CN107935964B - 一种多取代近红外竹红菌素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多取代近红外竹红菌素衍生物及其制备方法和应用，所述多取代近红外竹红菌素衍生物如下式(I)或式(II)所示：
本发明采用2位(3位或15位)与4、5位(或8、9位)同时多取代来修饰竹红菌素，得到了吸收在700nm以上的新型竹红菌衍生物，摩尔消光系数达10000‑40000M‑ 1cm‑1，此外该类衍生物在近红外光照射下能高效产生单重态氧等活性氧物种，具有很好的光动力效果；进一步通过取代基调节竹红菌素母体亲水疏水性质，使得此类多取代近红外竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求。
Description
技术领域
本发明涉及光动力治疗的光敏剂药物技术领域。更具体地，涉及一种多取代近红外竹红菌素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic Therapy，简称PDT)是上个世纪七十年代末开始形成的一项治疗新技术，结合了现代激光技术、光导技术、光信息处理技术、生物光化学技术和现代医学技术的优势。PDT包含三个可变参数:光敏剂、光源以及分子态氧,三者缺一不可。光敏剂能够吸收特定波长的光的能量并传递给周围的氧分子，产生大量活性氧物质(reactive oxygen species，ROS)，包括单线态氧、氧自由基、羟自由基、过氧化氢等，这些活性氧物质与肿瘤细胞的生物大分子相互作用，从而对其蛋白质、核酸等生物大分子产生破坏作用，损伤肿瘤细胞结构或影响其功能，导致肿瘤细胞的死亡，从而起到治疗作用。目前，在医学界肿瘤PDT被认为是一种继手术、化疗、放疗后的新兴有效的肿瘤治疗方法，具有选择性好、毒性低微、创伤小、风险小、疼痛轻、抗瘤谱广、适用性好、易消灭隐性癌病灶、可重复治疗、副反应小等优点，已经成为治疗肿瘤的一项常规手段，并在国际上获得公认和广泛应用。然而，在光动力治疗的过程中，人们发现即使现在普遍应用于光动力治疗的二代光敏剂也存在诸多缺点和不足，如活性氧自由基产生效率低、生物毒性大、光稳定性差、以及不能利用穿透生物组织的近红外甚至红外激发等，从而极大地限制了PDT的效果和应用的范围。为了更好地发挥PDT在肿瘤治疗中的作用，就必须发展近红外发射的高效、低毒、稳定的光敏剂，用于肿瘤或者感染的高效治疗。
竹红菌素是由我国云南高原海拔4000米、箭竹上的一种寄生真菌－竹红菌中提取的天然光敏剂，光毒性好、暗毒性低、体内代谢快、化学结构明确，是一种较有应用前景的光敏剂。天然的竹红菌素主要包括竹红菌甲素(Hypocrellin A,简称HA)和竹红菌乙素(Hypocrellin B，简称HB)，其主要吸收波长范围在450-550nm，在光动力治疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱。过去的十多年已经有许多针对竹红菌素的化学修饰，其吸收波长明显红移至600-700nm，摩尔消光系数显著增大，然而到目前为止还没有开发出最大吸收波长大于700nm的竹红菌衍生物。
因此，本发明提供了一种多取代近红外竹红菌素衍生物，其最大吸收光谱波长可延伸至900nm，摩尔消光系数约10000-40000M-1cm-1左右，表现出极强的近红外红光吸收能力，可用于穿透更深层肿瘤组织的光动力治疗。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种多取代近红外竹红菌素衍生物。本发明针对现有的竹红菌素衍生物最大吸收低于700nm，在光动力治疗窗口(600-900nm)吸收光能力较弱的问题，提出了本发明的技术方案。申请人首次提出2位(3位或15位)与4、5位(或8、9位)同时取代修饰竹红菌素，使其最大吸收红移至700nm以上，同时具有较大的摩尔消光系数。进一步通过取代基调节竹红菌素母体亲水疏水性质，使得此类多取代近红外竹红菌素衍生物可以满足不同临床用药所需的要求。
本发明的另一个目的在于提供一种多取代近红外竹红菌素衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种多取代近红外竹红菌素衍生物的应用。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种多取代近红外竹红菌素衍生物，所述衍生物的结构通式为式(I)或(II)：
式(I)和(II)中，R1为氢、乙酰基
或乙酰基的席夫碱
T1表示两个相邻的R2和R3、R4和R5至少有一组相连；当两个相邻的R2和R3或R4和R5相连时，它们组成取代或非取代的六元杂环，其中T1为取代或非取代的含两个碳原子连接体，R2、R5为氮，R3、R4为硫；当两个相邻的R2和R3或R4和R5不相连时，R2、R5为氧，R3、R4为氢；13、14和15位的虚线表示双键位置在13-14位或者14-15位；
式(II)中T2表示R8和R9相连或者不相连，当R8和R9相连时，它们组成取代或非取代的五元环、六元环或者七元环，其中T2为取代的含一个、两个或者三个碳原子连接体，R7、R10为氢；
所述式(I)和(II)中的R6～R12均从属于取代基R，分别独立或者同时为羟基、羧基、酯基、酰胺基、羧酸基、磺酸基、缩乙二醇基或季铵盐；所述烃基为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、苯基或杂环；所述取代基R的结构通式如式(III)所示：
式(III)中，0≤m≤12、0≤n≤500、0≤p≤12、0≤q≤12；所述m、n、p、q为零或正整数；Y为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)n为聚乙二醇单元；
式(III)中连接基团Y为NH、O、S、羧酸酯、酰胺、磺羧酯、3-12碳原子的饱和或者不饱和的烃基、3-12碳原子的饱和或者不饱和的环烃基、3-12碳原子的饱和或者不饱和的含杂原子氧、氮、硫原子的杂环基；所述饱和或者不饱和的烃基、环烃基、杂环基是取代或者非取代的，所述取代基为1-10碳原子的烷基，或者端基含有羟基、羧酸基、磺酸基、羧酸酯的烷基，或者1-10碳原子链长的烯基、炔基、环烷基、芳基以及芳烷基，或者是上述取代基的不同组合；
式(III)中端基Z为氢、1-12碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、苯基、杂环、羟基、巯基、羧酸基、磺酸基、季铵盐或吡啶盐；
