CN114874238A - 一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其合成方法和应用 - Google Patents

一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种基于噻二唑并[3,4‑g]喹喔啉结构的光敏剂，该光敏剂在450～750nm波长范围内具有较强的吸收峰，在光照下具有高效的产H+性能，酸根在暗态下具有高效的夺H+性能，该光反应和暗反应协同作用杀死肿瘤，同时可完成化合物的再生；且杀死肿瘤细胞的效果不受氧气含量的限制。另外，该光敏剂包括的化合物结构简单、分子量小、可修饰性强、性能可调，且易于制备、纯化和批量合成。因此，该光敏剂在制备可逆光酸治疗肿瘤药物方面具有良好的应用前景。

Description

一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其合成方 法和应用
技术领域
本发明涉及光敏化治疗肿瘤技术领域。更具体地，涉及一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂及其合成方法和应用。
背景技术
癌症已经成为威胁人类生命安全的第一大疾病，目前主要的临床治疗手段包括手术、放疗、化疗及免疫治疗等。光敏化治疗肿瘤作为一种具有微创性、高选择性、低毒性的新兴治疗方式，近年来被广泛关注。光敏化治疗主要分为光动力治疗、光热治疗及光酸治疗等。其中光动力治疗已经成功用于治疗各种体表、口腔、及腔内肿瘤。但是由于光动力三要素(光、氧气、光敏剂)之一的氧气在实体瘤中含量低，以消耗氧气为主要作用途径的光动力治疗在肿瘤的临床应用中受到制约。目前，关于改善实体瘤乏氧环境的研究大多数集中在向肿瘤部位输送氧气或在肿瘤部位原位引发化学反应产生氧气等方面。尽管这些方案在短时间内可增加肿瘤内部的氧气含量，但随着治疗的进行，肿瘤内部产氧物质或补充的氧气被消耗，光动力治疗效果仍会随之逐渐减弱。并且在输入氧气过程中引入/产生的副产物会对机体造成代谢负担甚至会产生毒副作用。
光热治疗多使用近红外光作为激发光源，因此该治疗方式的优点是具有较大的肿瘤穿透深度。但与光动力治疗相比，光热治疗具有以下劣势：1.治疗所需的光剂量和给药剂量较大，因此存在潜在的生物毒性；2.光热治疗产生的热会不可避免地导致肿瘤周围正常组织坏死，非程序性死亡的细胞难以自发愈合。目前国内尚未有光热用光敏剂被批准用于肿瘤的临床治疗。
光酸(光敏化产酸)治疗是近年才被提出的一种肿瘤治疗方式，其作用机制为：光照条件下，生酸剂吸收光能，通过一系列光物理和光化学反应最终产生H+，导致肿瘤细胞内pH失调，从而达到杀死肿瘤的目的。但是，由于肿瘤细胞内Na+/H+通道蛋白高度表达，产生的H+会被快速运输到细胞外环境中，进而影响治疗效果。并且部分生酸剂化学键所发生的不可逆断裂会产生小分子副产物，也会对机体造成代谢负担和潜在生物毒性。目前，光酸治疗仅在细胞水平表现出一定的光敏化效果，但是活体水平的肿瘤治疗未见相关报道。
因此，需要提供一种可用于活体水平的光酸治疗的光敏剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂，该光敏剂在光照下可快速产生H+，避光下相应的酸根能夺H+而再生，且结构简单、稳定、可修饰性强、性能可调、易于制备。
本发明的第二个目的在于提供一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种包括有基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构光敏剂的水溶性纳米粒子的制备方法。
本发明的第四个目的在于提供一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂的应用。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂，所述光敏剂为具有如下通式T1或T2结构的化合物：
Figure BDA0002926367630000021
R1、R2各自独立的代表
Figure BDA0002926367630000022
Figure BDA0002926367630000023
R3、R4各自独立的表示
Figure BDA0002926367630000031
其中，A1、A2各自独立表示C1-C21烷氧基铵盐、C1-C21烷氧基磷盐等水溶性有机盐或C9-C21烷氧基；
Figure BDA0002926367630000032
表示取代基与主体结构的连接键。
优选地，所述A1、A2为7-氨基-3-氧杂戊烷基季铵盐、7-磷酸-3-氧杂戊烷基磷酸盐、3,6,9,12,15-五氧杂十一烷基，3,6,9,12,15,18-六氧杂十三烷基等。
需要说明的是，A1、A2各自独立表示C1-C21烷氧基铵盐、C1-C21烷氧基磷盐等水溶性有机盐或C9-C21烷氧基，其中C1-C21烷氧基有机盐包括取代或未取代的直链烷氧基有机盐和带支链的烷氧基有机盐，C9-C21烷氧基包括取代或为取代的直链烷氧基或带支链烷氧基，因此，R3、R4表示的基团具有电子给体的性质。在本发明中，A1、A2表示的基团可以是相同的也可以是不同的。
