CN111789947B - 光治疗bodipy脂质体纳米粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明属于光治疗领域，具体涉及一种光治疗BODIPY脂质体纳米粒子；包含BODIPY分子，其中BODIPY分子具有下述结构；
Figure DDA0002618450840000011
其中，R’为CH2＝CH2R；X为H、Cl、Br、或者I；

Description

光治疗BODIPY脂质体纳米粒子
技术领域
本发明属于光治疗领域，具体涉及一种光治疗BODIPY脂质体纳米粒子。
背景技术
癌症一直是困扰人类的主要疾病之一，具有极高的死亡率，严重影响了人类的健康。目前，治疗癌症的方法主要有手术治疗、化学治疗和放射治疗。其中，手术治疗仅适用于早期肿瘤还未扩散的癌症患者。化学治疗和放射治疗对肿瘤的选择性差，对正常组织和器官具有很强的毒副作用。光治疗作为一种重要的无创光触发肿瘤治疗方法，已被广泛的应用于临床研究。光治疗主要包括光动力治疗、光热治疗。光动力治疗是指以特定波长的光激发光敏剂，产生可以使细胞坏死或凋亡的单线态氧(1O2)的一种癌症治疗方法。其相比于传统治疗方法具有光激发精确靶向肿瘤位置、非入侵、高效等优点。但光动力治疗中需要具备重要的一个因素：氧气，所以肿瘤组织中低氧环境就使得单一的光动力治疗应用受限。而光热治疗主要是利用光热转换试剂的光热作用去增加肿瘤周围环境温度以触发癌细胞的死亡。相比如传统癌症治疗方法，同样具有以上优点，但单一的光热治疗又存在光热剂分布不均匀导致光热转换效率低下、肿瘤区域过热对正常组织造成不必要的伤害，以及热休克蛋白在某些癌症中的过度表达而产生光热治疗的耐药性的问题。为解决上述问题，将不同治疗方式结合用于肿瘤治疗应用而生。其中光动/光热协同治疗大都是通过修饰等手段使得某一分子在光热、光动治疗中都有一定效果。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种光治疗BODIPY脂质体纳米粒子。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种光治疗BODIPY脂质体纳米粒子，包含BODIPY分子，其中BODIPY分子具有下述结构；
Figure BDA0002618450830000011
Figure BDA0002618450830000021
其中，R’为CH2＝CH2R；X为H、Cl、Br、或者I；
Figure BDA0002618450830000022
BODIPY分子采用下式(I)制备：
Figure BDA0002618450830000023
具体的包括下述步骤：于圆底烧瓶中，加入化合物A，R’-CHO和溶剂，搅拌溶解后，加入催化量哌啶和冰乙酸；避光回流反应；反应结束后，冷却至室温，萃取，干燥，蒸除溶剂得到粗产品；经柱层析法分离，收集蓝色色带和棕黑色色带，分别得到单取代B和双取代产物C，其中化合物A，R’-CHO的摩尔比为1:1-5。
BODIPY分子具有光动和/或光热优势效果。
光治疗BODIPY脂质体纳米粒子采用下述方法制备：
1)将BODIPY分子，磷脂，胆固醇加入反应器中，加入氯仿使其完全溶解；
2)将步骤1)所得溶液置于温水浴中，升温至50-80℃，在负0.1MPa下旋蒸0.5-5h得到薄膜，并置于真空干燥箱中过夜以彻底除去残留有机溶剂，得到反应物；
3)向步骤2)中所得到反应物中加入pH 7.4的PBS缓冲液使其完全溶解，置于水浴摇床中，于37℃，180r﹒min-1水化、水化45min，探头超声制备得到自组装类脂质体；
4)将步骤3)得到的纳米粒子于37℃预热后，用微孔滤膜过滤，得到纳米级具有光动和/或光热优势效果的脂质体。
步骤4)中探头超声的参数为80W﹡10s﹡5次。
步骤1)中，光热优势纳米粒子和光动优势纳米粒子的质量比为1:1。
BODIPY分子、磷脂、胆固醇质量比为1：5：0.5。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种的具有光热或者光动作用的纳米粒子，经过测试显示，本发明设计的纳米粒子具有良好的光热或者光动治疗作用。作为优选，具有良好生物相容性性和水溶性的脂质体将两种分别具有优良光动力效果和光热效果的BODIPY分子按一定比例包覆其中，得到兼具光动力治疗和光热治疗的纳米粒子，制备简单且效果显著。
具体实施方式
为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
采用下式(I)制备化合物B、C：
Figure BDA0002618450830000031
具体包括下述化合物：
Figure BDA0002618450830000032
Figure BDA0002618450830000041
以化合物5a以及8a进行合成方式的说明：其中，5a为化合物5，取代基R为a 的化合物，其他以此类推，不再一一赘述；
于50mL干燥的圆底烧瓶中，加入100mg(1eq)BDPI，51.8mg(2.2eq) 对二甲氨基苯甲醛和15mL甲苯，搅拌溶解后，加入哌啶和冰乙酸各0.6mL。120℃避光回流反应8h。反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸除溶剂得到粗产品。经柱层析法(二氯甲烷：石油醚＝1:2)分离，收集蓝色色带和棕黑色色带，分别为单取代8a和双取代产物5a。