式(III)中端基Z为季铵盐时，所述季铵盐上三个取代基分别独立或同时为：1-12碳原子的烷基、2-12个碳原子的烯基、2-12个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、3-8个碳原子的环烯基、芳基或6-12碳原子的芳烷基；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；或者含杂原子氧、氮或硫原子的1-12碳原子链长的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基或芳烷基；或者是上述取代基的不同组合；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；
式(III)中端基Z为吡啶盐时，所述吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；吡啶盐是由吡啶和不同链长的卤代烃(1-12碳原子)季铵化而成；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子。
优选地，所述的T1为取代或非取代的含两个碳原子的连接体时，如式(IV)所示，
其中取代基R13、R14、R15、R16分别独立或同时为权利要求1中式(III)中的R取代基。
优选地，所述的R8、R9、T2组成取代或非取代的五元环、六元环或者七元环时，如式(V)所示，
其中环A是饱和或者不饱和的五元、六元、七元杂环或者非杂环，环上取代基分别独立或同时为权利要求1中式(III)中的R取代基。
优选地，所述式(I)中取代基R中的连接体Y为：-NH-；-O-,-S-；-COO-；CONH-；-SO3-；-CH＝CH-；-C≡C-；-C6H4-(苯基)；-C6H3(CH3)-；-C6H3(C2H5)-；-C6H3(OH)-；-C6H3(F)-；-C6H3(Cl)-；-C6H3(Br)-；-C5H3N-(吡啶基)；
(C5H4N，吡啶盐基)；-C3H4-(环丙基)；-C4H6-(环丁基)；-C5H8-(环戊基)；-C5H7(CH3)-(甲基环戊基)；-C5H7(OH)-(羟基环戊基)；-C6H10-(环己基)；-C6H9(CH3)-(甲基环己基)；-C6H9(C2H5)-(乙基环己基)；-C6H9(C3H7)-(丙基环己基)；-C6H9(C4H9)-(丁基环己基)；-C6H8(CH3)2-(二甲基环己基)；-C6H9(OH)-(羟基环己基)；-C7H12-(环庚基)；-C5H4N-(哌啶基)；
(哌嗪基)；
(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)。
优选地，所述式(I)中取代基R中的端基Z为：-H；-CH3；-C2H5；-C3H7；-C4H9；-C5H11；-C6H13；-C6H11(环己烷基)；
(吗啉基)；
(1-哌啶基)；
(吡咯基)；-OCH3；-OC2H5；-OC3H7；-OC4H9；-OC5H11；-OC6H13；-C6H5；-C5H4N；-OH,-NH2；-SH；-COOH；-COOCH3；-COOC2H5；-SO3H；
(吡啶盐基)；-N+(CH3)3；-N+(C2H5)3；-N+(C3H7)3；-N+(C4H9)3；-N+(C5H11)3；-N+(C6H13)3；-N+(CH3)2(C2H5)；-N+(CH3)2(C3H7)；-N+(CH3)2(C4H9)；-N+(CH3)2(C5H11)；-N+(CH3)2(C6H13)；-N+(CH3)2(C7H15)；-N+(CH3)2(C8H17)；-N+(CH3)2(C9H19)；-N+(CH3)2(C10H23)；-N+(CH3)2(C11H23)；-N+(CH3)2(C12H25)；-N+(C2H5)2(C3H7)；-N+(C2H5)2(C4H9)；-N+(C2H5)2(C5H11)；-N+(C2H5)2(C6H13)；-N+(C2H5)2(C7H15)；-N+(C2H5)2(C8H17)；-N+(C2H5)2(C9H19)；-N+(C2H5)2(C10H23)；-N+(C2H5)2(C11H23)；-N+(C2H5)2(C12H25)；
(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷基)；或者是端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的季铵盐。
优选地，所述式(I)多取代近红外红菌素衍生物的结构通式还包含式(Ia)所示的烯醇互变异构体：
优选地，所述式(II)所述多取代近红外竹红菌素衍生物的结构通式还包含式(IIa)所示的烯醇互变异构体：
本发明发现通过2位(3位或15位)与4、5位(或8、9位)同时多取代来修饰竹红菌素，这些取代基的互相配合以及协同作用，可以使得吸收光谱波长可延伸至900nm，摩尔消光系数ε约10000-40000M-1cm-1左右，展示了极强的近红外红光吸收能力，可用于穿透更深层肿瘤组织的光动力治疗。
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种多取代近红外竹红菌素衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将投料摩尔比为1:50～500的竹红菌乙素或者脱乙酰基竹红菌乙素和相应的取代巯基乙氨衍生物混合于有机溶剂和水的混合溶剂中，其pH大于9，室温下光照10-40分钟，光照波长大于450nm，产物经分离纯化，即可得4和5位取代、8和9位取代或者二者同时取代的竹红菌素衍生物；
将投料摩尔比为1:5～50的上述竹红菌衍生物和相应的取代氨基衍生物混合于有机溶剂中，惰性气体保护下避光进行反应为4-20小时，反应的温度为20-150℃，产物经分离纯化，即可得相应的式(I)或者式(II)中的多取代近红外竹红菌素衍生物。
优选地，所述有机溶剂为原料取代氨基衍生物、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、吡啶、甲醇或乙醇中的一种或者多种。
为达到上述第三个目的，本发明采用下述技术方案：
一种多取代近红外竹红菌素衍生物作为光动力治疗中的光敏剂药物的应用。此类竹红菌素衍生物在光敏条件下能高效产生单重态氧，具有很好的光动力灭活肿瘤细胞的能力。
