RU2122003C1 - Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция - Google Patents
Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2122003C1 RU2122003C1 RU92004314/04A RU92004314A RU2122003C1 RU 2122003 C1 RU2122003 C1 RU 2122003C1 RU 92004314/04 A RU92004314/04 A RU 92004314/04A RU 92004314 A RU92004314 A RU 92004314A RU 2122003 C1 RU2122003 C1 RU 2122003C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxy
- group
- mixture
- ethylamine
- hematoporphyrin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 claims description 28
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 claims description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 9
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical class CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 8
- -1 2-carboxy-pyrolidine Chemical compound 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 229940015493 dihematoporphyrin ether Drugs 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 5
- ZPEGJOPUKUPHNU-QOWOAITPSA-N C(=C)C=1C(=C2NC1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N1)=C2)[2H] Chemical class C(=C)C=1C(=C2NC1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N1)=C2)[2H] ZPEGJOPUKUPHNU-QOWOAITPSA-N 0.000 claims description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- KYNMONSTYCGIDJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(1h-indol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(N)C(O)=O)=CC2=C1 KYNMONSTYCGIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanoic acid Chemical compound CCCCC(N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N Cysteine Chemical compound SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N THREONINE Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N glutamic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxylysine Chemical group NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N Glutamine Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyproline Chemical compound OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MXXLHBCSVDDTIX-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=N1 MXXLHBCSVDDTIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 201000001705 nipple carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0052—Small organic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Новые комплексные соли гематопорфирина и его производные формулы I, в которой R1 и R2 одинаковые или различные и обозначают группу -CH=CH2, -CH(OH)CH3, -CH-(OR3)СН2, где R3 - группа, образующая олигомер, содержащий связи эфирные или сложноэфирные, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, либо R1 и R2 обозначают CHR4 CH3 (значения R4 см. в п.1 формулы): А - аминокислота основная: m = 2-4, n = 1-5. Способ получения комплексных солей 1 основан на реакции гематопорфириновых производных с основной аминокислотой. Соединения 1 находят применение как средство для обнаружения и лечения новообразований. 5 с. и 7 з.п.ф-лы, 5 табл., 6 ил.
Description
Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция.
Предмет изобретения - это комплексные соли гематопорфирина и его производных, способ их производства и фармацевтическое средство. Новые соли гематопорфирина и его производных предназначены для обнаруживания и лечения новообразований.
Уже более десяти лет как гематопорфирин и его производные (HpD) применяют как фотосенсибилизаторы для обнаружения и уничтожения новообразований в организмах людей и животных. Соединения эти подаются во внутривенной инъекции и они переносятся активным транспортом к разным органам тела. В здоровой ткани находятся они относительно короткий период, так как они метаболизируются и выделяются, зато в ткани новообразования они аккумулируются и на почти неизменном уровне остаются на протяжении нескольких суток. Это было использовано в фотодинамическом методе диагноза и селективного уничтожения ткани новообразования. Так как все производные гематопорфирина трудно растворимые в воде, способ приготовления их водяных растворов был до сих пор весьма тяжелый.
B Cancer Research том 44, стр. 1924, 1984 г.(см. то же том 45, стр. 635, 1985 г.) описан метод получения гематопорфириновых препаратов для инъекций. Он состоит в том, что производные гематопорфирина растворяют в растворе NaOH, смешивают один час и после того нейтрализируют до pH около 7,1 и титрованием 0,1 N HCl. Метод этот весьма неудобный, так как в случае небольшого перехода pH ниже 7 имеет место выпадение осадка. Конечный раствор приготавливают, добавляя соответственное количество физиологической соли. Раствор стерилизуют и хранят в закрытых ампулах. Такие препараты в виде водяных растворов неустойчивые ввиду большой тенденции всех производных гематопорфирина к агрегации. Как подано в вышеупомянутой публикации, изготовленные растворы сохраняют свою стабильность в течениe около 3-х месяцев при условии, что их хранят в темном и холодном месте (при температуре -20oC).
