CN107789623B - 哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用 - Google Patents

哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107789623B
CN107789623B CN201711098157.2A CN201711098157A CN107789623B CN 107789623 B CN107789623 B CN 107789623B CN 201711098157 A CN201711098157 A CN 201711098157A CN 107789623 B CN107789623 B CN 107789623B
Authority
CN
China
Prior art keywords
photothermal
silicon phthalocyanine
phthalocyanine
preparing
silicon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201711098157.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107789623A (zh
Inventor
黄剑东
彭小慧
郑碧远
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fuzhou University
Original Assignee
Fuzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fuzhou University filed Critical Fuzhou University
Priority to CN201711098157.2A priority Critical patent/CN107789623B/zh
Publication of CN107789623A publication Critical patent/CN107789623A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107789623B publication Critical patent/CN107789623B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明公开了哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用，属于光热剂或光热治疗药物领域。含有本发明所述硅酞菁的溶液在近红外激光照射下，具有显著的光致升温作用，能够实现光热治疗，同时还具有光动力产生活性氧效应，可以产生光热治疗和光动力治疗的协同效应。

Description

哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用
技术领域
本发明属于光热剂、光热治疗药物领域，具体涉及轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁及制备方法与应用。
背景技术
随着科学技术的发展，新的肿瘤治疗方法不断涌现。其中，光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)和光热治疗(P hotothermal therapy，PTT)由于对肿瘤组织的高选择性，创伤小、低毒副作用等诸多优势，引起人们的广泛关注和研究。
PDT是利用光敏剂在光照下产生的活性氧物种(Reactive oxygen species，ROS)杀灭癌细胞的。根据ROS种类与产生方式的不同，PDT可划分为Ⅰ型和Ⅱ型两种机制。I型机制中，激发态光敏剂与生物分子直接发生电子转移作用，产生自由基物种，这些自由基可进一步与氧气反应生成含氧自由基(如超氧阴离子自由基、羟基自由基等)；Ⅱ型机制中，激发态光敏剂与氧气发生能量传递作用，产生单重态氧(1O2)。1O2可快速与许多生物基质反应，导致其氧化损伤，被认为是 PDT疗程中产生的主要细胞毒素。
PTT是采用具有较强组织穿透能力的近红外光作为光源，通过具有光热转化能力的材料对光的吸收，将光能转换成热能，提高肿瘤部位的温度，利用局部过热引起的热杀伤作用及其继发效应来治疗肿瘤。与PDT相似，PTT通过对光照区域的精细控制，靶向照射肿瘤部位，杀伤肿瘤细胞，从而减少对正常组织的损伤。PDT治疗效果与靶组织中的氧含量有关，如果氧含量低，PDT治疗效应也下降。由于大部分实体肿瘤为缺氧组织，因此PDT在治疗实体瘤方面存在不足。然而，PTT治疗效应不依赖于氧含量，这是其优于PDT之处，有望在治疗实体瘤上发挥更大作用。
目前，用于光热治疗的主要是各种纳米材料，包括金纳米材料(如：金纳米粒子、金纳米棒和金纳米壳)、碳纳米管、纳米氧化石墨烯，以及硅纳米粒子。其中，金纳米材料因性质稳定、易修饰等优点在光热治疗应用上被寄予厚望，但是其生物代谢差、成本高，在光热转换效率和光热位置的定位及准确度提高等方面也存在不足。鉴于无机纳米材料存在的缺点，有机光热材料得到高度重视，近红外染料吲哚菁绿(ICG)、有机共轭高分子材料聚吡咯、聚苯胺等显示了良好的生物相容性和较强的光热转化效率，但也存在浓度依赖性、水溶液中不稳定、易聚集等不足。
PTT/PDT联合疗法作为两种非侵入性光疗手段的结合，具有独特的优势。 PDT依赖ROS杀死肿瘤细胞，PTT则将光能转换为热能杀死肿瘤细胞。由于适当热效应可加快瘤内血液流动，有利于氧气向肿瘤内部的输送，从而促进PDT 效率，因此二者的联合会表现良好的协同作用。近年来发展的PTT/PDT联合治疗体系基本是由两个或多个功能体系相结合，例如将光敏剂(如二氢卟吩、甲基蓝,吲哚花青绿等)，与具有光热转化功能的纳米载体(金纳米粒子、碳纳米管等) 通过自组装的形式制备成药物。这种将不同的功能部分相结合的策略确实能表现出协同抗癌的效果，但往往也会不可避免地产生各种系统副作用，导致长期而复杂的治疗。因此，设计合成单组份多功能的材料用于PTT/PDT联合抗癌具有重要的意义。