本发明所述多取代近红外竹红菌素衍生物，在光疗窗口(600-900nm)有非常宽的强吸收，其最大吸收光谱波长红移至700nm以上，可延伸至900nm，摩尔消光系数ε约10000-40000M-1cm-1左右，表现出极强的近红外红光吸收能力。实验表明，分别用单重态氧和超氧自由基捕获剂测得，此类多取代近红外竹红菌素衍生物能高效的产生光敏活性物种，以产生单重态氧为主，也能产生少量的超氧自由基(如图1、图3所示)。如图2a所示，细胞毒性(暗毒性)研究试验表明，实施例1中所合成的竹红菌素衍生物I-1的细胞毒性较小，和竹红菌乙素HB及商用的光敏药物二氢卟吩Ce6相类似，Hela细胞用10uM浓度的光敏剂I-1孵育半小时，未见Hela细胞有明显的死亡，说明此类光敏剂基本没有细胞毒性。如图2b所示的细胞光毒性研究实验表明，I-1在671近红外光照射下，对Hela细胞表现出非常强的杀伤力。200nM浓度范围就能杀死90％以上的Hela细胞，而相同条件下商用光敏剂二氢卟吩Ce6，只能杀死30％左右的Hela细胞。图4对实施例20中所合成的竹红菌素衍生物II-2的细胞暗毒性和光毒性实验也做了对比，值得指出的是所用激光器是808nm的近红外激光器，说明该类化合物可用于穿透更深层肿瘤组织的光动力治疗。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明中的竹红菌素原料从天然产物提取，原料易得、成本低、可大量制备、毒副作用小、易于代谢；
(2)本发明中所制备的多取代近红外竹红菌素衍生物为首次提出的2、3或15位取代，同时4和5位、8和9位至少有一处为环状取代修饰的竹红菌素，相比于其他单取代竹红菌素衍生物，其最大吸收光谱可红移至700nm以上，且摩尔消光系数较大；
(3)本发明中所制备的多取代的近红外的竹红菌素衍生物，在近红外光照射下，能高效产生活性氧(单重态氧为主，超氧自由基等活性氧物种为辅)，与临床使用的第一代卟啉类光敏剂和第二代酞菁类光敏剂相比，其吸收波长和吸光能力明显改善，重要的是产物易于分离、纯化、结构明确，克服了卟啉和酞菁类光敏剂不易分离和组成复杂结构难以确定的问题。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1a示出本发明实施例2中的竹红菌素衍生物I-1与单重态氧捕获剂的作用图；图1b示出本发明实施例2中的竹红菌素衍生物I-1与超氧自由基捕获剂的作用图。
图2a示出不同浓度的二氢卟吩Ce6、竹红菌乙素HB以及本发明实施例2中的红菌素衍生物I-1、I-2对Hela细胞的暗毒性图；图2b示出不同浓度的二氢卟吩Ce6、竹红菌乙素HB以及本发明实施例2中的红菌素衍生物I-1、I-2对Hela细胞的光毒性图。
图3a示出本发明实施例2中的竹红菌素衍生物II-2与单重态氧捕获剂的作用图；图3b示出本发明实施例2中的竹红菌素衍生物II-2与超氧自由基捕获剂的作用图。
图4a示出不同浓度的二氢卟吩Ce6、竹红菌乙素HB以及本发明实施例21中的红菌素衍生物II-2对Hela细胞的暗毒性图；图4b示出不同浓度的二氢卟吩Ce6、竹红菌乙素HB以及本发明实施例21中的红菌素衍生物II-2对Hela细胞的光毒性图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
本发明所用的竹红菌乙素(HB)、脱乙酰基竹红菌乙素可以通过以下方法提取制备，也可以通过市售购买获得。
竹红菌甲素(HA)的提取：HA是从天然的竹红菌中提取出来的，参考文献(有机化学，1989，9，252-254)。100g竹红菌用粉碎机粉碎，置于索氏提取器中，以1000mL丙酮作溶剂连续提取一天至提取液近无色，提取液过滤除去少量渗入的固体不溶物，然后旋干除去丙酮，用500mL二氯甲烷溶解，4×400mL蒸馏水洗涤，分离出有机层旋干，固体残余物用5×100mL石油醚洗涤，该固体在空气中自燃风干，然后用氯仿-石油醚重结晶两次，所得晶体为目标产物HA，纯度在98％以上。利用薄层硅胶板层析法，以石油醚：乙酸乙酯：无水乙醇(30:10:1)作展开剂，可以进一步纯化得到高纯度的竹红菌甲素。
竹红菌乙素(HB)的制备：HB由HA在碱性条件下脱水而得，制备方法参考文献(有机化学，1989，9，252-254)。1克HA溶解于1000mL 1.5％的KOH水溶液中，避光搅拌反应24小时后，用稍过量稀盐酸中和，用氯仿提取产物，分离纯化后得到HB0.98g，产率98％。
脱乙酰基竹红菌素(HC)的制备：200mg竹红菌乙素溶解在100mL的1.5％氢氧化钾水溶液中，避光回流反应8h，冷却后用稍过量的稀盐酸中和，用二氯甲烷提取产物，分离提纯后得110mg HC，产率56％。
实施例2
化合物1的制备方法参照文献：Photoreactions of hypocrellin B with thiolcompounds，Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1998,44,45-52；Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer from hypocrellinB with enhanced red absorption，Synthesis of a new water-solublephototherapeutic sensitizer，Dyes and Pigments,1999,4,93-100。将10组5mL竹红菌乙素HB(0.2mM)和巯基乙胺盐酸盐(0.01mM)的乙醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝10)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照20分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，通氯仿萃取，氯仿相用水洗涤后旋干后得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为氯仿：甲醇(体积比为99:1)，得到4和5位取代、8和9位取代、或者二者同时取代的HB混合物，再用HPLC分离得化合物1，产率为25.2％。MS(ESI+):m/z C32H27NO8S，[M+H]+＝586.1。
将100mg化合物1和10mL正丁胺溶解于100mL吡啶中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用100mL氯仿溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤数次至溶液呈中性，有机相悬干得到粗产品。所得粗品用1％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为4:2.5:1)，分别得到产物I-1、I-2。
I-1：产率40.4％；MS(ESI+)，m/z C35H34N2O7S，[M+H]+＝527.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，682nm(4.3)。
I-2：产率12.9％；MS(ESI+)，m/z C39H43N3O6S，[M+H]+＝682.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，691nm(4.2)。