测试光动、光热性能：
1)将BODIPY分子，磷脂，胆固醇各1mg、10mg、1mg加入反应器中，加入氯仿使其完全溶解；
2)将步骤1)所得溶液置于温水浴中，升温至50-80℃，在负0.1MPa下旋蒸0.5-5h得到薄膜，并置于真空干燥箱中过夜以彻底除去残留有机溶剂，得到反应物；
3)向步骤2)中所得到反应物中加入pH 7.4的PBS缓冲液使其完全溶解，置于水浴摇床中，于37℃，180r﹒min-1水化、水化45min，探头超声(80W﹡10s ﹡5次)制备得到自组装类脂质体；
4)将步骤3)得到的纳米粒子于37℃预热后，用微孔滤膜过滤，得到纳米级的脂质体。
下表1中示出不同化合物的量以及光动以及光热性能。
表1
实施例 BODIPY分子 T<sub>5min</sub>/℃ △T/℃ A/A<sub>0</sub>
1 1 25.5 0.9 0.7970
2 2 25.1 1.1 0.8413
3 3 25.6 3.0 0.6781
4 4 26.0 2.3 0.9359
5 5a 40.8 17.4 0.4082
6 6a 42.2 18.2 0.2899
7 7a 63.2 34 0.8985
8 8a 27.2 3.9 0.5062
9 9a 38.8 15.4 0.2961
10 10a 39.7 16.3 0.7392
11 5b 37.0 12.3 0.0063
12 7b 49.4 19.7 0.1192
13 8b 32.0 1.0 0.3762
14 10b 32.9 3.3 0.4692
15 7c 44.5 20.6 0.2618
16 10c 36.3 5.2 0.5472
17 7a：7b＝1:1 56.4 25.2 0.1192
18 7a：5b＝1:1 47.6 22.9 0.0782
19 7c：5b＝1:1 45.1 16.2 0.0167
21 7a：7b＝3:7 51.8 24.2 0.0854
7a：7b＝7:3 7a：7b＝7:3 58.9 29.5 0.2574
从表中可以看出连有不同卤素分子(I,Br,Cl)和不同R’(a，b，c)基团的BODIPY分子表现出不同的光热光动效果。对比5-10a，可以看出I,Br，Cl 表现出依次增强的光热作用和依次减弱的光动作用。并且当R’为a时，单取代分子具有更好的光动效果，而双取代分子具有更好的光热效果。对比7a-c，可以看出a，c，b表现出依次增强的光动作用和依次减弱的光热作用。再结合10a-c，当R’为a时，单取代分子具有更好的光动效果，双取代分子具有更好的光热效果；当R’为b，c时，单取代分子具有更好的光热效果，双取代分子具有更好的光动效果。以上结果表明，引入卤素分子后，由于重原子效应的影响，增强了分子的光动作用。引入a基团后，由于光诱导电子转移效应,分子的光热作用得到显著的提高。引入b，c基团，尤其是c基团，对提升分子的光动作用有很好的效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种光治疗BODIPY脂质体纳米粒子，其特征在于，采用下述方法制备：
1)将BODIPY分子，磷脂，胆固醇加入反应器中，加入氯仿使其完全溶解；
2) 将步骤1）所得溶液置于温水浴中，升温至50-80 ℃，在负0.1 MPa下旋蒸0.5-5 h得到薄膜，并置于真空干燥箱中过夜以彻底除去残留有机溶剂，得到反应物；
3) 向步骤2）中所得到反应物中加入pH 7.4的PBS缓冲液使其完全溶解，置于水浴摇床中，于37 ℃，180 r﹒min-1水化、水化45 min，探头超声制备得到自组装类脂质体；
4）将步骤3）得到的纳米粒子于37℃预热后，用微孔滤膜过滤，得到纳米级具有光动和光热优势效果的脂质体；
所述的BODIPY分子为光热优势纳米粒子和光动优势纳米粒子的组合物，所述光热优势纳米粒子和光动优势纳米粒子的质量比为1：1，所述组合物为以下三种组合之一：7a和7b、7a和5b、7c和5b;
其中，7a，7b，7c的结构为：
Figure 744168DEST_PATH_IMAGE001
R’为CH2=CH2R； X为Cl； 7a为取代基R为a的化合物，7b为取代基R为b的化合物，7c为取代基R为c的化合物；
Figure 67833DEST_PATH_IMAGE002
5b的结构为：R’为CH2=CH2R；X为I；5b为取代基R为上述b的化合物。
2.根据权利要求1所述的光治疗BODIPY脂质体纳米粒子，其特征在于，BODIPY分子采用下式（I）制备：
Figure 113149DEST_PATH_IMAGE003
（I）。
3.根据权利要求2所述的光治疗BODIPY脂质体纳米粒子，其特征在于，具体的包括下述步骤：于圆底烧瓶中，加入化合物A，R’-CHO和溶剂，搅拌溶解后，加入催化量哌啶和冰乙酸；避光回流反应；反应结束后，冷却至室温，萃取，干燥，蒸除溶剂得到粗产品；经柱层析法分离，收集蓝色色带和棕黑色色带，分别得到单取代B和双取代产物C，其中化合物A，R’-CHO的摩尔比为1:1-5。
4.根据权利要求1所述的光治疗BODIPY脂质体纳米粒子，其特征在于，步骤3）中探头超声的参数为80W*10s*5次。
5.根据权利要求1所述的光治疗BODIPY脂质体纳米粒子，其特征在于，BODIPY分子、磷脂、胆固醇质量比为1：5：0.5。
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