酞菁因具备独特的优势(结构明确、安全性高、有较高的摩尔吸光系数、光敏化能力强等)，作为第二代抗肿瘤光动力药物已被广泛研究，已有
Figure BDA0001462757880000021
Pc4、“福大赛因”等多种酞菁配合物进入临床试用或应用。但是，在癌症治疗方面，酞菁的研究目前也仅局限于光动力治疗(PDT)，尚未见酞菁作为光热治疗的应用研究。因此，通过构效关系研究与调控，寻找和设计合成具有光热效应的酞菁化合物，并在此基础上发展具有PDT/PTT协同效应的酞菁光敏药物，对于开发多功能光治疗药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供新型高效的光治疗试剂和药物，具体提供一种轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁及其在光热治疗及光热-光动力协同治疗方面的应用，属于光热剂、光敏剂、光热治疗药物或光动力治疗药物领域。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁用于制备光热材料。
轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁用于制备具有光热治疗效应的药物。
轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物。
上述轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞，其结构式如下所示：
Figure BDA0001462757880000031
其中：
Figure BDA0001462757880000032
所述轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，制备方法如下：将轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁溶解于溶剂中，配制成含一定浓度的光敏药剂，所述溶剂为水或者水和其它物质的混和溶液。
进一步，当所述溶剂为水和其它物质的混和溶液时，所述的其它物质的质量分数不高于10％，所述的其它物质为聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物，所述的水包括纯水、生理盐水或水也可以用缓冲溶液代替。
本发明还提供了一种新物质，该新物质为结构式如下所示的轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁，
Figure BDA0001462757880000033
其中：
Figure BDA0001462757880000034
该新物质的制备方法为：以二氯硅酞菁和4-(1-哌嗪基)苯酚或3-(N-哌啶)丙酸为反应物，反应物的投料摩尔比为1:1～20，以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，以NaH为催化剂，在氮气保护下，100～130℃下反应1～36小时，通过柱层析分离得到产物，其中，溶剂用量为每0.1mmol二氯硅酞菁需6～10mL，NaH用量为每0.1mmol二氯硅酞菁需0.3～0.5mmol。
本发明的有益效果和突出优势是：
(1)本发明所述的硅酞菁作为有机光热材料，与无机光热材料相比，具有更佳的生物安全性，与已报道的有机光热材料如吲哚菁绿ICG、亚甲基蓝MB相比，具有更高的光热转换效率。
(2)本发明所述的硅酞菁可用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物，这是目前文献所报道酞菁化合物所不具备的，可发挥光动力治疗和光热治疗的协同优势，在大体积实体肿瘤的治疗上具有重要的应用前景。
(3)本发明所述的硅酞菁用于光热治疗，所匹配的激发光为近红外光 (650-730nm)，组织穿透能力强。
(4)本发明所述的硅酞菁制备过程操作简便、性质稳定、便于储存、有利于在工业生产中大批量制备，产业化前景良好。
(5)本发明所述的硅酞菁的光热效应不依靠聚集效应产生、不依靠形成纳米颗粒产生，本发明所述的酞菁以单体形式存在，即可产生显著光热效应，因而光热转换效率更高。
具体实施方式
本发明提供如下式所示新的轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁，
Figure BDA0001462757880000041
其中：
Figure BDA0001462757880000042
其制备方法是：
以二氯硅酞菁和4-(1-哌嗪基)苯酚或3-(N-哌啶)丙酸为反应物，反应物的投料摩尔比为1:1～20，以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，以NaH为催化剂，在氮气的保护下，100～130℃下反应1～36小时，通过柱层析分离得到产物。溶剂用量为每0.1mmol二氯硅酞菁需6～10mL，NaH用量为0.1mmol二氯硅酞菁需 0.3～0.5mmol。本发明提供的其他轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁的制备可参照相关专利或文献报道的方法合成。
本发明提供的轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁在光热治疗或光热/光动力协同治疗中应用，需配套光适宜的激发光源，所述的适宜的光源由特定波长的激光来提供，光源的波长范围为650～730nm。