暗毒性实验：一定量浓度的Hela细胞接种于96孔板中，培养12-24小时后移去96孔板里原培养液，加入不同浓度的化合物I-1溶液，孵育1h后移去光敏剂溶液，加入新鲜培养液，37℃，5％CO2环境下培养24h，以MTT法检测各组细胞的存活率。如图2a所示，化合物I-1细胞毒性很小，与商用光敏剂二氢卟吩Ce6和竹红菌乙素HB的细胞毒性相当。
光毒性实验：化合物I-1、HB和Ce6光敏剂分别以不同浓度与HeLa细胞共孵育，置于37℃含5％CO2的培养箱中继续孵育1h后，采用波长671nm激光照射，功率密度50mW/cm2，照射时间为20min，在完成相应处理后置于37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养孵育24h，以MTT法检测各组细胞的存活率。如图2b所示，200nM化合物I-1就能杀死90％以上的Hela细胞，而相同条件下商用光敏剂Ce6，只能杀死30％左右的Hela细胞。
实施例3
化合物2的制备方法参照文献：Photoreactions of hypocrellin B with thiolcompounds，Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1998,44,45-52；Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer，Dyes andPigments,1999,4,93-100。将10组5mL竹红菌乙素HB(0.5mM)和半胱氨酸盐酸盐(0.05mM)的甲醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝11)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照20分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，通氯仿萃取，氯仿相用水洗涤后旋干后得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为氯仿：甲醇(体积比为98:1)，得到4和5位取代、8和9位取代HB混合物，再用HPLC分离得化合物2，产率为24.5％。MS(ESI+):m/z C33H27NO10S，[M+H]+＝630.1。
将100mg化合物2和5mL正十二烷胺溶解于100mL吡啶中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应15h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用100mL氯仿溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤数次至溶液呈中性，有机相悬干得到粗产品。所得粗品用1.5％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为4:2.5:1)，分离得到两种产物I-3、I-4。
I-3：产率20.4％；MS(ESI+)，m/z C44H50N2O9S，[M+H]+＝783.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，680nm(4.3)。
I-4：产率10.1％；MS(ESI+)，m/z C39H43N3O6S，[M+H]+＝950.5；紫外最大吸收波长λmax(logε)，691nm(4.2)。
实施例4
参照实施例2的方法，将10组5mL竹红菌乙素HB(0.5mM)和巯基乙胺盐酸盐(0.1mM)的乙醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝11)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照30分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，通氯仿萃取，氯仿相用水洗涤后旋干后得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为氯仿：甲醇(体积比为99:1)，得到4和5位取代、8和9位取代、或者二者同时取代的HB混合物，用HPLC分离得化合物3，产率为30.9％。MS(ESI+):m/z C34H30N2O7S2，[M+H]+＝643.1。
将100mg化合物3和10mL6-N，N-二甲胺基正己胺溶解于50mL四氢呋喃中，充分混合后，氮气保护下加热至55℃，避光搅拌反应18h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用100mL氯仿溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤数次至溶液呈中性，有机相悬干得到粗产品。所得粗品用2％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为3:2:1)，分离得到两种产物I-5、I-6。
I-5：产率26.4％；MS(ESI+)，m/z C41H46N4O6S2，[M+H]+＝755.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，712nm(4.0)。
I-6：产率15.1％；MS(ESI+)，m/z C49H64N6O5S2，[M+H]+＝881.4；紫外最大吸收波长λmax(logε)，720nm(4.1)。
实施例5
化合物4的制备方法参照文献：Photoreactions of hypocrellin B with thiolcompounds，Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1998,44,45-52；Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer，Dyes andPigments,1999,4,93-100。将10组4mL竹红菌乙素HB(0.5mM)和巯基乙胺盐酸盐(0.05mM)的乙醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝11)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照20分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，通氯仿萃取，氯仿相用水洗涤后旋干后得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为氯仿：甲醇(体积比为99:1)，得到4和5位取代、8和9位取代、或者二者同时取代的HB混合物，再用HPLC分离得化合物4，产率为27.3％。MS(ESI+):m/z C40H42N2O7S2，[M+H]+＝727.2。