Предметом изобретения являются новые, растворимые в воде комплексные соли гематопорфирина и его производных, которые в зависимости от концентрации дают pH от 7,2 до 7,8, что дает возможность быстро изготовить раствор хорошо растворимый в воде или в физиологической соли и получить лучшую биодоступность лечебного средства. Неожиданно оказалось, что новые комплексные соли проявляют большую терапевтическую активность, чем, например, известные натриевые соли гематопорфирина и его производных (HpD Na2). Кроме того, новые соли задерживают без облучения развитие клеток новообразований, что было подтверждено в исследованиях на клеточных линиях. Согласно изобретению соли гематопорфирина и его производных имеют общую формулу I (фиг. 1), в которой R1 и R2 такие же самые или разные и обозначают группу -CH=CH2, группу -CH(OH)CH3, группу -CH(OR3)CH3, где R3 обозначает группу создающую олигомер, содержащий связь эфирную и/или сложноэфирную, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, происходящих от мономера по формуле II (фиг. 2), или R1 и R2 одинаковые и обозначают группу -CH(R4)-CH3, где R4 обозначает группу карбоксиметиламиновую, 1-карбоксилэтиламиновую, 1-карбокси-2-метилпропиламиновую, 1-карбокси-3-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-2-метил-бутиламиновую, 1-карбоксибутиламиновую, 1-карбоксипентиламиновую, 1-карбокси-2-гидроксиэтиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-пропиламиновую, 1-карбокси-2-меркапто-этиламиновую, 1-карбокси-3-метилотиопропилоаминовую, 1,2-дикарбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-2-карбамоилэтиламиновую, 1,3-дикарбоксипропиламиновую, 1-карбокси-3-карбамоилпропиламиновую, 1-карбокси-2-фенил-этиламиновую, 1-карбокси-2-(4-гидроксилфенил)-этиламиновую, 1-карбокси-2-индолилэтиламиновую, 2-карбоксипиролидиновую, 2-карбокси-4-гидроксипиролидиновую, 1-карбокси-5-амино-пентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидил-бутиламиновую, 1-карбокси-4-гидрокси-5-амино-пентиламиновую или группу 1-карбокси-2-(1H-имидазол)-этиламиновую. А обозначает основную аминокислоту, m равняется 2-6, n равняется 1-5. В объеме изобретения находятся тоже смеси солей по формуле I и комплексы этих солей. Выгодные аминокислоты символа A - это аминокислоты, у которых изоэлектрическая точка есть более чем 7, главным образом аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин. Выгодные соли это соли формулы I, в которой R1 и R2 одинаковые и обозначают группу -CH(R4)-CH3. Примерами солей с формулой I являются тоже соли эфира по формуле III (фиг. 3) и соли по формуле V (фиг. 5).
Выгодной смесью является смесь, в которой содержатся аминокислотные соли гематопорфирина, протопорфирина, винилдейтерийпорфирина и дигематопорфириного эфира и, возможно, их агрегаты.
Способ изготовления новых комплексных солей гематопорфирина и его производных общей формулы I или смесей солей общей формулы I, в которой символы имеют вышеуказанное значение, основан согласно изобретению на том, что гематопорфириновую производную общей формулы IV (фиг. 4) или смесь не менее чем двух производных общей формулы IV, в которой R1 и R2 имеют вышеподанное значение, с тем, что если R1 и R2 обозначают группу -CH(R4)-CH3, то карбоксильные группы заместителя R4 могут быть свободными или защищенными, подвергают реакции с основной аминокислотой со свободными или защищенными карбоксильными группами или с его монохлористоводородной солью, выгодно в органическом растворителе, в смеси органических растворителей или в среде, содержащей органический растворитель и воду или смесь органических растворителей и воду, либо устраняют группы, защищающие карбоксильные функции и изолируют продукт представляющий соль формулы I или смесь солей формулы I, либо содержащий агрегаты солей формулы I. В процессе по изобретению реакции групп аминовых аминокислот с карбоксильными группами производных гематопорфирина образуют ионные системы согласно формуле
-COOH+H2N-R _→ -COO-+H3N-R.
В качестве основной аминокислоты применяется аминокислота с изоэлектрической точкой >7, особенно аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин.
-COOH+H2N-R _→ -COO-+H3N-R.
В качестве основной аминокислоты применяется аминокислота с изоэлектрической точкой >7, особенно аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин.
Для защиты карбоксильных групп в исходных соединениях можно применять разные известные блокирующие группы, например, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, John Wilex and Sons, 1981. Примерами этих групп являются группы, образующие сложные эфиры алкильные, бензиловые, силиловые, и другие группы, применяемые для обеспечения карбоксильных функций. Реакция может происходить в широком диапазоне температур, выгодно в пределе от комнатной температуры до 100oC, особенно при температуре 50-70oC. Время реакции обыкновенно от несколько минут до более десяти часов.
Выгодные органические растворители - это амиды, такие как формамид, диметилформамид, диэтилформамид; нитриды, такие как ацетонитрил, пропионитрил, изобутиронитрил; сложные эфиры, например, ацетат этила; кетоны как, например, ацетон; сульфоксиды, например, диметилсульфооксид; алкоголи и угольнодиэтиловый эфир или их смеси. Обычно реакция проводится в водно-органической среде.