利用轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁制备光热材料或具有光热治疗效应的药物，或者制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，其方法是：用水、或水和其它物质的混和溶液，其中其它物质的质量分数不高于10％，作为溶剂，溶解所述的硅酞菁，配制成含一定浓度的光敏药剂；所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物(CremophorEL)、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物；所述的水包括纯水、生理盐水或者水也可以用缓冲溶液代替。
以下采用非限制性实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
结构如下式所示硅酞菁的合成
Figure BDA0001462757880000051
其中：
Figure BDA0001462757880000052
该化合物可命名为：二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁，参照发明人发表在Bioorg.Med. Chem.Lett.，2006，16，2450–2453的论文制备目标产物：将二氯硅酞菁和1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪1:8～11的投料摩尔比，分散到无水甲苯中，在NaH 的存在下回流反应48小时，反应完全后，蒸干甲苯，用大量的水冲洗，真空干燥。粗产品通过硅胶层析柱分离活化，洗脱剂为丙酮。产率为62％。产物的表征数据如下：
1HNMR(CDCl3,400MHz,ppm)：δ9.59-9.62(m,8H,Pc-Hα),8.34-8.36(m,8H, Pc-Hβ),5.18(d,J＝8.1Hz,4H,Ph-Hβ),3.35-3.36(m,4H,CH2),3.17-3.18(m,4H, CH2),2.38(d,J＝8.1Hz,4H,Ph-Hα),2.14-2.22(m,8H,CH2),1.96(s,6H,CH3)。
MS(ESI):m/z[M+H]+980.8.
元素分析结果：计算值C(68.69％),N(17.17％),H(4.74％)；实测值C (68.43％),N(16.86％),H(4.99％)。
实施例2
结构如下式所示硅酞菁的合成
Figure BDA0001462757880000061
其中：
Figure BDA0001462757880000062
该化合物可命名为：二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁二碘化物。参照发明人发表在Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，2450–2453的论文制备目标产物：将二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁溶解在三氯甲烷中，配成饱和溶液，加入过量的碘甲烷，回流1小时，冷却至室温搅拌12小时，有大量的不溶物析出，过滤，得到相应的目标产物，产率为87％。
产物的表征数据如下：
1HNMR(CDCl3，400MHz,ppm)数据及其归属：δ9.64-9.67(m,8H, Pc-Hα),8.50-8.53(m,8H,Pc-Hβ),6.25(d,J＝9.3Hz,4H,Ph-Hβ),3.27-3.29(m,8 H,CH2),2.59(d,J＝9.3Hz,4H,Ph-Hα),2.56(s,6H,N-CH3),2.48-2.50(m,8H, CH2),2.17(s,6H,CH3).
MS(ESI):m/z[M-2I]2+504.8。
元素分析结果:计算值C(55.16％),N(13.31％),H(4.15％)；
实测值C(55.40％),N(13.02％),H(4.50％)。
实施例3
结构如下式所示硅酞菁的合成
Figure BDA0001462757880000063
其中：
Figure BDA0001462757880000064
该化合物可命名为：二[4-(1-哌嗪基)苯氧基]硅酞菁，制备方法如下：
以二氯硅酞菁和4-(1-哌嗪基)苯酚或3-(N-哌啶)丙酸为反应物，两者的投料摩尔比为1:1～20(最优1:3)，以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，以NaH为催化剂，在氮气的保护下，100～130℃下反应1～36小时(最优24小时)，溶剂用量为每0.1mmol二氯硅酞菁需6～10mL，NaH用量为每0.1mmol二氯硅酞菁需 0.3～0.5mmol。反应完全后，蒸干甲苯，用大量的水冲洗，真空干燥，得蓝色粗产物。粗产品用硅胶层析柱分离，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)，收集第二个蓝色酞菁带，旋干溶剂后，用凝胶色谱(S-X3型)进一步纯化，DMF洗脱，收集流下来的第一带，旋干后得终产物，产率38％。
实施例4
结构如下式所示硅酞菁的合成
Figure BDA0001462757880000071
其中：
Figure BDA0001462757880000072
该化合物可命名为：二{2-[1-(4-叔丁基羰基)哌嗪]乙氧基}硅酞菁，其制备方法如下：将二氯硅酞菁和4-(1-哌嗪基)苯酚按1:8-12的投料摩尔比，分散到无水甲苯中，在NaH的存在下，110℃回流搅拌反应48小时，反应完全后，蒸干甲苯，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，得蓝色粗产物。粗产品用硅胶层析柱分离， DMF(含3％三乙胺)洗脱，收集第二个蓝色酞菁带，旋干得终产物，产率53％。产物的表征数据如下：
1HNMR(CDCl3，400MHz,ppm)：δ9.50-9.68(m,8H,Pc-Hα),8.25-8.41(m,8 H,Pc-Hβ),5.13-5.23(d,4H,Pc-Hβ),2.52-2.69(t,8H,CH2),2.33-2.42(d,4H, Pc-Hα),2.12-2.25(t,8H,CH2).