将100mg化合物4和1g6-磺酸基正己胺溶解于1:1的80mL二甲亚砜和2mol/L氢氧化钠水溶液中，充分混合后，氮气保护下加热至120℃，避光搅拌反应4h，反应完毕后，用稀盐酸调pH为中性，旋蒸去除溶剂，所得粗品用1％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为二氯甲烷：甲醇(体积比为5:1)，分别得到产物I-7、I-8。
I-7：产率30.4％；MS(ESI+)，m/z C45H53N3O9S3，[M+H]+＝876.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，715nm(4.4)。
I-8：产率8.8％；MS(ESI+)，m/z C51H66N4O11S4，[M+H]+＝1039.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，721nm(4.2)。
实施例6
将100mg化合物3和10mL环戊胺溶解于100mL吡啶中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应15h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用100mL氯仿溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤数次至溶液呈中性，有机相悬干得到粗产品。所得粗品用1％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为3:2:1)，分离得到化合物I-9，产率46.4％；MS(ESI+)，m/z C38H37N3O6S2，[M+H]+＝696.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，710nm(4.2)。
实施例7
化合物5的制备方法参照文献：Photoreactions of hypocrellin B with thiolcompounds，Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1998,44,45-52；Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer，Dyes andPigments,1999,4,93-100。将10组5mL竹红菌乙素HB(0.5mM)和半胱氨酸酸二缩三乙二醇酯(0.05mM)的乙醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝10)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照10分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为氯仿：甲醇(体积比为99:1)，得到化合物1，产率为31.6％。MS(ESI+):m/z C48H54N2O17S2，[M+H]+＝995.3。
将100mg化合物5和10mL苄胺溶解于100mL吡啶中，充分混合后，氮气保护下加热至55℃，避光搅拌反应12h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用100mL氯仿溶解，用稀盐酸调溶液pH至呈中性，悬干得到粗产品，所得粗品用1.5％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为3:2:1)，得到化合物I-10，产率38.6％；MS(ESI+)，m/z C54H59N3O16S2，[M+H]+＝1070.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，713nm(4.2)。
实施例8
化合物6的制备方法参照文献：Photoreactions of hypocrellin B with thiolcompounds，Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1998,44,45-52；Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer，Dyes andPigments,1999,4,93-100。将10组5mL竹红菌乙素HB(0.5mM)和2-二甲基半胱氨酸(0.1mM)的甲醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝11)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照30分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，用氯仿洗涤，水相旋干后所得粗品用Sephadex G-15柱层析，洗脱剂为水，得到化合物6，产率为40.2％。MS(ESI+):m/z C40H38N2O11S2，[M+H]+＝787.2。
将100mg化合物6和10mL2-甲胺基吡啶溶解于100mL吡啶中，充分混合后，氮气保护下加热至60℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用100mL氯仿溶解，用稀盐酸调溶液pH至呈中性，悬干得到粗产品，所得粗品用1.5％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为3:2:1)，得到化合物I-11，产率33.9％；MS(ESI+)，m/z C45H42N4O10S2，[M+H]+＝863.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，709nm(4.2)。
实施例9