Блокирующие группы, если они присутствуют, устраняются известными способами, например, гидролизом или гидрогенолизом.
Соль или соответственную смесь солей с формулой I можно выделить из реакционной смеси разными методами, например, осаждением, кристаллизацией и другими известными методами.
Особеннo выгодный метод основан на том, что до реакционной смеси добавляется растворитель или смесь низкополярных растворителей, таких, однако, которые с растворителем, применяемым для реакции, образуют гомогенный раствор с соотношением от 1:1 до 1:5. Соответственными растворителями являются, например, этиловый эфир, ацетон. Полученную смесь оставляют на несколько (до более десяти) часов для медленного осаждения продукта. Осадок после фильтрации и промытия высушивают в вакууме над сушильным средством, выгодно P2O5. Он устойчив и не расплывается на воздухе. Полученные соединения надо защищать от света. Стадия выделения содержит возможное разделение смеси.
Исходные соединения с формулой IV известны. Можно их получить из гемина.
Предметом изобретения является также фармацевтическое средство для обнаружения и/или лечения новообразований, содержащее соль с общей формулой I, в которой символы имеют вышеприведенное значение или смесь не менее двух солей формулы I либо их агрегаты. Примерная смесь - это смесь, содержащая аминокислые соли гематопорфирина, протопорфирина, винилдейтеропорфирина и дигематопорфиринного эфира либо их агрегаты.
Средством по изобретению может быть соль по формуле I или смесь солей по формуле I в виде твердого тела, выгодно находящаяся в стерильном, плотном контейнере.
Стерильный, плотный контейнер содержит обыкновенно соль или смесь солей в терапевтически эффективной дозе. Терапевтическая эффективная порция - это обычно 1,5-10 мг/кг веса тела. Из соли, находящейся в контейнере, можно весьма быстро изготовить стерильные водяные растворы для непосредственной внекишечной подачи.
Средство по изобретению можно также изготовлять в виде препаратов, готовых к использованию. В таком случае активное вещество, т.е. соль или смесь солей по формуле I, смешивают с фармакологически допустимым растворителем и/или носителем. Обыкновенно средство подается путем инъекции, главным образом внутреннeй, хотя можно ее тоже применять внутрибрюшинно или внутри прямой кишки. Примерный препарат - это стерильный водяной раствор. Водяной раствор, кроме соли по формуле I, содержит возможно физиологическую соль и в случае необходимости - пропиленгликоль.
Как уже упомянуто, такие растворы можно применять непосредственно после их изготовления или можно их хранить в стерильных контейнерах. Средство по изобретению можно применять без облучения, однако более эффективное действие проявляет оно как фотосенсибилизатор в фотодинамическом методе диагноза и терапии новообразований.
Новые соединения по формуле I были исследованы на клеточных линиях. Для исследований использовано 9-10 разных клеточных линий новообразований, которые были инкубованы в течениe 48 ч с разными солями производных протопорфирина и с новой солью применяемого препарата HpD (hematoporphyrin derivatives), полученную по методу Липсона и сотрудников.
Все использованные в испытании соединения были применены в виде водяных растворов. Их подавали в концентрации 50 мкг/мл.
Были исследованы и определены:
1) флуоресценция F клеток после 48-часовой инкубации, после этого клетки отмывали и исследовали интенсивность флуоресценции во флуоресценционном микроскопе, определяя ее в произвольной шкале от 0 до 4;
2) был определен (P%) - процент живых клеток после заранее описанного времени инкубации;
3) был определен коэффициент размножения клеток M под влиянием отдельных препаратов, определяя его следующим способом:
M = количество умноженных клеток в культуре с препаратом концентрации 50 мкг/мл после 48 ч/количество умноженных клеток в контрольной культуре после 48 ч
Результаты исследований даны в таблицах 1-3.
1) флуоресценция F клеток после 48-часовой инкубации, после этого клетки отмывали и исследовали интенсивность флуоресценции во флуоресценционном микроскопе, определяя ее в произвольной шкале от 0 до 4;
2) был определен (P%) - процент живых клеток после заранее описанного времени инкубации;
3) был определен коэффициент размножения клеток M под влиянием отдельных препаратов, определяя его следующим способом:
M = количество умноженных клеток в культуре с препаратом концентрации 50 мкг/мл после 48 ч/количество умноженных клеток в контрольной культуре после 48 ч
Результаты исследований даны в таблицах 1-3.
Из данных, представленных в таблицах 1-3, видно, что соединения с формулой I оказывают разное срoдство для исследованных клеточных линий, и разным способом влияют на их переживание.
Имея выбор разных производных, можно подобрать производную, наиболее активную для данного типа новообразования, что расширяет возможности эффективной терапии.