本发明提供的通式T1、T2结构的化合物是基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构单元的。不饱和氮原子的存在不仅使喹喔啉具有缺电子受体的特性，还可以改变分子内电子云分布；且该结构单元的平面共轭结构有利于拓展吸收光谱。R3、R4代表的不同电子给体基团，与喹喔啉结构一起构筑了具有分子内电荷转移特性、给-受型且结构明确、性能可调的高效光敏剂，其在450～750nm波长范围内具有较强的吸收峰。同时，通式T1、T2结构的化合物中不含有Br等重原子，含有的是烷氧基铵盐、烷氧基磷盐等水溶性烷氧基有机盐或C9-C21的长链烷氧基，不含有重原子而含烷氧基的特性可以使光敏剂在光照下具有高效产生H+性能，避光条件下具有夺H+性能，该光反应与暗反应协同作用可高效杀死肿瘤，且光敏剂在此循环中可再生循环使用。因此，该光敏剂在可逆光酸治疗领域显示出良好的应用前景。
需要说明的是，本发明中的可逆光酸治疗过程指的就是光敏剂在光照下高效产生H+，暗态下能够夺回H+，该光反应和暗反应协同作用可高效杀死肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。本领域技术人员可以理解的是，只要是将上述化合物光照下高效产生H+，暗态下能够夺回H+应用在制备治疗肿瘤药物中，这都在本发明的保护范围内。
当然，在具体的应用过程中，本领域技术人员亦可根据分子在亲/疏水性等方面的需求，有选择的设计R1、R2，R3，R4和A1、A2的结构，这也都在本发明的保护范围之内。
本发明第二个方面提供了上述光敏剂的合成方法。
当光敏剂为具有通式T1的化合物，其合成包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，将化合物P1、化合物M1、化合物M2和催化剂Pd(PPh3)2Cl2混合，通入氮气10-60min后，再加入溶剂，加热反应，得到化合物P2：
Figure BDA0002926367630000041
该过程是Stille偶连反应，其中化合物P1是4,7-二溴-5,6-二硝基苯并[c][1,2,5]噻二唑，可通过商业购买获得；
优选地，步骤(1)中化合物P1、化合物M1、化合物M2和催化剂Pd(PPh3)2Cl2的摩尔比为1：(0.1-10)：(0.1-10)：(0.01-2)；加热反应是在40-150℃下反应0.5-24h；
优选地，步骤(1)中溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；
(2)在氮气保护下，在溶剂中，加热条件下，化合物P2在活化铁粉催化下还原为化合物P3：
Figure BDA0002926367630000042
步骤(2)为硝基的还原反应；
优选地，步骤(2)中化合物P2和活化铁粉的摩尔比为(0.01-10)：1；加热条件为在40-150℃下加热4-24h；
优选地，步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃(THF)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、无水乙酸或丙酸；
(3)将化合物M3、化合物M4、无水三氯化铝加入溶剂中，冰浴条件下再加入草酰氯，发生傅-克酰基化反应，然后在冰浴条件下调节pH至8-10，萃取、浓缩、层析纯化得化合物P4：
Figure BDA0002926367630000051
优选地，步骤(3)中化合物M3、化合物M4、无水三氯化铝与草酰氯的摩尔比为2：2：(2-20)：(1-5)；傅-克酰基化反应是在-10-50℃条件下反应1-48h；
优选地，步骤(3)中，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；
(4)化合物P3和化合物P4混合后，加热反应，经冷却、除溶剂、调节溶液pH至8～10、萃取、浓缩、硅胶柱分离，得化合物T1：
Figure BDA0002926367630000052
优选地，步骤(4)中化合物P3和化合物P4的摩尔比为(0.8-1.2)：3，加热反应是在85℃～120℃下反应8h-72h；
优选地，步骤(4)所述溶剂为无水乙酸或丙酸。
在具体的合成过程中，pH的调节是通过加入碱性溶液实现的，所述碱性溶液为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾的水溶液中的一种或几种；所述碱性溶液的浓度为0.01～3mol/L。
本发明第三个方面提供了包括有如上述光敏剂的水溶性纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：
将上述光敏剂和两亲性包覆剂溶于极性溶剂中，溶解后，搅拌状态下，滴入水中，持续搅拌0.1-24h，旋蒸除去溶剂，得水溶性纳米粒子。
优选地，所述光敏剂和两亲性包覆剂的质量比为1：(0.25-4)；所述两亲性包覆剂包括有DSPE-PEG2000、DSPE-PEG5000、DSPE-PEG200-cRGD、环糊精等。
