PT906758E - Zinco-ftalocianinas e correspondentes conjugados, sua preparação e uso em terapia fotodinâmica e como agentes de diagnóstico& - Google Patents
Zinco-ftalocianinas e correspondentes conjugados, sua preparação e uso em terapia fotodinâmica e como agentes de diagnóstico& Download PDFInfo
- Publication number
- PT906758E PT906758E PT98115036T PT98115036T PT906758E PT 906758 E PT906758 E PT 906758E PT 98115036 T PT98115036 T PT 98115036T PT 98115036 T PT98115036 T PT 98115036T PT 906758 E PT906758 E PT 906758E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- phenoxy
- iodide
- diethylamino
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title claims description 4
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 title description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 3- (dimethylamino) phenoxy Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229920006391 phthalonitrile polymer Polymers 0.000 claims description 6
- ZOUNKJOXZRAIRP-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)phenoxy]-methylazanium;iodide Chemical group [I-].CCN(CC)C1=CC=CC(O[NH2+]C)=C1 ZOUNKJOXZRAIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLERPPRPRJZQID-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)phenoxy]-methylazanium;iodide Chemical group [I-].C[NH2+]OC1=CC=CC(N(C)C)=C1 XLERPPRPRJZQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXRRUUMBBUFKPO-UHFFFAOYSA-N [3-(diethylamino)phenoxy]-ethylazanium;iodide Chemical group [I-].CC[NH2+]OC1=CC=CC(N(CC)CC)=C1 KXRRUUMBBUFKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSOBFJRDCZMTLV-UHFFFAOYSA-N methyl(2-morpholin-4-ylethoxy)azanium;iodide Chemical group [I-].C[NH2+]OCCN1CCOCC1 VSOBFJRDCZMTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOMCCNOHUXHLCK-UHFFFAOYSA-N methyl(2-piperidin-1-ylethoxy)azanium;iodide Chemical group [I-].C[NH2+]OCCN1CCCCC1 QOMCCNOHUXHLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRUJTBGOWWOEHJ-UHFFFAOYSA-N [4-(diethylamino)phenoxy]-methylazanium;iodide Chemical group [I-].CCN(CC)C1=CC=C(O[NH2+]C)C=C1 ZRUJTBGOWWOEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- BGKVGRFJCYQMKW-UHFFFAOYSA-N methoxy-methyl-pyridin-4-ylazanium;iodide Chemical group [I-].CO[NH+](C)C1=CC=NC=C1 BGKVGRFJCYQMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGCITVOSIYIPPR-UHFFFAOYSA-N methyl(3-piperidin-1-ylpropoxy)azanium;iodide Chemical group [I-].C[NH2+]OCCCN1CCCCC1 CGCITVOSIYIPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical group CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 9
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 3
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 2
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 2
- XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N phthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C#N XQZYPMVTSDWCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- MPAIWVOBMLSHQA-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydroxybenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical class OC1=CC=C(O)C(C#N)=C1C#N MPAIWVOBMLSHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJZIZFCQFZDHP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C#N)=C1C#N UZJZIZFCQFZDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRIJSZQFAMLVQV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichlorobenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=C(C#N)C=C1Cl SRIJSZQFAMLVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZMSBAAHBICLE-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C#N)C(C#N)=C1 NTZMSBAAHBICLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002258 gallium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L zinc acetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O DJWUNCQRNNEAKC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
SINGLETODESCRIÇÃO
ZINCO—FTALOCIANINAS E CORRESPONDENTES CONJUGADOS, SUA PREPARAÇÃO E USO EM TERAPIA FOTODINÃMICA E COMO AGENTES DE
DIAGNÓSTICO
ESCOPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao zinco-ftalocianinas de fórmula geral (I)
R R
*i Rí (0 em que: R e Ri representam H ou o grupo
1
X onde : X é escolhido no grupo consistido em -CH2, 0, N, S, C = 0 e onde: R.2 é escolhido no grupo consistindo em H, Ci-12-alquilo, CH2CH2NH2, arilo, e éter coroa, ou forma com o átomo de N ao qual ele está ligado, um heterociclo saturado ou insaturado, possivelmente substituído, que pode conter até dois hetero-átomos escolhidos entre N, 0 e S; R3 e R4f que podem ser iguais ou diferentes um do outro, são escolhidos do grupo consistindo em H, CH3, C2 H5, C3-i2 alquilo; n, w, t (de forma independente uns dos outros) são 0 ou 1; com a ressalva de que pelo menos um de R e Ri é sempre diferente de H.
Estes produtos mostram altas propriedades fotodinâmicas e uma absorção acentuada na região vermelha do espectro visível. Estes compostos são úteis tanto na forma de conjugados com os transportadores macromoleculares, no tratamento de doenças infecciosas e doenças caracterizadas por hiperproliferação celular, e particular, em tumores psoríase, ateromas, hiperplasia íntima, hiperplasia benigna da próstata, ou então com finalidades de diagnóstico. 2
ESTADO DA TÉCNICA
Sabe-se que, uma vez que as moléculas orgânicas contendo o macrociclo cromofluoroforo da ftalocianina são foto-activados por irradiação com luz visível, são capazes de gerar derivados de oxigénio hiper-reactivos, acima de tudo oxigénio singleto ou radicais, que são caracterizados por uma alto grau de citotoxicidade, e, portanto, são potencialmente interessantes para aplicações terapêuticas, como a terapia fotodinâmica (PDT), e/ou aplicações de diagnóstico (E. Ben-Hur e I. Rosenthal, Int. J. Radiat. Biol., 47 145-147 (1985)). A aplicação terapêutica das moléculas fotossensibilizantes, predominantemente estudada em conexão com a sua actividade anti-cancerígena, é baseada no uso de agentes fotossensibilizantes de natureza porfirina (Gomer C.J., Seminars in Hematology, vol. 26, p. 27-34, 1989), que, embora dando resultados promissores no tratamento curativo ou paliativo de diversas neoplasias, são marcadamente limitadas pela baixa eficiência de fotossensibilização, fraca selectividade e persistência prolongada na pele, que pode muitas vezes causar fenómenos de fotossensibilidade generalizada (Jori G., J. Photochem. Photobiol, B: Biol., vol. 36, p. 87-93, 1996).
Para os agentes fotossensibilizantes serem úteis quando empregues para fins terapêuticos e/ou de diagnóstico in vivo, as seguintes propriedades são indispensáveis: 3 i) baixa toxicidade no escuro com uma alta produção de derivados de oxigénio hiperactivo, acima de tudo oxigénio simples ou radicais, ou ter um alto rendimento quântico de fluorescência; ii) acumulação selectiva pelas células que são responsáveis por uma determinada condição patológica e rápida eliminação dos tecidos que não são afectados por essa condição patológica; iii) capacidade de ser activado por radiação de elevado comprimento de onda que seja capaz de penetrar mais profundamente nos tecidos, em comparação com a radiação de menor comprimento de onda; iv) possibilidade de ser conjugado com transportadores macromoleculares, embora mantendo as caracteristicas de eficiência de fotossensibilização.