Список примененных в таблицах 1-3 символов клеточных линий, применяемых в исследованиях антикарциноматозных препаратов, производных протопорфирина и препарата HpD:
Hep - 2 клетки рака гортани
Hela - клетки рака шейки матки
KB - клетки рака полости рта
HBT-39/w клетки рака соска
T-47D - клетки рака соска
P3HR1 - клетки лимфака Буркитта
GLCH - малые клетки рака легких
Линии мышиных новообразований:
GR MT/F6 - клетки рака соска мыши штамма GR
Mm5MT/Cl - клетки рака соска мыши штамма C3H
MA-104 - клетки рака зародыша почки обезьяны резус
В сравнении с известным препаратом HpD новые соли обладают более широким пределом проникновения внутрь разных видов раковых клеток и лучшей эффективностью их уничтожения.
Hep - 2 клетки рака гортани
Hela - клетки рака шейки матки
KB - клетки рака полости рта
HBT-39/w клетки рака соска
T-47D - клетки рака соска
P3HR1 - клетки лимфака Буркитта
GLCH - малые клетки рака легких
Линии мышиных новообразований:
GR MT/F6 - клетки рака соска мыши штамма GR
Mm5MT/Cl - клетки рака соска мыши штамма C3H
MA-104 - клетки рака зародыша почки обезьяны резус
В сравнении с известным препаратом HpD новые соли обладают более широким пределом проникновения внутрь разных видов раковых клеток и лучшей эффективностью их уничтожения.
Примерно при использовании новой аргининовой соли HpD(HpD Ag2) процент живых клеток после 48 ч инкубации (P%) для линии Hela равен 13, для линии MA-104 равен 6; для линии HBT-39/w равен 0, в случае же применения известного препарата, т.е. натриевой соли HpD(HpD Na2), величины во много раз больше и равняются: для линии Hela - 28; для линии MA-104 - 17; для линии HBT-39/w - 10.
Новые соединения были испытаны тоже на животных. Выбрано соединение одно из самых активных в испытаниях для клеточной линии Mm5MT/Cl - рак соска мыши штамма C3H - т.е. PP(Lyz)2(Arg)2 (соединение из примера XXI) и самое меньшее активное для этого типа рака, т.е. PP(Glu)2(Arg)2 (соединение из примера XIX).
Исследования произведены на мышах C3H с трансплантированным раком соска при подаче обoих соединений в дозе 10 мг/кг и в двух вариантах. Животные были облучены лазером He-Ne в порции 150 J/см2, что обозначено буквой L около символа соединения на диаграмме (фиг. 6), а в другом варианте они не были облучены.
На диаграмме показаны в виде графиков полученные результаты. Они показали, что:
1) итоги исследований на клеточных линиях нашли свое подтверждение в исследованиях на животных,
2) препарат PP(Liz)2(Arg)2 оказался активным и значительно продолжил проживание испытательных животных,
3) аминокислотные производные протопорфирина действуют цитотоксично на раковые клетки, тоже не возбужденные лазерным светом, хотя слабее, чем под влиянием лазера.
1) итоги исследований на клеточных линиях нашли свое подтверждение в исследованиях на животных,
2) препарат PP(Liz)2(Arg)2 оказался активным и значительно продолжил проживание испытательных животных,
3) аминокислотные производные протопорфирина действуют цитотоксично на раковые клетки, тоже не возбужденные лазерным светом, хотя слабее, чем под влиянием лазера.
Пример I. HpD - это смесь производных гематопорфирина, таких как гематопорфирин, протопорфирин, винилдейтерпорфирин, дигематопорфириновый эфир и их агрегаты. 1 г HpD молекулярным весом 600 (1,67 ммоль) растворено в 30 мл диметилформамида (DMF) и добавлено 581,8 мг аргинина (3,34 ммоль), растворенного в 2 мл воды. Смесь подогревали 15-20 мин при температуре 60oC на водяной бане, интенсивно смешивая. После этого добавлено 100 мл ацетона и далее смесь перемешивали около 3-5 мин. Раствор был оставлен в покое на 5-15 ч. В этом времени осаждался осадок смеси солей, обозначенной HpD(Arg)2. Осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили в вакууме. После сушки в вакууме осадок становится стойким на воздухе и надо его защищать от света ввиду содержанных в нем порфириновых производных. Реакция проходит с выходом около 75%.
Пример II. 1 г HpD растворено в 20 мл формамида и добавлено 581,8 мг аргинина, растворенного в 2 мл H2O. Раствор подогревали и смешивали как в примере 1. Затем после охлаждения добавлено 100 мл этилового эфира. Раствор был размешан и оставлен в покое на несколько часов. После фильтрации и промывки эфиром осадок сушили в вакууме.