本发明第四个方面提供了光敏剂在制备用于灭活肿瘤细胞的可逆光酸治疗药物中的应用。
化合物上修饰有烷氧基有机盐或长链烷氧基，增加了光敏剂的亲水性，使光敏剂可以水溶或者与两亲性包覆剂共包覆后可形成超小粒径(小于5nm)的光敏剂纳米粒子，水溶性或超小粒径的纳米粒子可以降低光敏剂分子之间的能量消散几率，因而更多的能量可以用于提高产H+效率，用于制备灭活肿瘤细胞的光酸治疗药物。
在实际应用中，所述光酸治疗中光源为激光或LED光源；优选地，所述光源的波长为450～750nm，所述光照时间为0.5～60min，光照强度为5～1000mW/cm2；优选地，所述光敏剂的浓度为0.001～40μg/mL。
本发明的有益效果如下：
本发明中的光敏剂为基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构单元的化合物，该光敏剂在450～750nm波长范围内具有较强的吸收峰，在光照下具有高效的产H+性能，酸根在暗态下具有高效的夺H+性能，该光反应和暗反应的协同过程可导致肿瘤失活，同时可完成化合物的再生；且杀死肿瘤细胞的效果不受氧气含量的限制。另外，该光敏剂包括的化合物结构简单、分子量小、可修饰性强、性能可调，且易于制备、纯化和批量合成。因此，该光敏剂在制备可逆光酸治疗肿瘤药物方面具有良好的应用前景。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1为实施例3中T1-a NPs的2100F透射电镜图，图片中尺寸线为50nm；
图2为实施例3中T1-a NPs水分散液的动态光散射粒径分布图；
图3为实施例4中T1-a NPs在光照条件下紫外吸收光谱的变化情况(660nm,200mW/cm2)；
图4为实施例5中T1-a NPs在光照条件下的产酸的实时荧光增长数据(660nm，20mW/cm2，H+指示剂为RB Base)；
图5为在不同条件下，实施例6中T1-a NPs在水中的产酸情况(660nm，指示剂为RBBase，无特殊标明时气体环境为空气)；
图6为实施例7中T1-aNPs在HeLa细胞中的光毒性及暗毒性数据(660nm，20mW/cm2)；
图7为实施例8中T1-b NPs在HeLa细胞中的光毒性数据(660nm，40mW/cm2)。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
化合物T1-a的制备
化合物T1-a的结构式为：
Figure BDA0002926367630000071
(1)将化合物1(1.92g，5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.20g，0.15mmol)、2-三(正丁基)噻吩锡试剂(4.48g，12mmol)置于250mL三口圆底烧瓶中，高纯氮气保护30min后，加入50mL超干四氢呋喃，60℃回流12h后停止反应，旋蒸去除多余的反应液，剩余物经柱层析得到橙色固体化合物2，产率约85％。表征数据如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.75(d,J＝5.16,2H),7.53(d,J＝5.02,2H),7.24(t,J＝4.83,2H)
Figure BDA0002926367630000072
(2)将40mL冰醋酸加入到150ml三口圆底烧瓶中，高纯氮气保护30min后，加入化合物2(0.3g，0.77mmol)、活化铁粉(0.95g，17mmol)，70℃下反应4h后停止反应。除去过量铁粉后反应液直接投入下一步反应，产率约100％。
Figure BDA0002926367630000073
冰浴下，将对甲基苯磺酰氯(5g，24 mmol)缓慢滴加入含四乙二醇单甲醚(5g，24mmol)、三乙胺(4.9g，48mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，室温反应2h后停止反应。反应液水洗、干燥，蒸除溶剂得到黄色油状粗产物4，无需纯化直接用于下一步反应。
Figure BDA0002926367630000081
在15mL超干四氢呋喃中加入N-乙基-N-羟乙基苯胺(0.75g，4.55mmol)，化合物4(2.8g，7.74mmol)，氢氧化钾(1.0g，17.85mmol)，70℃下回流26h后停止反应，蒸除溶剂后剩余物用二氯甲烷(30mL)溶解，有机相水洗、干燥，蒸除剩余溶剂，得到黄色油状粗产物5，无需纯化直接用于下一步反应。
Figure BDA0002926367630000082
冰浴条件下，将粗产物5(1.0g，3mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，搅拌5min后缓慢加入三氯化铝粉末(0.8g，6mmol)，继续搅拌20min后向体系中缓慢滴加草酰氯(0.2mL)，室温反应8h后加入适量盐酸水溶液猝灭反应。用氢氧化钠水溶液中和反应至中性，加入二氯甲烷(20mL/次)多次萃取，蒸除有机溶剂并柱层析纯化，得到黄色粘稠液体6，产率35％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)7.77(d,J＝5.2,4H),6.61(d,J＝4.4,4H),3.59(m,44H),3.49(m,6H),3.44(q,J＝2.29,4H),3.31(m,6H),1.14(t,J＝0.77,6H)。