化合物7的制备方法参照文献：Photoreactions of hypocrellin B with thiolcompounds，Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1998,44,45-52；Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer，Dyes andPigments,1999,4,93-100。将10组5mL竹红菌乙素HB(0.2mM)和半胱氨酸乙酯(0.01mM)的乙醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝10)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照20分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，通氯仿萃取，氯仿相用水洗涤后旋干后得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为氯仿：甲醇(体积比为99:1)，得到4和5位取代、8和9位取代、或者二者同时取代的HB混合物，再用HPLC分离得化合物7，产率为24.5％。MS(ESI+):m/z C35H31NO10S，[M+H]+＝658.2。
将100mg化合物7和10mL4-吗啉-环己胺溶解于100mL吡啶中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用100mL氯仿溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤数次至溶液呈中性，有机相悬干得到粗产品。所得粗品用1％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为3:2:1)，得到化合物I-12，产率30.8％；MS(ESI+)，m/z C44H47N3O10S，[M+H]+＝810.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，685nm(4.2)。
实施例10
化合物I-13的合成参照实施例6，产率46.4％；MS(ESI+)，m/z C40H41N3O7S2，[M+H]+＝740.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，710nm(4.1)。
实施例11
化合物I-14的合成参照实施例7，产率26.6％；MS(ESI+)，m/z C58H73N7O17S4，[M+H]+＝1268.4；紫外最大吸收波长λmax(logε)，712nm(4.0)。
实施例12
化合物I-15的合成参照实施例6，产率35.6％；MS(ESI+)，m/z C42H43N3O8S2，[M+H]+＝782.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，710nm(4.1)。
实施例13
将100mg化合物1和200mg长链季铵盐衍生物溶解于20mL无水乙腈中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，固体残留物用200mL二氯甲烷溶解，用50mL稀盐酸水溶液洗涤至中性，悬干得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为丙酮：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(体积比为20:1:1:3)，分别得到两种产物I-16、I-17。
I-16：产率16.4％；MS(ESI+)，m/z C43H52N3O7S，[M]+＝754.4；紫外最大吸收波长λmax(logε)，681nm(4.2)。
I-17：产率11.2％；MS(ESI+)，m/z C55H79N5O6S，[M/2]+＝468.8；紫外最大吸收波长λmax(logε)，692nm(4.3)。
实施例14
化合物I-18、I-19的合成参照实施例13。
I-18：产率12.4％；MS(ESI+)，m/z C41H45N3O10S2，[M+H]+＝804.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，712nm(4.0)。
I-19：产率8.1％；MS(ESI+)，m/z C49H62N4O13S2，[M+H]+＝979.4；紫外最大吸收波长λmax(logε)，718nm(4.1)。
实施例15
化合物I-20、I-21的合成同实施例13。
I-20：产率16.4％；MS(ESI+)，m/z C43H52N3O7S，[M]+＝952.5；紫外最大吸收波长λmax(logε)，681nm(4.2)。
I-21：产率11.2％；MS(ESI+)，m/z C76H119N5O8S，[M/2]2+＝630.9；紫外最大吸收波长λmax(logε)，691nm(4.1)。
实施例16
将100mg化合物3和400mg氨基聚乙二醇2000溶解于20mL二氯甲烷中，充分混合后，氮气保护下室温避光搅拌反应20h，反应完毕后，加入乙醚析出固体，得到粗产品。所得粗品用凝胶色谱柱进一步分离得到化合物I-22，产率16.4％；MS(ESI+)，m/z C33H27N2O6S2，[M+H]+＝612.1；紫外最大吸收波长λmax(logε)，681nm(4.0)。
实施例17
化合物9的制备方法参照文献：Photoreactions of hypocrellin B with thiolcompounds，Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,1998,44,45-52；Synthesis of a new water-soluble phototherapeutic sensitizer，Dyes andPigments,1999,4,93-100。将10组5mL脱乙酰基竹红菌丙素HC(0.2mM)和巯基乙胺盐酸盐(0.01mM)的乙醇/水缓冲溶液(1/3，pH＝10)置于10个光化学反应器中，室温下用450W的高压钠灯光照10分钟(用玻璃长通滤波器滤掉470nm以下的光)。反应完毕后用10％的盐酸酸化后，通氯仿萃取，氯仿相用水洗涤后旋干后得到粗产品。所得粗品用硅胶板层析法进一步分离，展开剂为氯仿：甲醇(体积比为99:1)，得到4和5位取代、8和9位取代、或者二者同时取代的HB混合物，再用HPLC分离得化合物9，产率为22.4％。MS(ESI+):m/z C30H25NO7S，[M+H]+＝544.1。
将100mg化合物9和10mL氨基乙酸溶解于20mL吡啶中，充分混合后，氮气保护下加热至50℃，避光搅拌反应10h，反应完毕后，旋蒸去除溶剂，加入去离子水，用乙酸乙酯洗涤，水相悬干得到粗产品。所得粗品用1％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为3:2:1)，得到两种产物I-23、I-24混合物。