Получено 126,8 мг осадка смеси солей HpD(Arg)2, что соответствует выходу 86%.
Пример III. 1230 мг дилизилпротопорфирина PPLiz2 (1,4 ммоль) растворено в 40 мл формамида и смешано с 490 мг 1-аргинина (2,8 ммоль), растворенного в 1,5 мл воды. Смесь подогревалась в температуре 60oC на водяной банe в течение около 20 мин. После охлаждения додано 100 мл этилового эфира, смешано и оставлено на несколько часов. Осадок был фильтрован, промыт эфиром и сушен в вакууме. Получено 1630 мг осадка, что отвечает выходу 90%. Данные полученного соединения приведены в примере XXI в таблице 4.
Пример IV. 1199,6 мг (1,4 ммоль) диглутамилпротопорфирина растворено в 60 мл формамида и добавлено 409,3 мг 1-лизина, растворенного в 1,5 мл воды. Смесь подогревалась в течениe 30 мин при температуре 60oC, затем добавлено 120 мл ацетон-эфирной смеси с соотношением 1:3 (30 мл ацетона, 90 мл этилового эфира), смешивалась еще 10 мин, а затем была оставлена в покое на несколько часов. Затем фильтровалась в вакууме, промывалась этиловым эфиром и сушилась в вакууме над P2O5. Получено 1575 мг продукта, что отвечает 97,8%-ному теоретическому выходу.
Пример V. 1081,8 мг (1,4 ммоль) дисерилпротопорфирина растворено в 50 мл формамида и добавлено 490 мг 1-аргинина (2,8 ммоль), растворенного в 1,5 мл H2O. Смесь подогревали при температуре 60oC в течение 30 мин, затем добавлено 120 мл ацетон-эфирной смеси с соотношением 1:3 (30 мл ацетона и 90 мл этилового эфира) и все смешивалось еще 50 мин.
Раствор оставлен для кристаллизации на несколько часов. Затем осажденный осадок был фильтрован в вакууме и сушен в вакууме над P2O5. Получено 1500 мг осадка, то есть 95,5%. Подобным способом, как описано в примере V, получены все соли, приведенные в таблице 5.
Символы соединений, перечисленных в таблицах 1-3, строки 2-11, и в таблице 5 представляют соединения формулы I, где A=аргинин, m = 2, n = 1, R1=R2=-CH(R4)-CH3, где R4 см. в табл. 5.
Пример XXVI.
К 1037,12 мг (1,4 ммоль) ди-(N-аланил)протопорфирина, растворенного в 40 мл диметилформамида, добавляют 434,4 мг (2,8 ммоль) гистидина, растворенного в 3 мл воды. Смесь нагревают в течение 40-50 мин на водяной бане при интенсивном перемешивании. После охлаждения добавляют 100 мл смеси ацетон-эфир (1:3). Затем смесь перемешивают в течение около 10 мин и дают отстояться несколько часов. После фильтрации в вакууме и вакуумной сушки над P2O5 получен продукт - соль гистидина - в количестве 1353 мг, что соответствует выходу 92%.
Спектр УФ vis λmax нm/208/гистидин/, 400, 514, 550, 570, 632.
Claims (12)
1. Комплексная соль гематопорфирина и его производных, имеющая общую формулу I
в которой R1 и R2 одинаковые или разные и обозначают группу -CH=CH2, группу -CH(OH)CH3, группу -CH(OR3)CH3, где R3 обозначает группу, образующую олигомер, содержащий связи эфирные и/или сложноэфирные, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, происходящих от мономера с формулой 2, или R1 и R2 одинаковые и обозначают группу -CH(R4) - CH3, где R4 обозначает группу карбоксиметиламиновую, 1-карбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-3-карбамоил-пропиламиновую, 1-карбокси-2-фенил-этиламиновую, 1-карбокси-2-метил-пропиламиновую, 1-карбокси-3-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-2-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-бутиламиновую, 1-карбокси-пентиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-2-меркапто-этиламиновую, 1-карбокси-3-метилотио-пропилоаминовую, 1,2-дикарбокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-карбомоил-этиламиновую, 1,3-дикарбокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-2/4-гидрокси фенил/-этиламиновую, 1-карбокси-2-индолил-этиламиновую, 2-карбокси-пиролидиновую, 2-карбокси-4-гидроксипиролидиновую, 1-карбокси-5-амино-пентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидилобутиламиновую, 1-карбокси-4-гидрокси-5-аминопентиламиновую или группу 1-карбокси-2-/1Н-имидазол/-этиламиновую;
A обозначает аминокислоту основную;
m = 2 - 4;
n = 1 - 5.