Figure BDA0002926367630000083
避光条件下，在20mL的冰醋酸溶液中加入化合物3(30mg，0.091mmol)、化合物6(180mg，0.24mmol)，120℃回流24h后停止反应，蒸除剩余溶剂，加入二氯甲烷(20mL)溶解剩余物，有机相水系、干燥，蒸除溶剂后柱层析分离，得到蓝色粘稠产物T1-a，结构表征如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)8.96(d,J＝5.97,2H),7.89(d,J＝5.25,4H),7.69(d,J＝5.11,2H),7.34(d,J＝4.89,2H),6.77(m,4H),3.64(m,34H),3.53(t,J＝2.35,6H),3.36(s,6H),1.22(t,J＝0.81,6H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ153.4,152.0,136.5,135.4,132.5,130.4,126.7,120.2,111.3,72.2,71.0,70.9,70.8,70.7,59.1,50.4,45.9,12.5。
HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for C54H70N6O10S3,1059.43；found,1059.43977。
Figure BDA0002926367630000091
实施例2
化合物T1-b的合成
Figure BDA0002926367630000092
化合物T1-b的合成过程与T1-a基本相同，只是R1、R2代表的基团不同。化合物T1-b的结构表征如下：
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)8.03(d,J＝5.32,4H),7.65(t,J＝5.09,8H),7.53(t,J＝5.07,2H),6.60(d,J＝4.39,4H),3.64(m,37H),3.53(t,J＝2.35,9H),3.43(q,J＝2.29,4H),3.36(s,6H),1.16(J＝0.77,6H)。
13C NMR(CDCl3,100MHz):δ153.1,149.1,136.7,135.4,133.0,131.8,130.6,128.9,128.1,127.7,110.9,72.1,70.9,70.8,68.8,59.2,50.1,45.7,12.5。
HR-MS(ESI):m/z[M+H]+calculated for C58H74N6O10S,1046.52；found,1046.52731。
实施例3
非水溶性光敏剂纳米粒子的制备：
将1mg实施例1中的化合物T1-a、1mg DSPE-PEG2000溶于1mL四氢呋喃中，超声30min后，逐滴滴加入5mL搅拌的超纯水中，在连续持续搅拌24h后旋转蒸发除去溶剂中的四氢呋喃，通过孔径0.22μm的水系滤膜过滤去除尺寸过大的颗粒，即可完成纳米粒子T1-aNPs的制备。纳米粒子T1-a NPs的2100F透射电镜图如图1所示，图片中尺寸线为50nm；其水分散液的动态光散射粒径分布如图2所示，T1-a NPs粒径约为50nm。
实施例4
光敏剂T1-a光稳定的测试
将实施例3制备的T1-a NPs的水溶液3mL置于长、宽、高分别是1×1×3.5cm的比色皿中，在660nm,200mW/cm2光照条件下对其进行光稳定性的测试，如图3所示，经激光照射30min后，其紫外吸收光谱基本没有变化，说明其具有良好的光稳定性。
实施例5
将H+指示剂RB Base(6μM)与实施例3中T1-a NPs(12μM)配制成3mL的混合液(溶剂为超纯水)并将其置于荧光比色皿(长、宽、高分别是1×1×3.5cm)中。按照指示剂的激发光(532nm，～20mW/cm2)与探测器呈90度搭建光路，光敏剂激发光(660nm，20mW/cm2)的光斑需覆盖整个比色皿。光照前记录一次荧光谱图，光照过程中及避光(或者避光加振动)条件下每间隔1min记录一次荧光谱图。计算每次记录的荧光峰面积与光照前荧光峰面积的差值即可得到光照产酸的实时荧光增长数据，具体数据如图4所示，结果表明光照条件下(1～10min)，T1-a可快速产生H+(荧光增强)；并且光照下H+可积累到一定浓度保持恒定(11～20min)；避光条件下，酸根迅速夺取环境中的H+，导致荧光降低(21～24min)，在此过程中酸根的夺H+与RB Base的夺H+会达到动态平衡(25～56min)；在避光加震荡条件下，光敏剂酸根迅速夺取H+，使溶剂pH值回到初始状态(57～66min)。
实施例6
具体操作同实施例5，记录不同功率密度(特指光敏剂激发光源)下实施例3中T1-aNPs的产酸效率对比。结果如图5所示，说明光功率密度的增加会增大该光敏剂的产酸效率，并且N2条件下产酸效率没有受到影响，说明该过程与O2含量无关。