HRMS(ESI):m/z[M+2H]2+448.1734.
实施例5
结构如下式所示硅酞菁的合成
Figure BDA0001462757880000081
其中：
Figure BDA0001462757880000082
该化合物可命名为二[3-(N-吡啶)丙酯基]硅酞菁，按照专利方法(黄剑东等，ZL201510113177.7)制备：在氮气保护下，将二氯硅酞菁(244.7mg,0.4mmol)， 3-(N-哌啶)丙酸1.2～2.4mmol(优选2.0mmol)加入到甲苯或二甲苯或二氧六环 20～50ml(优选甲苯，30ml)中，回流20～36小时(优选24小时)。真空旋转蒸发除去溶剂，使用100ml二氯甲烷溶解，离心除去不溶物，二氯甲烷溶液用水萃取 (3×100ml)，收集有机层，然后用稀盐酸(0.1～0.5mmol)萃取，收集水层。用 1M氢氧化钠中和水层，析出蓝色沉淀，离心，水洗，真空干燥，得蓝色产物，产率45％。产物在DMF中的最大吸收峰位于682nm处，在水溶液中的最大吸收波长位于693-700nm处。
产物的结构表征数据如下：HR-MS(ESI)m/z:853.3375[M+H]+；1H NMR (CDCl3,400MHz,ppm):δ9.61～9.79(m,8H,Pc-Hα),δ8.30～8.44(m,8H,Pc-Hβ), δ0.89～1.01(s,12H,4,5-H),δ0.67～0.88(s,8H,3-H),δ0.08～0.21(t,4H,2-H), δ-0.56～-0.42(t,4H,1-H).
实施例6
结构如下式所示硅酞菁的合成
Figure BDA0001462757880000083
其中：
Figure BDA0001462757880000084
可化合物可命名为二[3-(N-甲基-N-哌啶)丙酯基]硅酞菁二碘化物，按照专利方法(黄剑东等，ZL201510113177.7)制备：
在氮气保护下，将二[3-(N-哌啶)丙酯基]硅酞菁(0.023mmol)，过量碘甲烷加入到氯仿(20ml)中，回流1～4小时(优选2小时)后室温搅拌16～48小时(优选 24小时)。过滤，滤饼用50ml氯仿洗涤三次，真空干燥即得产物，产率73％。产物在DMF中的最大吸收峰位于684nm处，在水溶液中的最大吸收波长位于 691-700nm处。
产物的结构表征数据如下：HR-MS(ESI)m/z:441.1888[M-2I]2+；1H NMR (DMSO-d6,400MHz,ppm):δ9.70～9.82(m,8H,Pc-Hα),δ8.55～8.66(m,8H,Pc-Hβ), δ2.14～2.25(m,4H,3-H),δ1.98～2.09(m,4H,3-H),δ1.74～1.85(s,6H,CH3), δ1.37～1.48(t,4H,2-H),δ0.99～1.13(m,6H,4,5-H),δ0.78～0.90(m,6H,4,5-H), δ-0.27～-0.15(t,4H,1-H).