в которой R1 и R2 одинаковые или разные и обозначают группу -CH=CH2, группу -CH(OH)CH3, группу -CH(OR3)CH3, где R3 обозначает группу, образующую олигомер, содержащий связи эфирные и/или сложноэфирные, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, происходящих от мономера с формулой 2, или R1 и R2 одинаковые и обозначают группу -CH(R4) - CH3, где R4 обозначает группу карбоксиметиламиновую, 1-карбоксиэтиламиновую, 1-карбокси-3-карбамоил-пропиламиновую, 1-карбокси-2-фенил-этиламиновую, 1-карбокси-2-метил-пропиламиновую, 1-карбокси-3-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-2-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-бутиламиновую, 1-карбокси-пентиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-2-меркапто-этиламиновую, 1-карбокси-3-метилотио-пропилоаминовую, 1,2-дикарбокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-карбомоил-этиламиновую, 1,3-дикарбокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-2/4-гидрокси фенил/-этиламиновую, 1-карбокси-2-индолил-этиламиновую, 2-карбокси-пиролидиновую, 2-карбокси-4-гидроксипиролидиновую, 1-карбокси-5-амино-пентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидилобутиламиновую, 1-карбокси-4-гидрокси-5-аминопентиламиновую или группу 1-карбокси-2-/1Н-имидазол/-этиламиновую;
A обозначает аминокислоту основную;
m = 2 - 4;
n = 1 - 5.
2. Соль по п. 1, отличающаяся тем, что A обозначает аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин.
3. Соль по п.1, отличающаяся тем, что R1 и R2 одинаковые и обозначают группу -CH(R4)CH3.
4. Соль по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что m = 2; n = 1.
5. Смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, содержащая соли гематопорфирина, протопорфирина, винилдейтеропорфирина и дигематопорфиринового эфира с основной аминокислотой.
6. Способ получения комплексных солей гематопорфирина и его производных общей формулы I, в которой R1 и R2 такие же самые или разные и обозначают группу -CH= CH2, группу -CH/OH/CH3, группу -CH/OR3/CH3, где R3 обозначает группу, образующую олигомер, содержащий связи эфирные и/или сложно-эфирные, составленную из 1 до 5 одинаковых или разных единиц, происходящих от мономеров по формуле II
или R1 и R2 одинаковые и обозначают группу -CH/R4/ - CH3, где R4 обозначает группу карбокси-метиламиновую, 1-карбокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-метилпропилоаминовую, 1-карбокси-3-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-2-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-бутиламиновую, 1-карбокси-пентиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-2-меркапто-этиламиновую, 1-карбокси-3-метилотио-пропилоаминовую, 1,2-дикарбокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-карбамоилэтиламиновую, 1,3-дикарбокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-3-карбамоил-пропилоаминовую, 1-карбокси-2-фенил-этиламиновую, 1-карбокси-2/4-гидроксифенил/-этиламиновую, 1-карбокси-2-индолил-этиламиновую, 2-карбокси-пиролидиновую, 2-карбокси-4-гидроксипирилидиновую, 1-карбокси-5-амино-пентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидил-бутиламиновую, 1-карбокси-4-гидрокси-5-амино-пентиламиновую группу или группу 1-карбокси-2/1Н-имидазол/-этиламиновую;
A обозначает основную аминокислоту;
m = 2 - 4;
n = 1 - 5,
отличающийся тем, что гематопорфириновую производную с общей формулой IV
в которой R1 и R2 имеют выше указанное значение, с тем, что если R1 и R2 обозначают группу -CH/R4/-CH3, то карбоксильные группы заместителя R4 могут быть свободны или защищены,
подвергают взаимодействию с основной аминокислотой со свободными или защищенными карбоксильными группами или с ее монохлоргидридом или устраняют группы, обеспечивающие карбоксильные функции и выделяют продукт, являющийся солью по формуле I.