I-23和I-24：产率15.1％；MS(ESI+)，m/z C32H28N2O8S，[M+H]+＝600.1；紫外最大吸收波长λmax(logε)，680nm(4.0)。
实施例18
化合物I-25、I-26的合成参照实施例17。
I-25和I-26：产率11.4％；MS(ESI+)，m/z C41H46N4O5S2，[M+H]+＝739.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，710nm(4.0)。
实施例19
化合物I-27、I-28的合成参照实施例8。
I-27和I-28：产率9.4％；MS(ESI+)，m/z C37H36N4O9S2，[M+H]+＝745.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，711nm(4.0)。
实施例20
将200mg化合物12溶于100mL新蒸的四氢呋喃中，加入10mL环己二胺，避光条件下搅拌，60℃反应18小时。停止反应后减压除去溶剂，用氯仿溶解，用稀盐酸洗涤至中性，有机相旋干后得到粗产品，用1％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为2:2:1)，得到化合物II-1，产率18.5％；MS(ESI+)，m/z C45H46N4O9S2，[M+H]+＝851.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，735nm(4.4)。
实施例21
化合物12的合成参照实施例3。
将200mg化合物12溶于100mL新蒸的四氢呋喃中，加入40mL乙二胺，避光条件下搅拌，55℃反应12小时。停止反应后减压除去溶剂，用氯仿溶解，用稀盐酸洗涤至中性，有机相旋干后得到粗产品，用1％KH2PO4硅胶板层析法进一步分离，展开剂为石油醚：乙酸乙酯：乙醇(体积比为3:2:1)，得到化合物II-2，产率50.3％；MS(ESI+)，m/z C34H29N3O8S，[M+H]+＝640.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，710nm(4.4)。
暗毒性实验：一定量浓度的Hela细胞接种于96孔板中，培养12-24小时后移去96孔板里原培养液，加入不同浓度的化合物II-2溶液，孵育1h后移去光敏剂溶液，加入新鲜培养液，37℃，5％CO2环境下培养24h，以MTT法检测各组细胞的存活率。如图4a所示，化合物II-2细胞毒性很小，与商用光敏剂二氢卟吩Ce6和竹红菌乙素HB的细胞毒性相当。
光毒性实验：化合物II-2、HB和Ce6光敏剂分别以不同浓度与HeLa细胞共孵育，置于37℃含5％CO2的培养箱中继续孵育1h后，采用波长808nm激光照射，功率密度20mW/cm2，照射时间为20min，在完成相应处理后置于37℃含5％CO2的孵育箱中继续培养孵育24h，以MTT法检测各组细胞的存活率.如图4b所示，300nM化合物I-1就能杀死85％以上的Hela细胞，而相同条件下商用光敏剂Ce6，只能杀死20％左右的Hela细胞。
实施例22
化合物13的合成参照实施例3。化合物II-3、II-4的合成参照实施例21。
II-3：产率19.9％；MS(ESI+)，m/z C37H35N3O8S，[M+H]+＝682.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，711nm(4.3)。
II-4：产率18.6％；MS(ESI+)，m/z C37H35N3O8S，[M+H]+＝682.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，711nm(4.3)。
实施例23
化合物14的合成参照实施例8。化合物II-5的合成参照实施例20，产率15.2％；MS(ESI+)，m/z C41H36N4O9S2，[M+H]+＝793.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，730nm(4.4)。
实施例24
化合物II-6的合成参照实施例20，产率10.5％；MS(ESI+)，m/z C40H36N4O9S2，[M+H]+＝781.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，730nm(4.2)。
实施例25
化合物15的合成参照实施例2。化合物II-7、II-8的合成参照实施例21。
II-7：产率15.9％；MS(ESI+)，m/z C34H29N3O8S，[M+H]+＝640.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，715nm(4.4)。
II-8：产率17.4％；MS(ESI+)，m/z C34H29N3O8S，[M+H]+＝640.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，715nm(4.4)。
实施例26
化合物II-9、II-10的合成参照实施例21。
II-9：产率9.9％；MS(ESI+)，m/z C44H48N6O10S3，[M+H]+＝917.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，734nm(4.2)。
II-10：产率10.4％；MS(ESI+)，m/z C44H48N6O10S3，[M+H]+＝917.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，734nm(4.2)。
实施例27
化合物II-11、II-12的合成参照实施例21。
II-11：产率10.0％；MS(ESI+)，m/z C42H40N4O13S2，[M+H]+＝873.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，735nm(4.3)。
II-12：产率9.6％；MS(ESI+)，m/z C42H40N4O13S2，[M+H]+＝873.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，735nm(4.3)。
实施例28
化合物II-13、II-14的合成参照实施例21。
II-13：产率12.7％；MS(ESI+)，m/z C39H38N4O8S2，[M+H]+＝755.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，732nm(4.0)。