实施例7
利用轴向含哌嗪基团及其类似物的硅酞菁制备光热剂或者具有光热治疗效应的药物，或者制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物的方法是：用水、或水和其它物质的混和溶液作为溶剂，其中其它物质的质量分数不高于10％，溶解所述的硅酞菁，配制成含一定浓度的光敏药剂；所述的其它物质是聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物；所述的水包括纯水、生理盐水或谁也可以用缓冲溶液代替。
实施例8
比较实施例1-6的化合物(浓度均为4μmol/L)在水溶液(含0.1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL))中的吸收光谱与荧光发射光谱，结果表明：
实施例1所述化合物(即二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁)在水溶液中存在单体-聚集体平衡，在620-800nm出现吸收带，最大吸收波长为715nm，在此波长下的吸光度为0.3；而实施例2所述化合物(即二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁二碘化物)在水溶液中以单体的形式存在，在688nm附近出现一个强而尖锐的吸收带，在此波长下的吸光度为0.8。实施例1所述化合物在水溶液的荧光发射较弱，最大荧光发射波长为693nm附近，而相同条件下实施例2所述化合物在水溶液中的荧光发射较强(强度高于前者近10倍)，最大荧光发射波长为 698nm附近。
二[4-(1-哌嗪基)苯氧基]硅酞菁(实施例3所述化合物)在水溶液中显示了单体的光谱特征，最大吸收波长为684nm，在此波长下的吸光度为0.3；二 {2-[1-(4-叔丁基羰基)哌嗪]乙氧基}硅酞菁(实施例4所述化合物)在水溶液中存在单体-聚集体平衡，在620-750nm出现吸收带，最大吸收波长为678nm，在此波长下的吸光值为0.06。实施例3所述化合物在水溶液的荧光发射较弱，最大荧光发射波长为678nm附近，而实施例4所述化合物在水溶液中的荧光相对较强(是前者的近100倍)，最大荧光发射波长为684nm附近。
二[3-(N-吡啶)丙酯基]硅酞菁(实施例5所述化合物)在水溶液中存在单体- 聚集体平衡，在620-750nm出现吸收带，最大吸收波长为689nm，在此波长下的吸光度为0.04，而二[3-(N-甲基-N-哌啶)丙酯基]硅酞菁二碘化物(实施例6所述化合物)在690nm附近出现一个强的吸收峰，吸光度为0.5。实施例5所述化合物在水溶液的荧光发射较弱，最大荧光发射波长为688nm附近，而实施例6 所述化合物在水溶液中的荧光相对较强，最大荧光发射波长为690nm附近。
实施例9
将本发明所述的硅酞菁溶于DMF中，制成5μM的光敏药剂，测试它们的单线态氧产率。单线态氧产率的测定是采用以DPBF(1,3-diphenylisobenzofuran) 为探针的稳态法。配制酞菁化合物(5μM)和DPBF(35μM)的混合溶液，利用≥610nm的红光(15mW/cm2)对其进行光照，随着光照时间的增长，测定不同光照时间下DPBF在414nm处紫外吸收值的变化，并以无取代锌酞菁作为参照物计算单线态氧产率。具体实验步骤参见《Journal ofPhotochemistry and Photobiology A:Chemistry》,2009,201(1)，23-31。
结果表明：本发明实施例4和实施例5所述的2个化合物的单线态氧 产率分别为0.49和0.40，说明这二个化合物是可用于光动力治疗的优异光敏剂。本发明实施例1、实施例3、实施例4和实施例5所述的4个化合物也具有光敏产生单线态氧 的能力，单线态氧 产率在0.15-0.04之间，说明它们也可作为光敏剂用于光动力治疗。
实施例10
测试了本发明所述硅酞菁在水溶液中的光热行为。实验方法如下：用N，N －二甲基甲酰胺将本发明所述的硅酞菁溶解制成1mM的母溶液，用水溶液(含 0.1％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL))稀释至10μmol/L。取100μl上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。结果如下：
对照组(不含任何硅酞菁水溶液，单纯水溶液)在激光(730nm，1.0W/cm2) 照射10分钟后，温度从27℃升到了34.5℃，升温幅度为7.5℃。
对照组(不含任何硅酞菁水溶液，单纯水溶液)在激光(685nm，1.0W/cm2) 照射10分钟后，温度从27℃升到了32℃，升温幅度为5℃。
实施1所述化合物(二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁)在激光照射(730nm， 1.0W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了54.8℃，升温幅度达27.8℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施1所述化合物(二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁)在激光照射(685nm， 1.0W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了57℃，升温幅度达30℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施2所述化合物(二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁二碘化物)在激光照射(730nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到42℃，升温幅度为15℃，与对照组类似，说明其基本无光热效果。