или R1 и R2 одинаковые и обозначают группу -CH/R4/ - CH3, где R4 обозначает группу карбокси-метиламиновую, 1-карбокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-метилпропилоаминовую, 1-карбокси-3-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-2-метил-бутиламиновую, 1-карбокси-бутиламиновую, 1-карбокси-пентиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-гидрокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-2-меркапто-этиламиновую, 1-карбокси-3-метилотио-пропилоаминовую, 1,2-дикарбокси-этиламиновую, 1-карбокси-2-карбамоилэтиламиновую, 1,3-дикарбокси-пропилоаминовую, 1-карбокси-3-карбамоил-пропилоаминовую, 1-карбокси-2-фенил-этиламиновую, 1-карбокси-2/4-гидроксифенил/-этиламиновую, 1-карбокси-2-индолил-этиламиновую, 2-карбокси-пиролидиновую, 2-карбокси-4-гидроксипирилидиновую, 1-карбокси-5-амино-пентиламиновую, 1-карбокси-4-гуанидил-бутиламиновую, 1-карбокси-4-гидрокси-5-амино-пентиламиновую группу или группу 1-карбокси-2/1Н-имидазол/-этиламиновую;
A обозначает основную аминокислоту;
m = 2 - 4;
n = 1 - 5,
отличающийся тем, что гематопорфириновую производную с общей формулой IV
в которой R1 и R2 имеют выше указанное значение, с тем, что если R1 и R2 обозначают группу -CH/R4/-CH3, то карбоксильные группы заместителя R4 могут быть свободны или защищены,
подвергают взаимодействию с основной аминокислотой со свободными или защищенными карбоксильными группами или с ее монохлоргидридом или устраняют группы, обеспечивающие карбоксильные функции и выделяют продукт, являющийся солью по формуле I.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что реакцию проводят в органическом растворителе, в смеси органических растворителей или в среде, содержащей органический растворитель и воду или содержащей смесь органических растворителей и воду.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что в виде аминокислоты применяются аргинин, лизин, гистидин или гидроксилизин.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что соль выделяют, добавляют в реакционную массу низкополярный растворитель или смесь растворителей, образующих гомогенный раствор с растворителем, применяемым в реакции.
10. Способ получения смеси комплексных солей, отличающийся тем, что смесь, содержащую гематопорфирин, протопорфирин, винилдейтеропорфирин и дигематопорфириновый эфир, подвергают взаимодействию с основной аминокислотой.
11. Фармкомпозиция для диагностики и/или лечения новообразований, включающий действующее средство на основе гематопорфирина и носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит соединение по п.1 общей формулы I (где R1, R2, A, m, n имеют указанные выше для п.1 значения), в эффективном количестве.
12. Фармкомпозиция для диагностики и/или лечения новообразований по п. 11, отличающаяся тем, что в качестве действующего средства она содержит смесь солей гематопорфирина, протопорфирина, винилдейтеропорфирина и дигематопорфиринового эфира с основной аминокислотой в эффективном количестве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PLP-292220 | 1991-10-29 | ||
| PL91292220A PL165249B1 (pl) | 1991-10-29 | 1991-10-29 | Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU92004314A RU92004314A (ru) | 1995-05-20 |
| RU2122003C1 true RU2122003C1 (ru) | 1998-11-20 |
Family
ID=20055985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU92004314/04A RU2122003C1 (ru) | 1991-10-29 | 1992-10-28 | Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5451599A (ru) |
| EP (1) | EP0539960B1 (ru) |
| JP (1) | JP3020759B2 (ru) |
| CN (1) | CN1040328C (ru) |
| BG (1) | BG61648B1 (ru) |
| CA (1) | CA2081605C (ru) |
| CZ (1) | CZ281694B6 (ru) |
| DE (1) | DE69217819T2 (ru) |
| DK (1) | DK0539960T3 (ru) |
| FI (1) | FI100243B (ru) |
| HR (1) | HRP921337B1 (ru) |
| LV (1) | LV11952B (ru) |
| NO (1) | NO300499B1 (ru) |
| PL (1) | PL165249B1 (ru) |
| RU (1) | RU2122003C1 (ru) |
| SI (1) | SI9200286B (ru) |
| UA (1) | UA40568C2 (ru) |
| YU (1) | YU48961B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO180167C (no) | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
| US5948771A (en) * | 1996-01-31 | 1999-09-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles |
| GB9606293D0 (en) * | 1996-03-26 | 1996-05-29 | William Harvey Research Limite | Treatment of cancers and other tumours |
| WO2002044396A1 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
| KR20030074633A (ko) | 2000-11-29 | 2003-09-19 | 피씨아이 바이오테크 에이에스 | 사이토졸 내로의 바이러스 매개된 분자 전달을 위한광화학적 내부이행 |
