物和原卟啉IX对QBC-939人胆管癌细胞的抑制率(%)
从表3和表4的结果可以看出,本发明制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物的光动力抗肿瘤增殖活性明显高于同条件下的对比例1制得的氧化锌-原卟啉IX纳米复合物以及原卟啉IX,且随着药物浓度的升高而增加。
Claims (10)
1.一种氧化锌-原卟啉纳米复合物,其特征在于,所述的氧化锌-原卟啉纳米复合物包括原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的氧化锌-原卟啉纳米复合物,其特征在于,所述的原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒的质量比为4-6:6-7。
3.一种权利要求1或2所述的氧化锌-原卟啉纳米复合物的制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
(1)将光叶石楠果实在去离子水中混合后进行加热后制得糊状物,随后将糊状物冷却到室温,然后经过滤离心,得到光叶石楠果实提取物溶液;
(2)在乙酸锌水溶液中加入光叶石楠果实提取物溶液混合均匀制得混合液,将混合物离心后用水和乙醇洗涤,然后经冷冻干燥,得到氧化锌纳米颗粒;
(3)将原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒加入到去离子水中混合均匀得混合液;将混合液离心后清洗,然后经冷冻干燥,得到氧化锌-原卟啉纳米复合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,光叶石楠果实提取物溶液与乙酸锌水溶液的体积比为4-5:1。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述的乙酸锌水溶液的浓度为0.1~0.4mol/L。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的光叶石楠果实与去离子水的质量比为1:(0.5~1.5),优选1:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,加热温度为55~65℃,加热时间为5~15分钟;优选,加热温度为60℃,加热时间为10分钟。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的所述的原卟啉IX和氧化锌纳米颗粒的质量比为4-6:6-7。
9.根据权利要求3-8任意一项所述的制备方法,其特征在于,
步骤(1)中,离心速度为9,500~10,500rpm,离心时间为5~15分钟;优选,离心速度为10,000rpm,离心时间为10分钟;
步骤(2)中,离心速度为15,500~16,500rpm,离心时间为5~15分钟;优选,离心速度为16,000rpm,离心时间为10分钟;
步骤(3)中,离心速度为11,500~12,500rpm,离心时间为5~15分钟;优选,离心速度为12,000rpm,离心时间为10分钟。
10.一种权利要求1或2所述的氧化锌-原卟啉纳米复合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
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