实施3所述化合物(二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁)在激光照射(685nm， 1.0W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了56℃，升温幅度达29℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施4所述化合物(二{2-[1-(4-叔丁基羰基)哌嗪]乙氧基}硅酞菁)在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了31℃，升温幅度达4℃，与对照组类似，说明其基本无光热效果。
实施5所述化合物(二[3-(N-吡啶)丙酯基]硅酞菁)在激光照射(685nm， 1.0W/cm2)10分钟后，温度从27℃升到了37℃，升温幅度达10℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施6所述化合物的光热效应与实施2所述化合物相似。
实施例11
测试了本发明所述硅酞菁在含有10％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL) 的水溶液中的光热行为。实验方法如下：用N，N－二甲基甲酰胺将本发明所述的硅酞菁溶解，用含有10％(wt％)聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液稀释至10μmol/L。取100μl上述稀释液到96孔板中，控制环境温度约为27℃，用激光照射，同时用热成像仪实时监测温度变化情况。结果如下：
对照组(不含任何硅酞菁，单纯溶液)在激光(685nm，1.0W/cm2)照射 10分钟后，温度上升了5℃。
实施1所述化合物(二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁)在激光照射(685nm， 1.0W/cm2)2分钟后，温度上升了32℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施2所述化合物(二[4-(1-甲基-4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁二碘化物)在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度上升了6℃，与对照组类似，说明其基本无光热效果。
实施3所述化合物(二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁)在激光照射(685nm， 1.0W/cm2)10分钟后，温度上升了27℃，明显高于对照组，说明其具有高的光热效应。
实施4所述化合物(二{2-[1-(4-叔丁基羰基)哌嗪]乙氧基}硅酞菁)在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度上升了5℃，与对照组类似，说明其基本无光热效果。
实施5所述化合物(二[3-(N-吡啶)丙酯基]硅酞菁)在激光照射(685nm， 1.0W/cm2)10分钟后，温度上升了10℃，高于对照组，说明其具有光热效应。
实施例12
按照实施例11所述的方法，测试了被广泛应用的有机光热材料ICG在含有 10％聚氧乙烯蓖麻油聚合物(Cremophor EL)的水溶液中的光热效应。结果显示：
对照组(不含任何光热剂，单纯溶液)在激光(685nm，1.0W/cm2)照射 10分钟后，温度上升了5℃。
ICG在激光照射(685nm，1.0W/cm2)10分钟后，温度升高了8℃，具有光热效应。
可见，在同样条件下本发明实施例1、3、5所述的硅酞菁的光热效应要显著高于被广泛应用的有机光热材料ICG。
实施例13
测试了实施例1所述硅酞菁(二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁)对人肝癌HepG2 细胞的光热和光动力抗癌效果。
(1)将所述酞菁溶解于DMF，制成1mM的光敏药剂，之后用包含10％小牛血清的1640培养基稀释至5μM。用5μM的酞菁溶液对HepG2细胞孵育2小时，之后对光照实验组的细胞进行近红外光照射(730nm，1.0W/cm2，10min)，并用热成像仪记录不同时刻的温度，此过程控制环境温度为30℃；而不光照组，将细胞置于暗处。之后，将两组细胞换液，并用PBS缓冲液清洗。细胞的存活率采用MTT法考察。
(2)将所述酞菁溶解于DMF，制成1mM的光敏药剂，之后用包含10％小牛血清的1640培养基稀释至5μM。用5μM的酞菁溶液对HepG2细胞孵育2小时，之后对光照实验组的细胞进行近红外光照射(730nm，1.0W/cm2，10min)，此过程对96孔板细胞进行冰敷，控制光照期间，细胞温度都在30℃以下；而不光照组，将细胞置于暗处。之后，将两组细胞换液，并用PBS缓冲液清洗。细胞的存活率采用MTT法考察。
结果显示，若不进行光照，二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁对HepG2细胞没有杀伤和生长抑制作用，表明其在该浓度和培养条件下几乎对细胞无暗毒性。按实验(1)所示方法，进行近红外光照射，测得的二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁组细胞液温度不断升高，10分钟时的温度达到49℃，不加药孵育的控制组最终温度为34℃，二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁显示了显著的抗癌活性，对细胞的抑制率为68％。而按实验(2)所述方法(通过冰浴屏蔽光热效应)，二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁对细胞的抑制率为23.3％，表明该化合物也具有光动力抗癌效应。分析二个实验结果，可说明二[4-(4-乙酰基哌嗪)]硅酞菁可通过光动力治疗和光热治疗协同杀死癌细胞，其中光热效应占主导地位。