II-14：产率10.9％；MS(ESI+)，m/z C39H38N4O8S2，[M+H]+＝755.2；紫外最大吸收波长λmax(logε)，732nm(4.0)。
实施例29
化合物II-15、II-16的合成参照实施例20。
II-15：产率8.2％；MS(ESI+)，m/z C45H52N4O8S2，[M+H]+＝841.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，731nm(4.0)。
II-16：产率7.6％；MS(ESI+)，m/z C45H52N4O8S2，[M+H]+＝841.3；紫外最大吸收波长λmax(logε)，731nm(4.0)。
对比例1
专利(CN1194263A)报道化合物A的最大吸收在623nm，与本发明制得的多取代近红外竹红菌素衍生物I-1相比，该对比例中竹红菌素衍生物A的最大吸收光谱波长降低了近50nm。
对比例2
文献(Hypocrellin derivative with improvements of red absorption andactive oxygen species generation，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2004,14,1499–1501)报道化合物B的最大吸收在640nm，与本发明制得的多取代近红外竹红菌素衍生物II-2相比，该对比例中竹红菌素衍生物B的最大吸收光谱波长降低了近50nm。
结论：本发明制得的多取代近红外竹红菌素衍生物采用2位(3位或15位)与4、5位(或8、9位)同时多取代来修饰竹红菌素，得到了吸收在700nm以上的新型竹红菌衍生物，摩尔消光系数达10000-40000M-1cm-1，表现出极强的近红外红光吸收能力。缺少任何取代都会使竹红菌素衍生物的效果在某些方面有不同程度的减弱。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (7)
1.一种多取代近红外竹红菌素衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构通式为式(I)：
式(I)中，R1为氢、乙酰基
或乙酰基的席夫碱
T1表示两个相邻的R2和R3相连或R4和R5相连；当两个相邻的R2和R3相连或R4和R5相连时时，它们组成取代或非取代的六元杂环，其中T1为取代或非取代的含两个碳原子连接体，R2、R5为氮，R3、R4为硫；当两个相邻的R2和R3或R4和R5不相连时，R2、R5为氧，R3、R4为氢；13、14和15位的虚线表示双键位置在13-14位或者14-15位；
所述式(I)中的R6、R12从属于取代基R，所述取代基R的结构通式如式(III)所示：
式(III)中，所述m、p、q为零或正整数；Z为杂环基，m＝0，p＝0，0<q≤12，Y为1-10个碳原子烷基取代或者未取代的3-12碳原子的饱和环烃基；或者Z为氢、1-12碳原子的烷基、羧酸基、或季铵盐，q＝0，0<p≤12；
式(III)中Z为季铵盐时，所述季铵盐上三个取代基分别独立或同时为1-12碳原子的烷基；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；
所述的T1为取代或非取代的含两个碳原子的连接体时，如式(IV)所示，
其中取代基R13、R14、R15、R16分别独立或同时为氢、烷基、羧酸基、酯基。
2.根据权利要求1所述的一种多取代近红外竹红菌素衍生物，其特征在于，所述取代基R中的连接体Y为：-C3H4-(环丙基)；-C4H6-(环丁基)；-C5H8-(环戊基)；-C5H7(CH3)-(甲基环戊基)；-C6H10-(环己基)；-C6H9(CH3)-(甲基环己基)；-C6H9(C2H5)-(乙基环己基)；-C6H9(C3H7)-(丙基环己基)；-C6H9(C4H9)-(丁基环己基)；-C6H8(CH3)2-(二甲基环己基)；-C7H12-(环庚基)。
3.根据权利要求1所述的一种多取代近红外竹红菌素衍生物，其特征在于，所述取代基R中的端基Z为：-H；-CH3；-C2H5；-C3H7；-C4H9；-C5H11；-C6H13；
(吗啉基)；
(1-哌啶基)；
(吡咯基)；-COOH；-N+(CH3)3；-N+(C2H5)3；-N+(C3H7)3；-N+(C4H9)3；-N+(C5H11)3；-N+(C6H13)3；-N+(CH3)2(C2H5)；-N+(CH3)2(C3H7)；-N+(CH3)2(C4H9)；-N+(CH3)2(C5H11)；-N+(CH3)2(C6H13)；-N+(CH3)2(C7H15)；-N+(CH3)2(C8H17)；-N+(CH3)2(C9H19)；-N+(CH3)2(C10H23)；-N+(CH3)2(C11H23)；-N+(CH3)2(C12H25)；-N+(C2H5)2(C3H7)；-N+(C2H5)2(C4H9)；-N+(C2H5)2(C5H11)；-N+(C2H5)2(C6H13)；-N+(C2H5)2(C7H15)；-N+(C2H5)2(C8H17)；-N+(C2H5)2(C9H19)；-N+(C2H5)2(C10H23)；-N+(C2H5)2(C11H23)；-N+(C2H5)2(C12H25)。
4.根据权利要求1所述的一种多取代近红外竹红菌素衍生物，其特征在于，所述式(I)多取代近红外红菌素衍生物的结构通式还包含式(Ia)所示的烯醇互变异构体：
5.如权利要求1-4中任一所述的一种多取代近红外竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将投料摩尔比为1:50～500的竹红菌乙素或者脱乙酰基竹红菌乙素和相应的取代巯基乙氨衍生物混合于有机溶剂和水的混合溶剂中，其pH大于9，室温下光照10-40分钟，光照波长大于450nm，产物经分离纯化，即可得4和5位取代或者8和9位取代的竹红菌素衍生物；
将投料摩尔比为1:5～50的上述竹红菌衍生物和相应的取代氨基衍生物混合于有机溶剂中，惰性气体保护下避光进行反应为4-20小时，反应的温度为20-150℃，产物经分离纯化，即可得相应的式(I)中的多取代近红外竹红菌素衍生物。
6.根据权利要求5中所述一种多取代近红外竹红菌素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为原料取代氨基衍生物、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、吡啶、甲醇或乙醇中的一种或者多种。
7.如权利要求1-4任一所述的一种多取代近红外竹红菌素衍生物在制备光动力治疗光敏剂药物中的应用。
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