Assim, é evidente quão importante é, para fins terapêuticos e/ou de diagnóstico, ser capaz de desenvolver compostos que, mantendo as necessário propriedades biocidas especificas, tenham as caracteristicas acima especificadas. Não obstante as vantagens que podem ser previstas para as moléculas pertencentes à classe das ftalocianinas e possuindo a sua estrutura química básica, apenas algumas destas moléculas foram realmente avaliadas como potenciais agentes para terapia fotodinâmica tanto em linhas de células e como in vivo num nível pré-clínico. Derivados que podem cair dentro da estrutura (I) apresentando substituintes de amónio hidroxilo, amina ou quaternário 4 foram de facto descritos para a fotossensibilização de células de cancro por Leznoff C.C. et al. em "Synthesis and photocytotoxicity of some new substituted phthalocyanines", Photochemistry e Photobiology, vol. 49, No. 3, p 279-284 (1989), por Wohrle D. et al. em "Synthesis of positively charged phthalocyanines and their activity in the photodynamic therapy of câncer cells", Photochemistry e Photobiology, vol. 51, No. 3, p 351-356 (1990), novamente por Wohrle D. et al. em "Efficient synthesis of phthalocyanines and related macrocylic compounds in the presence of organic base", Dyes e Pigments, vol. 18 p, 91-102 (1992 ), e por Dummin H. em "Selective photosensitization of mitochondria in HeLa cells by cationic Zn(II) phthalocyanines with lipophilic side-chains", J. Photochem. Photobiol., 37 (3) 219-229 (1997).
Experiências de fototerapia de cancro com ftalocianinas em animais de laboratório têm sido relatadoa por Barr H. et al. em "Photodynamic Therapy for Colorectal Câncer: a quantitative pilot study", Br. J. Surg., Vol. 77, p. 93-96, 1990, por Schieweck K. et al. em "Liposome-delivered Zn-phthalocyanine as a phototherapeutic agent for tumors", Proc. SPIE, vol. 2078, p. 107-118, 1994, Ometto C. et al. em "Tumor-localizing and photosensitizing properties of a novel phthalocyanine", Br. J. Câncer, vol. 74, p. 1891-1899, 1996, e por Rousseau J. et al. in "Synthesis tumour uptake and biodistribution of C14-labeled di-and trisulfonated gallium phthalocyanine", J. Photochem. Photobiol., B: Biol., vol. 6, p. 121-132, 1990. 5
Minnoch et al. (J. Photochem. e Photobiol., Vol. 32, No. 3, pp 159-164, 1996) e Brown S. et al. (Photochem. e Photobiol., 65 (3), pp 1967) descreveram a actividade in vitro de quatro derivados de ftalocianina tanto em microorganismos e em linhas celulares. No entanto, o composto de amónio quaternário, que é relatado como sendo o único activo de uma série de moléculas sintetizadas e avaliadas contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, consiste numa mistura de compostos tendo um número diferente de substituintes na molécula de ftalocianina, e, portanto, não é um composto definido por uma identidade estrutural precisa (Griffith J. et al. Dyes & Pigments, 33 (1) 65 (1997)) ao contrário dos produtos descritos na presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção torna possível atender aos requisitos acima mencionados, por meio de zinco-ftalocianinas de fórmula geral (I), tal como definido anteriormente.
Estes compostos apresentam uma actividade fotossensibilizante considerável que lhes permite ser usadas em PDT de formas tumorais e outras doenças caracterizadas por hiperproliferação celular, mas também nas doenças virais, fúngicas ou bacterianas; além disso, na medida em que elas são fluoróforas, podem ser usadas como agentes de diagnóstico para a identificação de áreas que são patologicamente afectadas. 6 A presença dos substituintes indicados, de preferência de natureza hidrofilica, 5 e/ou a conjugação de transportadores hidrofilicos, pode, entre outras coisas, acelerar o metabolismo da molécula, permitindo uma rápida eliminação in vivo do cromóforo, e evitando assim o inicio da fototoxicidade cutânea. De acordo com a invenção, pelo grupo Ci-io-alquilo os seguintes significam: metil, etil, propil, isopropil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, e decil.
Por heterociclo saturado ou insaturado, eventualmente substituído, tal como definido na fórmula geral, os seguintes têm preferência significava: morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, e pirrolina.
De acordo com a invenção, os produtos preferidos são aqueles em que R e Ri são escolhidos do grupo consistindo em H, 7 Ο
N~~ CHj
+ Ç>H* HC / CK3 Γ
Ν-€Η3 OH,
8 n~qhs c*h5 ,
Em particular, os produtos em que o grupo R e Ri, conforme especificado acima, contêm substituintes tendo azoto terciário ou quaternário são os preferidos.
Os novos produtos sintetizados têm elevados coeficientes de extinção molar, uma caracteristica que permite a possibilidade de uma resposta terapêutica efectiva em baixas dosagens de composto activo e mostram um valor anormalmente elevado dos rendimentos de oxigénio singleto quântico.
Estes produtos podem ser activados por radiação penetrante tecido tendo um comprimento de onda de mais de 650 nm e, portanto, são adequados para o PDT de diversas doenças, tanto dermatológicas como internas.
Normalmente, os compostos presentes são hidrofilicos, se não eles podem ser facilmente transformados em derivados 9 com hidrofilicos por conjugação com os transportadores macromoleculares hidrofilicos e não estão agregados em solução aquosa. Os produtos formados pela fotodegradação destes compostos não são tóxicos. Esta descoberta reforça a sua utilidade como terapêutica uma vez que depois de terem exercido a sua acção os compostos são inactivados pela luz e depois não são mais potencialmente tóxicos in vi vo.
Deve ser lembrado que a actividade fotodinâmica em alguns casos e para os mesmos substituintes é exercida mesmo em baixa concentração de oxigénio, este resultado permite o uso de derivativos para o tratamento especifico de microrganismos anaeróbios ou o tratamento de doenças tumorais conhecidos por ser caracterizado por um ambiente hipóxico. A actividade como fotossensibilizadores, a absorção do comprimento de onda deslocado para o vermelho e a sua fluorescência, faz com que essas moléculas sejam particularmente interessantes para uso em terapia fotodinâmica e como marcadores no diagnóstico in vivo.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados, na fase homogénea, de acordo com esquemas de reacção que são conhecidos em química orgânica. 10 A preparação de ftalocianinas foi realizada através de tetramerização (ver Esquema 3) do ftalonitrilo correspondente de fórmula (II)
onde os substituintes R e Ri são como definidos acima, usando os procedimentos conhecidos na literatura (Phtalocyanines - Properties and Applications, vol. 1-4, C.C. Leznoff e A.B.P. Lever VCH Ed.).
Descritos na literatura encontram-se reacções de síntese de ftalocianinas tendo um substituinte diferente dos outros três, a partir de um dinitrilo ligado à fase sólida com um dinitrilo diferente substituído, após a transformação prévia em derivados de diaminoisoindolil [Tetrahedron Letters 23 (30) 3023-3026 (1982); J. Org. Chem., 56, 82-90 (1991)].
Surpreendentemente descobriu-se que, seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, também as ftalocianinas de fórmula (I) tendo quatro substituintes idênticos podem ser obtidas em fase heterogénea usando matrizes baseadas em poliestireno. A condensação entre um e outro dos dinitrilos ligados à resina ocorre também na presença de um considerável excesso de dinitrilo, diversamente 11 substituído, na solução, ao contrário do que é relatado na literatura.
Os Esquemas 1-3 ilustram, como exemplos não limitantes, três procedimentos diferentes que tornam possível a obtenção de 3-,4-,4,5 e 3,6-ftalonitrilos substituídos, respectivamente.
0 Esquema 1 refere-se ao caso particular em que: Ri = H R = conforme definido com X = 0
Os Esquemas 2 e 3 referem-se ao caso em que: R = Ri = conforme definido com X = 0
Como pode ser visto nos ditos esquemas, a 3- e 4-ftalonitrilos substituídos foram preparados a partir de nitroftalonitrilos que foram reagidos com um álcool apropriado, em DMSO, na presença de carbonato de potássio, por 2-72 horas.
Os 4,5-ftalonitrilos dissubstituídos são obtidos a partir de 4,5-dicloro ftalonitrilo de uma maneira similar. 12
Os 3,6-ftalonitrilos dissubstituídos são obtidos por reacção dos 2,3-dicianohidroquinones correspondentes com derivados cloro, bromo, tosil, ou mesil adequados, na presença de uma base, solventes e temperaturas adequadas de acordo com o caso particular. A presente invenção também compreende produtos de fórmula (I) conforme definido acima, conjugado a um transportador macromolecular para melhorar as caracteristicas farmacológicas do último. 0 transportador é normalmente escolhido no grupo consistindo em aminoácidos, polipeptideos, proteínas e polissacarídeos. A ligação do transportador de ftalocianina (I) pode ocorrer entre os grupos correspondentes carboxilo ou amina ou através da exploração de outros grupos funcionais e reactivos conhecidos, seja homo ou hetero-bifuncional. A fim de proporcionar uma melhor ilustração da invenção, uma série de exemplos específicos são dados da síntese de produtos de fórmula (I) e fórmula (II).
Nas fórmulas que se seguem, as definições de al, a2, a3 e a4 são como indicado abaixo: 13 al: Zn-ftalocianina tetrasubstituida em 2 (3), 9 (10), 16 (17) , 23 (24); a2: Zn-ftalocianina tetrasubstituida em 1 (4), 8 (11), 15 (18) , 22 (25); a3: Zn-ftalocianina octasubstituida em 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25; a4: Zn-ftalocianina octasubstituida em 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24. EXEMPLO 1 Síntese do composto (II) em que Ri = H, R = 1- metilpiperidinil-4-oxi (ver Esquema 1) 0,173 g de 3-nitroftalonitrila (1 mmol) são solubilizados em 2 ml de DMSO; à solução são adicionados 0,173 g de 4-hidroxi-N-metilpiperidina (1,5 mmol) e 1,24 g de K2CO3. 0 produto é reagido sob agitação em temperatura ambiente por 72 horas. A solução é filtrada, o solvente removido, e o produto de reacção bruto é purificado por cromatografia em coluna, eluido com uma mistura de acetato de etilo (6)/metanol (1)/trietilamina (10), rendimento 50%; PM: 241,31. 14 EXEMPLO 2 Síntese do composto (I) a2 em que R = l-metilpiperidinil-4-oxi: Ri = H (Composto 1) 0,060 g do composto (II), preparado de acordo com o Exemplo 1 (0,25 mmol) , são solubilizados em 3 mL de n-pentanol em presença de lítio em excesso. A mistura é aquecida, enquanto agitada sob um gás inerte até 150°C por 15 minutos. A ftalocianina de lítio resultante é transformada no correspondente composto livre de metal por tratamento com ácidos (AcOH: pH de 4-5). Em seguida, o sólido verde é agitado com Zn (0Ac)2 em DMF a 80°C por 20 horas. Fórmula: C56H60N12O4 Zn; luz azul sólida; PM, 1030, 56; UV-visÀmax (DMF) 701,632,380 nm. EXEMPLO 3 Síntese do composto (II) em que R = 2-(piperidina-l-il) etoxi (ver Esquema 1) 0 procedimento segundo o Exemplo 1, começa a partir de 0,089 g de 4-nitroftalonitrila (0,51 mmol), 0,1 g de N-(2-hidroxietil)-piperidina (0,77 mmol) e 0,515 g de K2CO3 (3,69 mmol) . A reacção é interrompida depois de 24 horas por adição de água e extraído o produto com CH2CI2. Os extractos orgânicos são secos em Na2S04 evaporados para obter um sólido, que é purificado por cromatograf ia em coluna (sílica gel; acetato de etilo 4/metanol 1) . Desta forma, é obtido 0,1 g de produto sólido amarelado (rendimento de 78%). 15 EXEMPLO 4 Síntese do composto (I) al em que R = 2-(piperidina-l-il) etoxi; Ri = H (Composto 2) 0,228 g do composto (II), preparado de acordo com o Exemplo 3 (0,89 mmol), reagem com Zn (OAc)2 na presença de 1,8- diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno (DBU) sob um gás inerte a 160°C por 4 horas. O produto de reacção bruto é purificado por extracção com solventes (água/distribuição de clorofórmio) e por cromatografia (70% de rendimento). Fórmula: C60H68N12O4 Zn; sólido verde; UV-visÀmax (THF) (ε) 679 (140320), 612,354 nm; EAS m/z 1085, 6 (Μ + H)+'
Seguindo um procedimento similar, foram obtidos os seguintes produtos: • Produto (I) al em que R = 2-(morfolina-4-il) etoxi; Ri = H (Composto 3) • Fórmula: C56H6oNi208 Zn; sólido azul-verde; UV-vis Àmax (DMF) 680, 612,354 nm; . UV-vis Àmax (THF) (ε) 675 (159410); EAS m/z 1093, 8 (M + H)+. • Produto (I) a2 em que R = 2-(piperidina-l-il) etoxi;
Ri = H (Composto 4) • Fórmula: C6oH6sNi204 Zn; sólido verde-azul; UV-vis Àmax (DMF) (ε) 760,699 (80500), 629,391 nm; EAS m/z 1085,6 (M + H)+. • Produto (I) a3 em que R = R2 = 2-(morfolina-4-il) etoxi (Composto 5) • Fórmula: C80H104N16O16 Zn; sólido verde acastanhado; UV-vis Àmax (DMF) 736,661, 349 nm. 16 3- (piperidina-l-il) • Produto (I) a3 em que R = Ri = propoxi (Composto 6) • Fórmula: C96Hi38Ni608 Zn; sólido verde; UV-vis Àmax (DMF) 818,742,666,350 nm. • Produto (I) a2 em que R = 2-(morfolina-4-il) etoxi; Ri = H (Composto 7) • Fórmula: 056Η6οΝΐ2θ8 Zn; sólido verde; UV-vis Amax (DMF) (ε) 698 (125910), 628,322 nm; EAS m/z 1094, 1 (Μ + H) +' • Produto (I) al em que R = l-metilpiperidini-4-oxi; Ri = H (Composto 8) • Fórmula: C56H60N12O4 Zn; sólido azul; UV-vis Àmax (DMF) 681, 613, 354 nm. • Produto (I) a2 em que R = (l-metilpiperidina-2-il) metoxi; R 1 = H (Composto 9) • Fórmula: C60H68N12O4 Zn; sólido verde acastanhado; UV-vis Àmax (DMF) 715, 642, 318 nm. • Produto de fórmula (I) al em que R = 1,3-bis- (dimetilamino)propil-2-oxi; Ri = H (Composto 10) • Fórmula: C6oH8oNi604 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) al em que R = pirimidinil-2-oxi; Ri = H (Composto 11) • Fórmula: C 48 H 24 N 16 0 4 Zn; azul-verde. • Produto (I) em que al = R piridinil-2-oxi; R 1 = H (Compound 12) • Fórmula: C52H28N12O4 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) al em que R = 3 - (dimetilamino) fenoxi; Ri = H (Composto 13) • Fórmula: C64H52N12O4 Zn; sólida azul-verde. • Produto (I) al em que R = piridinil-4-oxi; Ri = H (Composto 14) • Fórmula: C52H28N12O4 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) al em que R = (piridina-4-il)metoxi; Ri = H (Composto 15) • Fórmula: C56H36N12O4 Zn; sólido azul-verde. 17 4-(dietilamino)fenoxi • Produto (I) a3 em que R = Ri = (Composto 16) • Fórmula: Cu2Hi20Ni6O8 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) al em que R = 3-(dietilamino) fenoxi; Ri = H (Composto 17) • Fórmula: C72H68N1204 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) a4 em que R = Ri = 3-(dimetilamino) fenoxi (Composto 18) • Fórmula: CgeHssNieOs Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) a2 em que R = 3-(dimetilamino) fenoxi; R2 = H (Composto 19) • Fórmula: C64H52Ni204 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) a2 em que R = 3-(dietilamino) fenoxi; Ri = H (Composto 20) • Fórmula: C72H68Ni204 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) a4 em que R = R' = 3-(dietilamino) fenoxi (Composto 21) • Fórmula: Ch2Hi2oNi608 Zn; sólido azul-verde. EXEMPLO 5
Sintese do composto (I) al em que R — N-(2-aminoetil) benzamidoil-4-oxi-acetato de trifluoro: Ri = H (Composto 22) a) funcionalização da resina com base de poliestireno com a ftalodinitrila 0,159 g (0,078 mmol) de resina de etilenediamina-tritil (0,49 mmol/g) foram dilatados em 12,5 mL de DMF. A esta suspensão são adicionados 0,282 g (0,78 mmol) de éster succinimida do composto (II) em que R5 = 4-carboxifenil, e 18 o produto foi mantido sob agitação em temperatura ambiente por 18 horas. A fase liquida é removida da resina por filtração a vácuo, e a resina é lavada várias vezes com pequenos volumes de DMF, CH2C 2 e MeOH. b) reacção de condensação em fase sólida A resina obtida funcionalizada (0,078 mmol) foi dilatada em 2 mL de DMF por uma hora a 50°C. 0,080 g (0,43 mmol) de acetato de zinco (II) e 0, 322 mL (2,15 mmol) de DBU são adicionados e a suspensão é aquecida até 160°C por 4 horas, sob agitação e azoto. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, as duas fases são separadas por filtração a vácuo, e a fase sólida é lavada com MeOH e DMF. c) Separação do Zn-ftalocianina da resina A resina verde-azul é suspensa numa solução de ácido trifluoroacético (TFA) (5%) e tri-isopropil silano (TIS) (5%) em CH2C12 e mantida nesta solução por 1,5 horas. As duas fases são separadas por filtração a vácuo e a resina é lavada com CH2C12. A fase sólida é tratada com pequenos volumes de DMF e MeOH alternativamente até que a solução fique incolor. 0 produto é obtido pela concentração do filtrado num rendimento de 60%. Fórmula: CssHssNiõOs Zn (CF3 COOH) 4; υν-vis Àmax (DMF) 676, 609, 349 nm. 19
Usando procedimentos conhecidos na literatura, foram obtidos os seguintes produtos: • Produto (I) al em que R = 2-(morfolina-4-il)etoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 23) • Fórmula: C60H72N12I4O8 Zn; sólido azul-verde; UV-vis Àmax (DMF) (ε) 677 (167330). • Produto (I) al em que R = 2-(piperidina-l-il) etoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 24) • Fórmula: C64H80N12I4O4 Zn; sólido azul; UV-vis Àmax (DMF) (ε) 678 (144840), 611,353 nm. • Produto (I) a2 em que R = 2-(piperidina-l-il) etoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 25) • Fórmula: C64H80N12I4O4 Zn; sólido verde; UV-vis Àmax (DMF) 753, 701, 731 nm. • Produto (I) a2 em que R = 2-(morfolina-4-il)etoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 26) • Fórmula: C60H72N12I4O8 Zn; sólido verde. • Produto (I) a3 em que R = Rx = 2-(morfolina-4-il) etoxi iodeto de metilamónio (Composto 27) • Fórmula: C88Hi28l8Ni6Oi6 Zn; sólido verde. • Produto (I) al em que R = l-metilpiperidinil-4-oxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 28) • Fórmula: C60H72N12I4O4 Zn; sólido verde. • Produto (I) a3 em que R = Ri = 3-(piperidina-l-il) propoxi iodeto de metilamónio (Composto 29) • Fórmula: CiooHi52l8Ni6C>8 Zn; sólido verde. • Produto (I) al em que R = 1,3-bis- (dimetilamino) propil-2-oxi iodeto de dimetilamónio; Ri = H (Composto 30) • Fórmula: C68Hio4l8Ni604 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) al em que R = piridinil-2-oxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 31) • Fórmula: C56H40N12I4O4 Zn; sólido azul-verde. 20 • Produto (I) al em que R = 3-(dimetilamino) fenoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 32) • Fórmula: C68H64N12I4O4 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) al em que R = piridinil-4-oxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 33) • Fórmula: C56H40N12I4O4 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) al em que R = (piridin-4-il)metoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 34) • Fórmula: C60H48N12I4O4 Zn; sólido azul-verde. • Produto (I) a3 em que R = Ri = 4-(dietilamino) fenoxi iodeto de metilamónio (Composto 35) • Fórmula: Ci2oHi44l8NiS0 8 Zn; sólido verde. • Produto (I) al em que R = 3-(dietilamino)fenoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 36) • Fórmula: 076Η8οΝι2ΐ4θ4 Zn; sólido verde. • Produto (I) a4 em que R = Ri = 3-(dimetilamino) fenoxi iodeto de metilamónio (Composto 37) • Fórmula: C104H114I8N16O8 Zn; sólido verde. • Produto (I) a4 em que R = Ri = 3-(dietilamino) fenoxi iodeto de metilamónio (Composto 38) • Fórmula: C120H144I16N16O8 Zn; sólido verde. • Produto (I) a4 em que R = Ri = 3-(dietilamino) fenoxi iodeto de etilamónio (Composto 39) • Fórmula: Ci28Hi6ol8Ni608 Zn; sólido verde. • Produto (I) a2 em que R = 3-(dietilamino)fenoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 40) • Fórmula: C76H80N12I4O4 Zn; sólido verde. • Produto (I) al em que R = 3-(dietilamino)fenoxi iodeto de etilamónio; Ri = H (Composto 41) • Fórmula: C80H88N12I4O4 Zn; sólido verde. • Produto (I) a2 em que R = 3-(dietilamino)fenoxi iodeto de etilamónio; Ri = H (Composto 42) • Fórmula: C80H88N12I4O4 Zn; sólido verde. 21
Produto (I) a2 em que R = 3- (dimetilamino) fenoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (Composto 43) Fórmula: C68H64N12I4O4 Zn; sólido verde. EXEMPLO 6 Síntese geral dos derivados qamino ou carboxilico de fórmula (I) ligados a polipeptídeos 200 pL de uma solução de 5 mg/ml de albumina de soro bovino (BSA) em PBS (pH: 8,5) contendo 25 equiv. de I adicionado como solução em DMSO é incubada por 10 minutos em temperatura ambiente. 25 equiv. de uma carbodiimida solúvel em água são adicionados lentamente à amostra arrefecida a 4°C e a mistura de reacção é agitada suavemente por 30 minutos, enquanto a a temperatura atinja a temperatura ambiente. 0 produto de conjugação é purificado por filtração em gel (Sephadex G25) eluido com PBS pH: 7,2, e recolhidas as fracções contendo o conjugado, que são visíveis devido à cor verde-azul, e da qual o produto sólido é obtido por liofilização. A concentração de proteínas e o número de moles do composto (I) introduzido por mole em BSA (razão de rotulagem) pode ser determinada espectrofotometricamente e verificou-se variar de 3,5 a 10 moles de ftalocianina por mole de BSA. 22
FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
Composições terapêuticas contendo os compostos da presente invenção incluem lipossomas ou microcápsulas, dispersões, soluções para injecção parenteral, preparações para aplicação tópica, etc.
As formulações tópicas de acordo com a invenção são, por exemplo, loções, cremes, pomadas ou géis.
Particularmente preferidas são soluções aquosas DMSO ou Azone, até 50% em peso.
Os compostos da presente invenção com caracteristicas lipofilicas podem ser incorporadas em lipossomas ou microcápsulas e usados nesta forma para ambos os tipos de aplicação acima referidos. A terapia fotodinâmica, que utiliza os compostos da presente invenção proporciona inúmeras vantagens.
Eles não são tóxicos na ausência de luz, e, portanto, no estado não-animado. Cada molécula pode ser repetidamente animada, com a consequente produção de oxigénio singleto ou outras espécies reactivas, o que implica efeitos letais para as células. Dado o seu curto tempo de vida médio 23 sem possibilidade de afectar as batem a célula-alvo, células vicinais. A terapia fotodinâmica que utiliza os compostos presentes, é, portanto, selectiva e não tóxica, em que o oxigénio singleto produzido que não reage com alvos biológicos sofre uma deterioração rápida; na verdade, a produção de oxigénio ocorre imediatamente após a irradiação e pára logo que a irradiação é interrompida.
As doses normalmente variam de 0,1 a 20 mg de composto de fórmula (I) por quilograma de peso corporal, de preferência 0,2-5 mg/kg de peso corporal.
As fontes de luz adequadas para realizar PDT são bem conhecidas na técnica e podem, por exemplo, ser luz branca associada a filtros adequados ou luz laser com comprimento de onda especifico necessário, com comprimentos de onda entre 600 e 950 nm, de preferência 650-750 nm. A quantidade total de radiação aplicada varia de acordo com o tratamento e a localização dos tecidos a serem tratados.
Geralmente a quantidade de radiação é entre 5-10 J/cm2, de preferência entre 100 e 350 J/cm2. 24
ACTIVIDADE BIOCIDA
Os compostos sintetizados foram testados para a sua actividade anti-fúngica e anti-bacteriana (Gram-positivas e Gram-negativas). Para as experiências foram usados os seguintes microrganismos: Candida albicans (levedura), Staphylococcus aureus (Gram-positivas) e Pseudomonas aeruginosa, bem como E.coli, Porphyromonas gengivalis, Branhamella catarralis (Gram-negativas).
Todos os microrganismos foram usados nas experiências num estado estacionário de crescimento. 0 protocolo experimental foi o seguinte: • Diluição da suspensão de células na faixa de 106 -e 109 UFC/mL no meio adequado. Adição de uma aliquota de solução em stock do composto a ser testado para a suspensão de células até à concentração final pretendida. Incubação no escuro a 37°C (5 min a 1 hora) . Irradiação (625 < λ < 850 nm; 10 -f- 100 mW/cm2; 1 -e 30 min) de suspensão de células para cada diluição do agente fotossensibilizante. Colheita das amostras expostas nos intervalos de tempo indicados nas tabelas, revestidas e incubadas a 37°C no meio de cultura apropriado para o microorganismo especifico, para as colónias a serem contadas.
Como exemplo, a fotoinactivação de alguns microrganismos Gram-positivos e negativos, usando alguns compostos da presente invenção são apresentados na Tabela A. 25 0 Diagrama 1 mostra a variação de unidades formadoras de colónia (UFC) em função da dose de luz administrada, enquanto o Diagrama 2 mostra a sobrevivência da célula (em %) em função da concentração de fotossensibilizador.
Como um exemplo da utilidade dos derivativos (I) no tratamento da hiperproliferação celular e psoriase é demonstrado nas Tabelas B e C, onde é mostrado o efeito eritemal in vivo produzido pelos compostos 8 e 32 e na recuperação da pele após o tratamento dentro de 10 dias. Esta constatação apoia, assim, a possibilidade de utilização de tais compostos para a eliminação das células epidérmicas responsáveis pela ocorrência das patologias acima mencionadas. A farmacocinética do composto 8 relatado na Tabela D, ainda como exemplo, demonstra a captação de fotossensibilizador selectivo por células epidérmicas e não absorção sistémica significativa, nem a localização em outros tecidos que não a pele. Os compostos são quase totalmente eliminados do local de aplicação dentro de 3 horas. Finalmente, a Tabela E dá a diferença na sobrevivência de E.coli como tempos pós-irradiação usando o composto 30 em comparação com os derivados de ftalocianina descritos anteriormente, enquanto a Tabela F reporta a alta afinidade dos compostos 30 e 32 em Staphylococcus aureus, E. Coli e Branhamella catarralis, avaliada em percentagem do composto ligado após incubação seguido de até três etapas de lavagem. 26
TABELA A
Fotoinactivação de microorganismos Staphylococcus aureus (ATCC 6538P) Composto Concentração (μΜ) mW/cm2 (min.) Mortalidade celular 3 0, 6 15(30) 99, 00 2 0,5 15(30) 99,99 ZnPC 1 15(30) 99, 99 30 1 100(1) 99,999 32 1 100(1) 99,9998 ZnPC (Zn-ftalocianina comercial) Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) Composto Concentração(μΜ) mW/cm2 (min.) Mortalidade celular 23 28 18 (30) 37 24 8 18 (30) 21 E. Coli (estirpe 04) Composto Concentração(μΜ) mW/cm2 (min.) Mortalidade celular 30 1 100 (1) 99,9999 ZnPC foi encontrado não activo Branhamella catarrhalis Composto Concentração(μΜ) mW/cm2 (min.) Mortalidade celular 30 1 100 (1) 99,9999 32 1 100(1) 99, 98 30 0,5 100 (1) 99, 99 32 0,5 100 (1) 99, 75 ZnPC foi encontrado não activo 27
TABELA B
Irradiação de laser após aplicação tópica do Composto 8 (água/5% DMSO) Horas após a irradiação I II III IV V 24 h +++ e edema em toda a área +++ e edema em toda a área +++ e edema em toda a área +++ e edema em toda a área +++ e edema em toda a área 48 h * + + + * + + + * + + + * + + + * + + + 73 h * + + + * + + + * + + + * + + + * + + + 4 dias * + + + * + + + * + + + * + + + * + + + 5 dias + + + + + + + + + + + + + 7 dias + + + + + + + + + 10 dias + + + + + + 28
TABELA C
Irradiação de laser após aplicação tópica do Composto 32 (água/5% DMSO) Horas após irradiação I II III IV V 24 h ++ ++ ++ + + + ++ 48 h +++ +++ +++ e edema em torno de toda a área + + + +++ 73 h +++ +++ +++ e edema em torno de toda a área + + + +++ 4 dias +++ +++ +++ e edema em torno de toda a área + + + +++ 5 dias +++ +++ +++ + + + ++ 6 dias ++ + +++ +++ + 7 dias +/- +/- +++ ++ +/- 8 dias + 0 ++ ++ 0 10 dias +/- + /- + 0 I, II, III, IV, V indicam o número de experiências. Condições experimentais: taxa de fluência 150 mW/cm2 a 13,3 min (Total de energia 120 J). No 10° dia os animais foram sacrificados Legenda: - sem resposta 0 resposta fraca (eritema e ou edema) +/- escara superficial na parte da área tratada + escara superficial em toda a área ++ escara profunda em parte da área +++ escara profunda cobrindo toda a área *+++ escara muito profunda 29
TABELA D
Farmacocinética do composto 8 para administração tópica (20 pg/cm , água/5% DMSO) I II III Média de acumulação (%) Soro 1 h 0 0 0 0 Pele lh 1547,64 ng/cm2 2278,60 ng/cm2 2330,00 ng/cm2 10,23 Fígado lh 0 0 0 0 Soro 3 h 0 0 0 0 Pele 3 h 593 ng/cm2 690 ng/cm2 562 ng/cm2 0, 03 Fígado 3 h 0 0 0 0 I, II, III indicam o número de experiências 30 31 após 1 min de incubação com diferentes fotosensibilizadores
*PPC reportado por A. Minnock et al. J. Photochem. Photobiol. 32: 159-164 (1995)
TABELA F
Recuperação do composto 30 e composto 32 (nmoles/mg de proteína celular) ligados a Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Branhamella catarralis após 5 min. de incubação e lavagem. Microrganismo Composto Recuperação de ftalocianina N°(conc. μΜ) (nmoles/mg de proteína das células) após as seguintes etapas de lavagem 0 1 3 Staphylococcus 30 (5 μΜ) 100% 82% 56% aureus 32 (5 μΜ) 100% 100% 84% Escherichia 30 (10 μΜ) 100% 56% 32,4% coli 100% 72% 52% Branhamella 30 (5 μΜ) 100% 70% 67% catarralis 32 (5 μΜ) 100% 92% 90% 32 w w
5 e 10'* P H
~i-3M!fCf« “A“2.5x107CFlJíml 10'
H T-1-ΓΤΠ-Γ-1
Fotoinactivação de candida albicans
Photobiol. 32: 153-157 (1996)
2
35
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES Compostos de fórmula geral (I)na qual: R e Ri representam H ou o grupo.síra onde: X é escolhido no grupo consistindo em -CH2-, 0, N, S, C = 0 e onde: R2 é escolhido no grupo consistindo em H, C2_i2-alquilo, CH2CH2NH2f arilo, e éter coroa, ou que forma com o átomo de N ao qual ele está ligado, um heterociclo saturado ou insaturado, possivelmente substituído, que pode conter até dois hetero-átomos escolhidos entre N, 0 e S; R.3 e R4, que podem ser iguais ou diferentes um do outro, são escolhidos do grupo consistindo em H, CH3f C2H5f C3-12 alquilo; n, w, t (de forma independente um do outro) são 0 ou 1, com a ressalva de que pelo menos um de R e Ri é sempre diferente de H.
- 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o heterociclo saturado ou insaturado possivelmente substituído é escolhido no grupo consistindo em morfolina, piperidina, piridina, pirimidina, piperazina, pirrolidina e pirrolina.
- 3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 e 2 em que R e Ri são escolhidos do grupo consistindo em H,-0¾ /C%•c% < CH, /~^n~*-ch3 :· a_/ - * , \ * χ ^(¾ *. . '•—tC _; .. r 0¾^ ·/ V /cs% r ; .. CH3«% -r n~^h5
- 4. Compostos de acordo com as reivindicações 1 e 2 no quacontém azoto terciário ou quaternário. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, no qual os produtos são definidos pelas seguintes fórmulas: (I) a2 (I) al (I) al (I) al (I) a3 (I) al (I) a4 (I) a2 (I) a2 (1) a4 (I) al a2 em que R = l-metilpiperdinil-4-oxi; Ri = H al em que R = l-metilpiperidinil-4-oxi; Ri = H al que R = 1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi; Ri= H al em que R = 3-(dimetilamino) fenoxi; Ri = H a3 em que R = R i = 4-(dietilamino)fenoxi al em que R = 3-(dietilamino)fenoxi; Ri = H a4 em que R = Ri = 3-(dimetilamino)fenoxi (I) a2 em que R = 3-(dimetilamino)fenoxi; Ri = H (I) a2 em que R = 3-(dietilamino)fenoxi; Ri = H (1) a4 em que R = Ri = 3-(dietilamino)fenoxi im que R = l-metilpiperidinil-4-oxi iodeto de metilamónio; Ri = H (I) al em que R = 1,3-bis-(dimetilamino)propil-2-oxi iodeto de dimetilamónio; Ri = H (I) al em que R = 3-(dimetilamino) fenoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (I) a3 em que R = Ri = 4-(dietilamino) fenoxi iodeto de metilamónio (I) al em que R = 3-(dietilamino) fenoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (I) a4 em que R = Ri = 3-(dimetilamino) fenoxi iodeto de metilamónio (I) a4 em que R = Ri = 3-(dietilamino)fenoxi iodeto de metilamónio (I) a4 em que R = Ri = 3-(dietilamino) fenoxi iodeto de etilamónio (I) a2 em que R = 3-(dietilamino) fenoxi iodeto de 3-(dietilamino)fenoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (I) al em que R = etilamónio; Ri = H (I) a2 em que R = 3-(dietilamino) fenoxi iodeto de etilamónio; Ri = H (I) a2 em que R = 3-(dimetilamino) fenoxi iodeto de metilamónio; Rx = H em que: al: Zn-ftalocianina tetrasubstituida em 2 (3), 9 (10), 16 (17), 23 (24); a2 : Zn-ftalocianina tetrasubstituida em 1 (4), 8 (11), 15 (18), 22 (25); a3: Zn-ftalocianina octasubstituida em 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25; a4 : Zn-ftalocianina octasubstituida em 2, 3, 9, 10, 16, 17, 23, 24. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 definidos pelas seguintes fórmulas: (I) al em que R = 2-(piperidina-l-il)etoxi; Rx = H (I) al em que R = 2-( morfolina-4-il)etoxi; Rx = H (I) a2 em que R = 2-(piperidina-l-il)etoxi; Rx = H (I) a3 em que R = Ri = 2-(morfolina-4-il)-etoxi (I) a3 em que R = Ri = 3-(piperidina-l-il)-propóxi (I) a2 em que R = 2-(morfolina-4-il)etoxi; Rx = H (I) a2 em que R = (1-metilpiperidina-2-il)metoxi; Rx (I) al em que R = pirimidinil-2-oxi; Rx = H (I) al em que R = piridinil-2-oxi; Rx = H (I) al em que R = piridinil-4-oxi; Rx = H (I) al em que = R (piridina-4-il)metoxi; Rx = H (I) al em que R = N-(2-aminoetil)benzamidoil-4-oxi-trifluoro-acetato; Rx = H (I) al em que R = 2-(morf olina-4-il) etoxi iodeto de metilamónio ; Rx = H (I) al em que R = 2-(piperidina-l-il) etoxi iodeto de metilamónio Rx = H (I) a2 em que R 2-(pipendin-l-il) etoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (I) a2 em que R = 2-(morf olinan-4-il) etoxi iodeto de metilamónio; Ri = H (I) a3 em que R = Ri = 2-(morfolina-4-il)etoxi iodeto de metilamónio (I) a3 em que R = Ri = 3-(piperidina-l-il) propoxi iodeto de metilamónio (I) al em que R = piridinl1-2-oxi iodeto de metilamónio; Ri = H (I) al em que R = piridinil-4-oxi iodeto de metilamónio, Ri = H (I) al em que R = (piridina-4-il)metoxi iodeto de metilamónio; Ri = H em que: al: Zn-ftalocianina tetrasubstituida em 2 (3 ), 9 (10), 16 (17), 23 (24); a2: Zn-ftalocianina tetrasubstituida em 1 (4), 8 (11), 15 (18), 22 (25); a3: Zn-ftalocianina octasubstituida em 1, 4, 8, 11, 15, 18, 22, 25;
- 7. Compostos de fórmula (II). m em que R e Ri são como definidos na reivindicação 1.
- 8. Conjugados consistindo num composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 e de uma macromolécula escolhida no grupo consistindo em polipeptídeos, proteínas e polissacarídeos.
- 9. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 por tetramerização em fase homogénea de ftalonitrilos correspondentes de fórmula (II)onde os substituintes R e Ri sao como definidos acima, de acordo com procedimentos conhecidos.
- 10. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um conjugado de acordo com a reivindicação 8, ou as suas misturas, possivelmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de formulações farmacêuticas para o tratamento de doenças infecciosas e doenças caracterizadas por hiperproliferação celular.
- 11. Uso de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento da psoríase.
- 12. Uso de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento da hiperplasia intimai, hiperplasia benigna da próstata.
- 13. Uso de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento de ateromas.
- 14. Uso de acordo com a reivindicação 10 para o tratamento de condições patológicas virais, fúngicas ou bacterianas.
- 15. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um conjugado de acordo com a reivindicação 8, ou de suas misturas, possivelmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de formulações farmacêuticas como agentes de diagnóstico.
- 16. Formulação farmacêutica para o tratamento, de doenças infecciosas e doenças caracterizadas por hiperproliferação celular, contendo um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um conjugado de acordo com a reivindicação 8, como principio activo, possivelmente em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
- 17. Agentes de diagnóstico contendo como principio activo um composto de acordo com a reivindicação 1, possivelmente em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI001940A IT1294325B1 (it) | 1997-08-14 | 1997-08-14 | Zinco-ftalocianine e relativi coniugati, preparazione e uso nella terapia fotodinamica e come diagnostici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT906758E true PT906758E (pt) | 2011-07-29 |
Family
ID=11377772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT98115036T PT906758E (pt) | 1997-08-14 | 1998-08-11 | Zinco-ftalocianinas e correspondentes conjugados, sua preparação e uso em terapia fotodinâmica e como agentes de diagnóstico& |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965598A (pt) |
| EP (1) | EP0906758B1 (pt) |
| AT (1) | ATE506057T1 (pt) |
| CA (1) | CA2245066C (pt) |
| CY (1) | CY1111832T1 (pt) |
| DE (1) | DE69842227D1 (pt) |
| DK (1) | DK0906758T3 (pt) |
| ES (1) | ES2365383T3 (pt) |
| IT (1) | IT1294325B1 (pt) |
| PT (1) | PT906758E (pt) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6609014B1 (en) | 1999-04-14 | 2003-08-19 | Qlt Inc. | Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia |
| AU1683901A (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-30 | Qlt Inc. | Use of pdt to inhibit intimal hyperplasia |
| US7122568B1 (en) | 1999-11-17 | 2006-10-17 | Qlt, Inc. | Use of low-dose PDT to inhibit restenosis |
| EE200200298A (et) * | 1999-12-08 | 2003-08-15 | Gentian As | Asendatud ftalotsüaniinid ja nende lähteühendid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja materjal |
| PT1164135E (pt) | 2000-06-15 | 2004-06-30 | Molteni & C Frat Alitti Soc Es | Metal-ftalocianinas substituidas sua preparacao e utilizacao |
| JP4020784B2 (ja) * | 2001-01-05 | 2007-12-12 | リー，スン−ヨン | 常磁性金属−フタロシアニン錯化合物及びこれを利用した映像化用造影剤 |
| AU2002341034B2 (en) | 2001-03-21 | 2007-06-14 | Molteni Therapeutics S.R.L. | Metal substituted non centrosimmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic |
| GB0113899D0 (en) | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Photocure Asa | Photodynamic therapy lamp |
| CN100360534C (zh) * | 2001-10-29 | 2008-01-09 | L.莫尔特尼及阿利蒂兄弟联合股份公司 | 金属酞菁区域异构体的分离 |
| SI1356813T1 (sl) * | 2002-04-25 | 2006-02-28 | Molteni & C | Protibakterijske sestave, vsebujoce analogone kovinskega ftalocianina |
| ITFI20020200A1 (it) | 2002-10-21 | 2004-04-22 | Molteni & C Dei Flii Alitti S P A Societa L | Porfirine meso-sostituite. |
| GB2397067B (en) | 2002-12-23 | 2005-05-11 | Destiny Pharma Ltd | Porphin & azaporphin derivatives with at least one cationic-nitrogen-containing meso-substituent for use in photodynamic therapy & in vitro sterilisation |
| ITFI20030063A1 (it) * | 2003-03-11 | 2004-09-12 | Molteni & C | Metallo ftalocianine boronate, loro preparazione, composizioni |
| CA2541385C (en) * | 2003-09-05 | 2013-11-19 | The Ohio State University Research Foundation | Nanoparticulate probe for in vivo monitoring of tissue oxygenation |
| US8066973B2 (en) | 2003-09-05 | 2011-11-29 | The Ohio State University Research Foundation | Nanoparticulate probe for in vivo monitoring of tissue oxygenation |
| GB2415372A (en) | 2004-06-23 | 2005-12-28 | Destiny Pharma Ltd | Non photodynamical or sonodynamical antimicrobial use of porphyrins and azaporphyrins containing at least one cationic-nitrogen-containing substituent |
| US7153956B2 (en) * | 2004-08-09 | 2006-12-26 | Silverbrook Research Pty Ltd | Cyanine dye having multifunctional peripheral groups |
| ITFI20050093A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Molteni & C | Processo per la preparazione di cloruri di derivati ftalocianinici comprendenti almeno un gruppo ammonio quaternario |
| ITFI20050092A1 (it) | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Molteni & C | Derivati ftalocianinici, processo per la loro preparazione, composizioni farmaceutiche che li contengono e loro uso |
| WO2007000473A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of phthalocyanine derivates for the non-photodynamic treatment of diseases |
| CA2613647C (en) | 2005-06-29 | 2015-10-20 | L. Molteni & C. Dei Fratelli Alitti Societa Di Esercizio S.P.A. | Self-sterilizing products comprising a polymer bound to a phthalocyanine derivative |
| ES2367371T3 (es) * | 2005-06-29 | 2011-11-02 | L. MOLTENI & C. DEI FRATELLI ALITTI SOCIETA' DI ESERCIZIO SOCIETA' PER AZIONI | Uso dederivados de ftalocianina para el tratamiento no fotodinámico de enfermedades. |
| WO2007009101A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Tetraazaporphyrin-based compounds and their uses |
| JP5066417B2 (ja) * | 2006-09-27 | 2012-11-07 | 株式会社日本触媒 | フタロシアニン化合物およびその製造方法 |
| US7645875B2 (en) * | 2006-12-19 | 2010-01-12 | Xerox Corporation | Colorant compounds |
| EP2072584B1 (de) * | 2007-12-17 | 2011-05-11 | ILFORD Imaging Switzerland GmbH | Phthalocyanin-Farbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung |
| IT1395907B1 (it) * | 2009-07-30 | 2012-11-02 | Molteni E C Dei Flii Alitti Societa Di Esercizio Spa L | Derivato ftalocianinico costituito da una miscela di quattro isomeri |
| ITFI20110166A1 (it) * | 2011-08-05 | 2013-02-06 | Molteni & C | Nuovi fotosensibilizzanti ad uso terapeutico. |
| KR101385196B1 (ko) | 2012-05-17 | 2014-04-14 | 주식회사 유니크메디케어 | 광 조사를 이용한 광감각제―펩타이드를 유효성분으로 포함하는 발모 개선 또는 촉진용 조성물 및 이를 이용한 방법 |
| CN102702210B (zh) * | 2012-06-01 | 2014-09-10 | 福州大学 | 含哌嗪乙氧基修饰基团的酞菁金属配合物的应用 |
| CN102675325B (zh) * | 2012-06-01 | 2014-06-25 | 福州大学 | 含哌嗪乙氧基修饰基团的酞菁金属配合物及其制备方法 |
| CN102755647A (zh) * | 2012-07-23 | 2012-10-31 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 五聚赖氨酸酞菁锌在制备杀菌药物中的应用 |
| SG10201804772UA (en) * | 2013-12-06 | 2018-07-30 | Agency Science Tech & Res | Method of imaging living tissue |
| CN103772397B (zh) * | 2014-01-25 | 2016-02-24 | 福州大学 | 一类哌嗪修饰的酞菁配合物及其制备方法 |
| CN105363031B (zh) * | 2014-09-01 | 2019-04-02 | 北京贵千金医药科技有限公司 | α-(8-喹啉氧基)单取代酞菁锌治疗银屑病的用途 |
| EP3553062A1 (en) * | 2018-04-09 | 2019-10-16 | Chemical Intelligence Limited | Antimicrobial and anticancer cationic phthalocyanine compounds |
| CN112028901B (zh) * | 2020-10-16 | 2021-06-01 | 福州大学 | 十六铵基修饰的酞菁及其制备方法与作为光动力药物的应用 |
| JPWO2022113756A1 (pt) * | 2020-11-24 | 2022-06-02 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4961755A (en) * | 1987-12-29 | 1990-10-09 | Ciba-Geigy Corporation | Coated active substances: dye coated with polyethylene oxide-propylene oxide or with ethoxylated stearyldi phenyloxyethyl diethylenetriamine |
| US5446141A (en) * | 1988-04-01 | 1995-08-29 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Alkylphthalocyanine near-infrared absorbers and recording/display materials using the same |
| US5192788A (en) * | 1988-05-23 | 1993-03-09 | Georgia State University Foundation, Inc. | Porphyrin antiviral compositions |
| US5109016A (en) * | 1988-05-23 | 1992-04-28 | Georgia State University Foundation, Inc. | Method for inhibiting infection or replication of human immunodeficiency virus with porphyrin and phthalocyanine antiviral compositions |
| JP3129030B2 (ja) * | 1993-06-04 | 2001-01-29 | 東洋インキ製造株式会社 | 銅フタロシアニン顔料組成物の製造方法 |
| GB9317881D0 (en) * | 1993-08-27 | 1993-10-13 | Secr Defence | Photosensitizers |
| JP3830993B2 (ja) * | 1995-08-23 | 2006-10-11 | 株式会社興人 | 水溶性金属フタロシアニン誘導体を担持した消臭抗菌材 |
-
1997
- 1997-08-14 IT IT97MI001940A patent/IT1294325B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-08-11 DE DE69842227T patent/DE69842227D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 EP EP98115036A patent/EP0906758B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 ES ES98115036T patent/ES2365383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-11 AT AT98115036T patent/ATE506057T1/de active
- 1998-08-11 DK DK98115036.0T patent/DK0906758T3/da active
- 1998-08-11 PT PT98115036T patent/PT906758E/pt unknown
- 1998-08-12 CA CA002245066A patent/CA2245066C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 US US09/133,618 patent/US5965598A/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-07-15 CY CY20111100697T patent/CY1111832T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0906758B1 (en) | 2011-04-20 |
| CY1111832T1 (el) | 2015-10-07 |
| IT1294325B1 (it) | 1999-03-24 |
| DE69842227D1 (de) | 2011-06-01 |
| CA2245066C (en) | 2009-10-20 |
| EP0906758A1 (en) | 1999-04-07 |
| ES2365383T3 (es) | 2011-10-03 |
| DK0906758T3 (da) | 2011-07-11 |
| US5965598A (en) | 1999-10-12 |
| CA2245066A1 (en) | 1999-02-14 |
| ITMI971940A1 (it) | 1999-02-14 |
| ATE506057T1 (de) | 2011-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT906758E (pt) | Zinco-ftalocianinas e correspondentes conjugados, sua preparação e uso em terapia fotodinâmica e como agentes de diagnóstico& | |
| US7749991B2 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
| EP1558616B2 (en) | Meso-substituted porphyrins | |
| Zhenjun et al. | Hypocrellins and their use in photosensitization | |
| AU2001272463A1 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
| CA2441386C (en) | Metal substituted non centrosymmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic | |
| US7169753B2 (en) | Chlorophyll and bacteriochlorophyll esters, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US20090068113A1 (en) | Amphiphilic squaraine dyes, process for preparation thereof and use thereof | |
| AU2002341034A1 (en) | Metal substituted non centrosimmetrical phthalocyanine analogues, their preparation and use in photodynamic therapy and in vivo diagnostic | |
| US5693632A (en) | Method of use of diels alder adducts of vinyl porphyrin metal complexes | |
| US7319147B2 (en) | Porphyrins and related compounds | |
| RU2122003C1 (ru) | Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция | |
| Hu et al. | Lysosome-targeted Aza-BODIPY photosensitizers for anti-cancer photodynamic therapy | |
| Stoean et al. | Outcomes of folic acid esterification upon the properties of hydrophilic phenothiazinium dyes: New photosensitizers for antimicrobial photodynamic therapy |