类似实验表明，实施例3和实施例5所述化合物具有与实施例1所述化合物的光热和光动力协同抗癌效应。
类似实验表明，实施例2所述化合物不能通过光热效应抑制癌细胞，只能通过光动力效应抑制癌细胞。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (2)

1.轴向含哌嗪基团的硅酞菁的应用，其特征在于：所述轴向含哌嗪基团的硅酞菁的结构式如下所示：
Figure FDA0002761053890000011
其中：
Figure FDA0002761053890000012
上述轴向含哌嗪基团的硅酞菁的制备方法为：以二氯硅酞菁和4-(1-哌嗪基)苯酚或3-(N-哌啶)丙酸为反应物，反应物的投料摩尔比为1:1～20，以甲苯、二甲苯或二氧六环为溶剂，以NaH为催化剂，在氮气保护下，100～130℃下反应1～36小时，通过柱层析分离得到产物，所述溶剂用量为每0.1mmol二氯硅酞菁需6～10mL，NaH用量为每0.1mmol二氯硅酞菁需0.3～0.5mmol；
所述轴向含哌嗪基团的硅酞菁用于制备光热材料，或者用于制备具有光热治疗效应的药物，或者用于制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物；
所述轴向含哌嗪基团的硅酞菁用于制备光热治疗的药物时，所匹配的激发光为650-730nm的近红外光；
利用轴向含哌嗪基团的硅酞菁制备光热材料，或者制备具有光热治疗效应的药物，或者制备同时具有光热治疗和光动力治疗效应的药物时，制备方法如下：将轴向含哌嗪基团的硅酞菁溶解于溶剂中，配制成一定浓度的光敏药剂，所述溶剂为水或者水和其它物质的混和溶液；当所述溶剂为水和其它物质的混和溶液时，所述的其它物质的质量分数不高于10％，所述的其它物质为聚氧乙烯蓖麻油聚合物、二甲亚砜、乙醇、丙酮、甘油、N，N－二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的轴向含哌嗪基团的硅酞菁的应用，其特征在于：所述的水可以用生理盐水或缓冲溶液代替。
CN201711098157.2A 2017-11-09 2017-11-09 哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用 Active CN107789623B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711098157.2A CN107789623B (zh) 2017-11-09 2017-11-09 哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711098157.2A CN107789623B (zh) 2017-11-09 2017-11-09 哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107789623A CN107789623A (zh) 2018-03-13
CN107789623B true CN107789623B (zh) 2020-12-15

Family

ID=61549532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711098157.2A Active CN107789623B (zh) 2017-11-09 2017-11-09 哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107789623B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603698B (zh) * 2021-08-06 2022-09-13 福州大学 具有i型光敏反应和光热协同效应的酞菁-奋乃静偶联物与在制药领域的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861603A (zh) * 2006-06-21 2006-11-15 福州大学 酞菁硅配合物及其复合物以及它们的制备和应用
CN103857684A (zh) * 2011-08-05 2014-06-11 莫尔泰尼治疗有限责任公司 用于治疗用途的新的酞菁衍生物
CN104650129A (zh) * 2015-03-16 2015-05-27 福州大学 一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁
CN104974182A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 深圳华润九新药业有限公司 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016172046A1 (en) * 2015-04-20 2016-10-27 Oregon State University A composition comprising a photosensitive compound in a polymeric nanoparticle, and a method of using the composition

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1861603A (zh) * 2006-06-21 2006-11-15 福州大学 酞菁硅配合物及其复合物以及它们的制备和应用