实施例7
将HeLa细胞(2000个/孔)接种于96孔板中，培养24h后吸出培养液，并重新加入含不同浓度(0,0.2μM，0.4μM，0.6μM，0.8μM)的实施例3中T1-a NPs的细胞培养液(200μl/孔)，继续培育4h后用激光(660nm，20mW/cm2)照射10min，继续培养24h后MTT染色并用酶标仪记录细胞存活率。T1-a NPs的光敏化效果如图6所示，说明T1-a NPs光敏剂在暗环境中具有优异的生物安全性，在光照条件下具有高效的肿瘤杀伤效果。
实施例8
具体操作同实施例7，所用光敏剂为T1-b NPs，光源为660nm，40mW/cm2。T1-b NPs的光敏化效果如图7所示，说明T1-b NPs光敏剂在光照条件下具有肿瘤杀伤效果。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种基于噻二唑并[3,4-g]喹喔啉结构的光敏剂，其特征在于，所述光敏剂为具有如下通式T1或T2结构的化合物：
Figure FDA0002926367620000011
R1、R2各自独立的代表
Figure FDA0002926367620000012
Figure FDA0002926367620000013
R3、R4各自独立的表示
Figure FDA0002926367620000014
其中，A1、A2各自独立表示C1-C20烷氧基铵盐、C1-C20烷氧基磷盐或C9-C20烷氧基；
Figure FDA0002926367620000015
表示取代基与主体结构的连接键。
2.根据权利要求1所述的光敏剂，其特征在于，所述A1、A2为7-氨基-3-氧杂戊烷基季铵盐、7-磷酸-3-氧杂戊烷基磷酸盐、3,6,9,12,15-五氧杂十一烷基，3,6,9,12,15,18-六氧杂十三烷基。
3.一种如权利要求1所述的光敏剂的合成方法，其特征在于，当光敏剂为具有通式T1的化合物，其合成包括如下步骤：
(1)在氮气保护下，将化合物P1、化合物M1、化合物M2和催化剂Pd(PPh3)2Cl2混合，通入氮气10-60min后，再加入溶剂，加热反应，得到化合物P2：
Figure FDA0002926367620000021
(2)在氮气保护下，在溶剂中，加热条件下，化合物P2在活化铁粉催化下还原为化合物P3：
Figure FDA0002926367620000022
(3)将化合物M3、化合物M4、无水三氯化铝加入溶剂中，冰浴条件下加入草酰氯，发生傅-克酰基化反应，然后在冰浴条件下调节pH至8-10，萃取、浓缩、层析纯化得化合物P4：
Figure FDA0002926367620000023
(4)化合物P3和化合物P4混合后，加热反应，经冷却、除溶剂、调节溶液pH至8～10、萃取、浓缩、硅胶柱分离，得化合物T1：
Figure FDA0002926367620000024
4.一种如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物P1、化合物M1、化合物M2和催化剂Pd(PPh3)2Cl2的摩尔比为1：(0.1-10)：(0.1-10)：(0.01-2)；步骤(1)中的加热反应是在40-150℃下反应0.5-24h。
5.一种如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中化合物P2和活化铁粉的摩尔比为(0.01-10)：1；步骤(2)中的加热条件是在40-150℃下加热4-24h。
6.一种如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中化合物M3、化合物M4、无水三氯化铝与草酰氯的摩尔比为2：2：(2-20)：(1-5)；步骤(3)中傅-克酰基化反应是在-10-50℃条件下反应1-48h。
7.一种如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中化合物P3和化合物P4的摩尔比为(0.8-1.2)：3，加热反应是在85℃～120℃下反应8-72h。
8.一种如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(3)中，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷中的一种或几种；步骤(2)中，所述溶剂为四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、无水乙酸或丙酸；步骤(4)所述溶剂为无水乙酸或丙酸。
9.一种包括有权利要求1或2所述光敏剂的水溶性纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将权利要求1或2所述光敏剂和两亲性包覆剂溶于极性溶剂中，溶解后，搅拌状态下，滴入水中，持续搅拌0.1-24h，旋蒸除去溶剂，得水溶性纳米粒子。
10.如权利要求1或2所述光敏剂在制备用于灭活肿瘤细胞的可逆光酸治疗药物中的应用。
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