| CN104130266A (zh) * | 2013-05-02 | 2014-11-05 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种新型原卟啉衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2912M (fr) * | 1963-07-24 | 1964-11-09 | Rech S Pharma E R P H A R Soc | Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine. |
| KR910009202B1 (ko) * | 1985-10-23 | 1991-11-04 | 니혼메디피직스 가부시끼가이샤 | 포르피린 유도체의 제조방법 |
| US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
| US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
| US5190966A (en) * | 1988-07-06 | 1993-03-02 | Health Research, Inc. | Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy |
| US4961920A (en) * | 1988-12-08 | 1990-10-09 | Luminis Pty, Ltd. | Phototherapeutic monovinyl and divinyl ether-linked dimers |
| CN102565846B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-05-14 | 清华大学 | 蜂窝型热中子探测器 |
-
1991
- 1991-10-29 PL PL91292220A patent/PL165249B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-26 FI FI924856A patent/FI100243B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 DE DE69217819T patent/DE69217819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 RU RU92004314/04A patent/RU2122003C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 BG BG97030A patent/BG61648B1/bg unknown
- 1992-10-28 CA CA002081605A patent/CA2081605C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 NO NO924151A patent/NO300499B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 DK DK92118447.9T patent/DK0539960T3/da active
- 1992-10-28 EP EP92118447A patent/EP0539960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 SI SI9200286A patent/SI9200286B/sl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 CZ CS923252A patent/CZ281694B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 JP JP4291322A patent/JP3020759B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 YU YU94592A patent/YU48961B/sh unknown
- 1992-10-29 US US07/968,434 patent/US5451599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 CN CN92112561A patent/CN1040328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-24 HR HRP-945A patent/HRP921337B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002921A patent/UA40568C2/ru unknown
-
1997
- 1997-06-05 LV LVP-97-110A patent/LV11952B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI100243B (fi) | 1997-10-31 |
| BG97030A (bg) | 1994-03-24 |
| CN1071914A (zh) | 1993-05-12 |
| FI924856A (fi) | 1993-04-30 |
| HRP921337B1 (en) | 2000-02-29 |
| CZ325292A3 (en) | 1993-09-15 |
| NO924151D0 (no) | 1992-10-28 |
| BG61648B1 (bg) | 1998-02-27 |
| UA40568C2 (ru) | 2001-08-15 |
| US5451599A (en) | 1995-09-19 |
| CA2081605A1 (en) | 1993-04-30 |
| JP3020759B2 (ja) | 2000-03-15 |
| LV11952A (lv) | 1998-01-20 |
| NO924151L (no) | 1993-04-30 |
| YU48961B (sh) | 2003-01-31 |
| DE69217819D1 (de) | 1997-04-10 |
| EP0539960A3 (en) | 1993-06-16 |
| DE69217819T2 (de) | 1997-09-04 |
| EP0539960A2 (en) | 1993-05-05 |
| JPH05262775A (ja) | 1993-10-12 |
| SI9200286B (en) | 2001-06-30 |
| SI9200286A (en) | 1993-06-30 |
| YU94592A (sh) | 1995-12-04 |
| FI924856A0 (fi) | 1992-10-26 |
| EP0539960B1 (en) | 1997-03-05 |
| LV11952B (en) | 1998-06-20 |
| PL292220A1 (en) | 1993-09-20 |
| CN1040328C (zh) | 1998-10-21 |
| CA2081605C (en) | 2002-02-26 |
| NO300499B1 (no) | 1997-06-09 |
| CZ281694B6 (cs) | 1996-12-11 |
| PL165249B1 (pl) | 1994-11-30 |
| DK0539960T3 (da) | 1997-09-15 |
| HRP921337A2 (en) | 1994-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7749991B2 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
| JP5372371B2 (ja) | カチオン性バクテリオクロロフィル誘導体及びその使用 | |
| US5004811A (en) | Tetrapyrrole aminocarboxylic acids | |
| EP1558616B1 (en) | Meso-substituted porphyrins | |
| AU2001272463A1 (en) | Substituted metal-phthalocyanines, their preparation and the use thereof | |
| JP2003515538A (ja) | クロロフィル及びバクテリオクロロフィルのエステル類、その調製及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2008540384A (ja) | フタロシアニン誘導体、その調製方法、これを有する医薬組成物、及びその使用 | |
| RU2122003C1 (ru) | Комплексная соль гематопорфирина и его производных, смесь комплексных солей гематопорфирина и его производных, способ получения комплексных солей, способ получения смеси комплексных солей, фармацевтическая композиция | |
| US7276494B2 (en) | Photosensitisers | |
| EP1250339B1 (en) | Porphyrins and related compounds | |
| US9353092B2 (en) | Synthesis and use of croconaine compounds | |
| CN109160957B (zh) | 一种酞菁锌-壳寡糖偶联物及其制备方法与应用 | |
| JP2018199649A (ja) | 超音波増感剤 | |
| JP2021169425A (ja) | 超音波増感剤 | |
| CN116135228A (zh) | 一种竹红菌素2-位氨基取代或乙二胺取代的衍生物在制备抗肿瘤光动力药物中的应用 | |
| JP2001181184A (ja) | 新規な光化学療法剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20050727 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20111026 |