CN103857684A (zh) * 2011-08-05 2014-06-11 莫尔泰尼治疗有限责任公司 用于治疗用途的新的酞菁衍生物
CN104650129A (zh) * 2015-03-16 2015-05-27 福州大学 一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁
WO2016172046A1 (en) * 2015-04-20 2016-10-27 Oregon State University A composition comprising a photosensitive compound in a polymeric nanoparticle, and a method of using the composition
CN104974182A (zh) * 2015-06-30 2015-10-14 深圳华润九新药业有限公司 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hollow silica nanoparticles loaded with hydrophobic phthalocyanine for near-infrared photodynamic and photothermal combination therapy;Juanjuan Peng等;《Biomaterials》;20130724;第34卷;第7905-7912页 *
Preparation and in vitro photodynamic activities of novel axially substituted silicon (IV) phthalocyanines and their bovine serum albumin conjugates;Xiong-Jie Jiang等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20060207;第16卷;第2450-2453页 *
Recent applications of phthalocyanines and naphthalocyanines for imaging and therapy;Yumiao Zhang等;《WIREs Nanomedicine and Nanobiotechnology》;20170228;第9卷;第1-15页 *
酞菁修饰的介孔二氧化硅在多模成像和协同治疗上的应用;郭琳琳;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技Ⅰ期》;20170215(第2期);B015-239，尤其是正文第3页第1段，第19页第1段，第68页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107789623A (zh) 2018-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107722024B (zh) 胺基苯氧基取代酞菁及其在制药领域中的应用
CN108727256B (zh) 一种基于三苯胺多吡啶盐的光敏剂及其制备方法与应用
CN107915740B (zh) 取代酞菁铜及其在光热材料和光热治疗领域的应用
CN113773667B (zh) 有机小分子近红外二区荧光染料及其制备方法和应用
CA2323150C (en) New porphyrins and their use
CN109796483B (zh) 一种水溶性阳离子型光敏剂及其制备和应用
CN111662333A (zh) 一类双三联吡啶铱(ⅲ)配合物及其合成方法
CN107915739B (zh) 金属酞菁及其在光热材料和光热治疗领域的应用
CN109575061A (zh) 一种水溶性的抗癌光敏剂及其制备和应用
CN109456210B (zh) 一种竹红菌素迫位和2-位同时氨基取代的衍生物及其制备方法和应用
CN113683602B (zh) 一种用于缺氧肿瘤多模态治疗的七甲川花菁小分子和制备方法及应用
CN109456352B (zh) 苯硼酸酯修饰的过氧化氢可激活式氟硼二吡咯光敏剂及其制备
CN112409365B (zh) 3-磺酸基丙烷巯基修饰酞菁及其制备方法与在制药领域的应用
CN107789623B (zh) 哌嗪取代硅酞菁及其在光热治疗中的应用
CN111620894B (zh) 一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其制备方法和应用
CN108715591B (zh) 用作光敏剂的近红外吸收卟啉化合物及其应用
CN113980039B (zh) 一种光热剂及其制备方法和应用
CN112028901B (zh) 十六铵基修饰的酞菁及其制备方法与作为光动力药物的应用
CN102643280B (zh) 叶酸修饰的酞菁硅及其制备方法和应用
CN104650129A (zh) 一种轴向酯键连接哌啶或吗啉衍生物的硅酞菁
CN113214297B (zh) 基于聚集诱导发光型的有机硼光敏剂及其对治疗多重耐药菌感染的应用
CN114621201A (zh) 一种有机小分子光敏剂、制备方法及其纳米颗粒和应用
CN114874238A (zh) 一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其合成方法和应用
CN113603698A (zh) 具有i型光敏反应和光热协同效应的酞菁-奋乃静偶联物与在制药领域的应用
CN109456334B (zh) 周环单取代两亲性酞菁光敏剂及其制备和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant