JPH05262775A - ヘマトポルフィリン及びその誘導体の錯塩、それらの合成及び治療剤 - Google Patents
ヘマトポルフィリン及びその誘導体の錯塩、それらの合成及び治療剤Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ヘマトポルフィリン及びその誘導体の新規錯
塩を提供する。 【構成】 一般式Ｉを有するヘマトポルフィリン及びそ
の誘導体の錯塩、一般式Ｉの少くとも２つの塩を含む錯
塩の混合物、一般式Ｉのヘマトポルフィリン及びその誘
導体の新規錯塩又は該錯塩混合物の製造方法、一般式Ｉ
の新規錯塩又は少くとも２つの該錯塩を含む錯塩混合物
よりなる、腫瘍の検出及び／又は処置のための治療剤。
更に一般式Ｉの錯塩又は少くとも２つの錯塩の混合物を
固体の形で含む無菌の堅い容器も本発明を構成する。 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり−ＣＨ＝ＣＨ2、
−ＣＨ／ＯＨ／−ＣＨ3又はＣＨ／ＯＲ3／−ＣＨ3（Ｒ3
はエーテル及び／又はエステル結合をオリゴマーを形成
している基を示す）。又はＲ1及びＲ2は同一で−ＣＨ／
Ｒ4／−ＣＨ3（Ｒ4はカルボキシメチルアミノ、１−カ
ルボキシエチルアミノ基を示す）を示す。Ａは塩基性ア
ミノ酸を示す。ｍは２−６である。ｎは１−５である］
塩を提供する。 【構成】 一般式Ｉを有するヘマトポルフィリン及びそ
の誘導体の錯塩、一般式Ｉの少くとも２つの塩を含む錯
塩の混合物、一般式Ｉのヘマトポルフィリン及びその誘
導体の新規錯塩又は該錯塩混合物の製造方法、一般式Ｉ
の新規錯塩又は少くとも２つの該錯塩を含む錯塩混合物
よりなる、腫瘍の検出及び／又は処置のための治療剤。
更に一般式Ｉの錯塩又は少くとも２つの錯塩の混合物を
固体の形で含む無菌の堅い容器も本発明を構成する。 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり−ＣＨ＝ＣＨ2、
−ＣＨ／ＯＨ／−ＣＨ3又はＣＨ／ＯＲ3／−ＣＨ3（Ｒ3
はエーテル及び／又はエステル結合をオリゴマーを形成
している基を示す）。又はＲ1及びＲ2は同一で−ＣＨ／
Ｒ4／−ＣＨ3（Ｒ4はカルボキシメチルアミノ、１−カ
ルボキシエチルアミノ基を示す）を示す。Ａは塩基性ア
ミノ酸を示す。ｍは２−６である。ｎは１−５である］
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヘマトポルフィリンの及
びその誘導体の錯塩、それらの合成及び治療剤に関す
る。
びその誘導体の錯塩、それらの合成及び治療剤に関す
る。
【０００２】ヘマトポルフィリンの及びその誘導体の新
規塩は腫瘍の検出及び処置に用いることを意図する。
規塩は腫瘍の検出及び処置に用いることを意図する。
【０００３】
【従来の技術】１０年以上、ヘマトポルフィリン及びそ
の誘導体／ＨpＤはヒト及び動物における腫瘍の検出及
び破壊に用いられる光増感剤として利用されて来た。こ
れらの化合物は非経口的に注射され、活性輸送を経て種
々の体器官に送ばれる。健康な組織では、それらは代謝
され、排泄されるので、比較的短時間とどまるが、一方
腫瘍組織ではそれらはとどまり、不変レベルで数日維持
する。全てのヘマトポルフィリン誘導体は水にほとんど
溶けないので、それらの水性溶液の調製は非常に大変で
あった。
の誘導体／ＨpＤはヒト及び動物における腫瘍の検出及
び破壊に用いられる光増感剤として利用されて来た。こ
れらの化合物は非経口的に注射され、活性輸送を経て種
々の体器官に送ばれる。健康な組織では、それらは代謝
され、排泄されるので、比較的短時間とどまるが、一方
腫瘍組織ではそれらはとどまり、不変レベルで数日維持
する。全てのヘマトポルフィリン誘導体は水にほとんど
溶けないので、それらの水性溶液の調製は非常に大変で
あった。
【０００４】「キャンサー・リサーチ」４４巻、１９２
４頁、１９８４には、又、同４５巻６３５頁１９８５も
参照、注射に用いられるヘマトポルフィリン調製品の製
造法が報告された。この方法によると、ヘマトポルフィ
リン誘導体はＮaＯＨ溶液に溶解し、１時間撹拌し、０.
１ＮＨＣlでｐＨ約７.１に調節する。これは、ｐＨが
７.０以下に少しでも進むと化合物の沈澱が生じるので
非常に不都合である。最終溶液は適当な量の食塩を加え
ることにより調製される。溶液は殺菌されシールしたア
ンプル中に貯蔵される。これらの水溶液は、全てのヘマ
トポルフィリン誘導体が集合する強い傾向があるので不
安定である。引用紙によれば、溶液は、暗所で−２０℃
で氷結した場合約３ケ月安定に保たれる。
４頁、１９８４には、又、同４５巻６３５頁１９８５も
参照、注射に用いられるヘマトポルフィリン調製品の製
造法が報告された。この方法によると、ヘマトポルフィ
リン誘導体はＮaＯＨ溶液に溶解し、１時間撹拌し、０.
１ＮＨＣlでｐＨ約７.１に調節する。これは、ｐＨが
７.０以下に少しでも進むと化合物の沈澱が生じるので
非常に不都合である。最終溶液は適当な量の食塩を加え
ることにより調製される。溶液は殺菌されシールしたア
ンプル中に貯蔵される。これらの水溶液は、全てのヘマ
トポルフィリン誘導体が集合する強い傾向があるので不
安定である。引用紙によれば、溶液は、暗所で−２０℃
で氷結した場合約３ケ月安定に保たれる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題、課題を解決するための
手段】本発明は、その溶液が濃度によりｐＨ７.２−７
を有し、水又は食塩水によく溶解し、又、治療剤の良好
なバイオアベイラビリティを与えるヘマトポルフィリン
の及びその誘導体の新規水溶性錯塩を提供する。
手段】本発明は、その溶液が濃度によりｐＨ７.２−７
を有し、水又は食塩水によく溶解し、又、治療剤の良好
なバイオアベイラビリティを与えるヘマトポルフィリン
の及びその誘導体の新規水溶性錯塩を提供する。
【０００６】予期しえないことに、新規錯塩の治療活性
は例えばヘマトポルフィリンの及びその誘導体の既知ナ
トリウム塩、ＨpＤＮa2のそれよりすぐれていることが
判った。さらに新規塩は、放射ではなく、細胞系の研究
により確認されるように腫瘍細胞の開発を示す。
は例えばヘマトポルフィリンの及びその誘導体の既知ナ
トリウム塩、ＨpＤＮa2のそれよりすぐれていることが
判った。さらに新規塩は、放射ではなく、細胞系の研究
により確認されるように腫瘍細胞の開発を示す。
【０００７】本発明によれば、ヘマトポルフィリンの及
びその誘導体の塩は一般式１
びその誘導体の塩は一般式１
【化２０】 を有し、式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり、基、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2、−ＣＨ／ＯＨ／−ＣＨ3、−ＣＨ／ＯＲ3／
−ＣＨ3（式中Ｒ3はエーテル及び／又はエステル結合を
含むオリゴマーを形成する基、そして式２
Ｈ＝ＣＨ2、−ＣＨ／ＯＨ／−ＣＨ3、−ＣＨ／ＯＲ3／
−ＣＨ3（式中Ｒ3はエーテル及び／又はエステル結合を
含むオリゴマーを形成する基、そして式２
【化２１】 のモノマーから誘導された１から５の同一又は異なる単
位を含む基を示す）を示すか又はＲ1とＲ2は同一で基−
ＣＨ／Ｒ4／−ＣＨ3（式中Ｒ4は以下の基を示す。カル
ボキシメチルアミノ、１−カルボキシエチルアミノ、１
−カルボキシ−２−メチル−プロピル−アミノ、１−カ
ルボキシ−３−メチル−ブチルアミノ、１−カルボキシ
−２−メチル−ブチルアミノ、１−カルボキシ−ブチル
アミノ、１−カルボキシ−ペンチルアミノ、１−カルボ
キシ−２−ヒドロキシ−エチルアミノ、１−カルボキシ
−２−ヒドロキシ−プロヒルアミノ、１−カルボキシ−
２−メルカプト−エチルアミノ、１−カルボキシ−３−
メチルチオ−プロピルアミノ、１,２−ジカルボキシエ
チル−アミノ、１−カルボキシ−２−カルバモイル−エ
チルアミノ、１,３−ジカルボキシ−プロピルアミノ、
１−カルボキシ−３−カルバモイル−プロピルアミノ、
１−カルボキシ−２−フェニル−エチルアミノ、１−カ
ルボキシ−２−／４−ヒドロキシフェニル／−エチルア
ミノ、１−カルボキシ−２−イミドリル−エチルアミ
ノ、２−カルボキシ−ピロリシニル、２−カルボキシ−
４−ヒドロキシ−ピロリジニル、１−カルボキシ−５−
アミノ−ペンチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニ
ジル−ブチルアミノ、１−カルボキシ−４−ヒドロキシ
−５−アミノ−ペンチルアミノ又は１−カルボキシ−２
−／１Ｈ−イミダゾール／−エチルアミノ基）Ａは塩基
性アミノ酸を示す。ｍは２−６を示す。ｎは１−５であ
る。
位を含む基を示す）を示すか又はＲ1とＲ2は同一で基−
ＣＨ／Ｒ4／−ＣＨ3（式中Ｒ4は以下の基を示す。カル
ボキシメチルアミノ、１−カルボキシエチルアミノ、１
−カルボキシ−２−メチル−プロピル−アミノ、１−カ
ルボキシ−３−メチル−ブチルアミノ、１−カルボキシ
−２−メチル−ブチルアミノ、１−カルボキシ−ブチル
アミノ、１−カルボキシ−ペンチルアミノ、１−カルボ
キシ−２−ヒドロキシ−エチルアミノ、１−カルボキシ
−２−ヒドロキシ−プロヒルアミノ、１−カルボキシ−
２−メルカプト−エチルアミノ、１−カルボキシ−３−
メチルチオ−プロピルアミノ、１,２−ジカルボキシエ
チル−アミノ、１−カルボキシ−２−カルバモイル−エ
チルアミノ、１,３−ジカルボキシ−プロピルアミノ、
１−カルボキシ−３−カルバモイル−プロピルアミノ、
１−カルボキシ−２−フェニル−エチルアミノ、１−カ
ルボキシ−２−／４−ヒドロキシフェニル／−エチルア
ミノ、１−カルボキシ−２−イミドリル−エチルアミ
ノ、２−カルボキシ−ピロリシニル、２−カルボキシ−
４−ヒドロキシ−ピロリジニル、１−カルボキシ−５−
アミノ−ペンチルアミノ、１−カルボキシ−４−グアニ
ジル−ブチルアミノ、１−カルボキシ−４−ヒドロキシ
−５−アミノ−ペンチルアミノ又は１−カルボキシ−２
−／１Ｈ−イミダゾール／−エチルアミノ基）Ａは塩基
性アミノ酸を示す。ｍは２−６を示す。ｎは１−５であ
る。
【０００８】本発明は式１
【化２２】 の塩の混合物及びこれらの塩の集合を提供する。印Ａの
好ましいアミノ酸は、７を越える等電点を有するもの、
特にｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジン又はヒドロキ
シリジンを含む。有利な塩は式１
好ましいアミノ酸は、７を越える等電点を有するもの、
特にｌ−アルギニン、リジン、ヒスチジン又はヒドロキ
シリジンを含む。有利な塩は式１
【化２３】 のものを含む。（式中Ｒ1及びＲ2は同一で、−ＣＨ／Ｒ
4／−ＣＨ3基を示し、式３
4／−ＣＨ3基を示し、式３
【化２４】 のエーテルの塩及び式５
【化２５】 の塩である。）好ましい混合物は、ヘマトポルフィリ
ン、プロトポルフィリン、ビニルデウテロポルフィリン
及びジヘマトポルフィリンエーテルのアミノ酸塩を含む
もの、又は可能ならばそれらの集合体を含む。
ン、プロトポルフィリン、ビニルデウテロポルフィリン
及びジヘマトポルフィリンエーテルのアミノ酸塩を含む
もの、又は可能ならばそれらの集合体を含む。
【０００９】本発明により、一般式１
【化２６】 のヘマトポルフィリンの及びその誘導体の錯塩又は一般
式１
式１
【化２７】 の塩の化合物を合成する方法において、［式中、印は上
記の通りである］ 一般式４
記の通りである］ 一般式４
【化２８】 のヘマトポルフィリン誘導体又は一般式４の少くとも２
つの誘導体の混合物（式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2
が−ＣＨ／Ｒ4／−ＣＨ3基を示すという条件で上記と同
じであり、次いでＲ4置換基のカルボキシ基が遊離又は
保護される）は、遊離又は保護されたカルボキシ基を有
する塩基性アミノ酸と、又は、そのモノ塩酸塩と、好ま
しくは有機溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は、有機溶
媒及び水を含む溶媒中、又は有機溶媒と水の混合物で反
応させ、可能ならカルボキシ基を保護している基を除去
し、可能ならば式１
つの誘導体の混合物（式中、Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2
が−ＣＨ／Ｒ4／−ＣＨ3基を示すという条件で上記と同
じであり、次いでＲ4置換基のカルボキシ基が遊離又は
保護される）は、遊離又は保護されたカルボキシ基を有
する塩基性アミノ酸と、又は、そのモノ塩酸塩と、好ま
しくは有機溶媒中、有機溶媒の混合物中、又は、有機溶
媒及び水を含む溶媒中、又は有機溶媒と水の混合物で反
応させ、可能ならカルボキシ基を保護している基を除去
し、可能ならば式１
【化２９】 の塩の集合を含む式１
【化３０】 の塩又は式１
【化３１】 の塩の混合物である生成物を分離する。
【００１０】本発明の方法において、アミノ酸のアミノ
基とヘマトポルフィリンのカルボキシ基の反応は、式 −ＣＯＯＨ＋Ｈ2Ｎ−Ｒ→−ＣＯＯ-＋+Ｈ3Ｎ−Ｒ によるイオン合成を形成する。
基とヘマトポルフィリンのカルボキシ基の反応は、式 −ＣＯＯＨ＋Ｈ2Ｎ−Ｒ→−ＣＯＯ-＋+Ｈ3Ｎ−Ｒ によるイオン合成を形成する。
【００１１】等電点＞７のアミノ酸、特にアルギニン、
リジン、ヒスチジン又はヒドロキシリジンが塩基性アミ
ノ酸として用いられる。
リジン、ヒスチジン又はヒドロキシリジンが塩基性アミ
ノ酸として用いられる。
【００１２】出発化合物におけるカルボキシ基の保護の
ために、種々の既知ブロッキング基、例えば「プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス」ティー．ダブリュ．グリーン、ジョーン・ウイリィ
・アンド・ソンズ、１９８１に記載されるものを用いる
ことができる。これらの基は、アルキル、ベンジル又は
シリルエステルを形成するもの及びカルボキシ基の保護
に用いられる他の基が例示される。
ために、種々の既知ブロッキング基、例えば「プロテク
ティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス」ティー．ダブリュ．グリーン、ジョーン・ウイリィ
・アンド・ソンズ、１９８１に記載されるものを用いる
ことができる。これらの基は、アルキル、ベンジル又は
シリルエステルを形成するもの及びカルボキシ基の保護
に用いられる他の基が例示される。
【００１３】反応は広い温度範囲、好ましくは室温から
１００℃、特に５０−７０℃で進めうる。反応時間は通
常、数分ないし１０時間である。
１００℃、特に５０−７０℃で進めうる。反応時間は通
常、数分ないし１０時間である。
【００１４】有利な有機溶媒はアミド、例えばホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
ニトリル例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、イ
ソブチロニトリル、エステル例えば酢酸エチル、ケトン
例えばアセトン、スルホキシド例えばジメチルスルホキ
シド、アルコール及びエチルカルボナート又はそれらの
混合物を含む。反応は通常水性−有機媒体で実施され
る。
ミド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、
ニトリル例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、イ
ソブチロニトリル、エステル例えば酢酸エチル、ケトン
例えばアセトン、スルホキシド例えばジメチルスルホキ
シド、アルコール及びエチルカルボナート又はそれらの
混合物を含む。反応は通常水性−有機媒体で実施され
る。
【００１５】ブロッキング基は、それらが存在する場
合、既知方法、例えば加水分解又は水素化分解により除
去される。
合、既知方法、例えば加水分解又は水素化分解により除
去される。
【００１６】塩又は式１
【化３２】 の塩の対応する混合物は、反応混合物から、種々の方法
により、例えば沈澱、結晶及び他の既知方法により分離
できる。特にすぐれた方法は、反応混合物への、反応に
用いた溶媒と１：１ないし１：５の比で均一溶液を形成
する低極性溶媒の溶媒又は混合物の添加よりなる。適当
な溶媒は、例えばエチルエーテル、又はアセトンを含
む。得られる混合物は数ないし１０時間、生成物の遅い
沈澱用に放置する。沈澱を濾過により分離し、洗浄し、
真空下、乾燥剤、好ましくはＰ2Ｏ5で乾燥する。生成物
は安定で潮解しない。それらは光から保護しなければな
らない。分離段階は可能ならば生成混合物の分離を含
む。
により、例えば沈澱、結晶及び他の既知方法により分離
できる。特にすぐれた方法は、反応混合物への、反応に
用いた溶媒と１：１ないし１：５の比で均一溶液を形成
する低極性溶媒の溶媒又は混合物の添加よりなる。適当
な溶媒は、例えばエチルエーテル、又はアセトンを含
む。得られる混合物は数ないし１０時間、生成物の遅い
沈澱用に放置する。沈澱を濾過により分離し、洗浄し、
真空下、乾燥剤、好ましくはＰ2Ｏ5で乾燥する。生成物
は安定で潮解しない。それらは光から保護しなければな
らない。分離段階は可能ならば生成混合物の分離を含
む。
【００１７】式４
【化３３】 の化合物は既知である。それらはヘミンから調製しう
る。
る。
【００１８】本発明は又、一般式１
【化３４】 （式中、印の意味は上記と同じ）の塩、又は式１の少く
とも２つの塩の混合物及び可能ならばそれらの集合を含
む、腫瘍の検出及び／又は処置のための治療剤を提供す
る。
とも２つの塩の混合物及び可能ならばそれらの集合を含
む、腫瘍の検出及び／又は処置のための治療剤を提供す
る。
【００１９】混合物は、ヘマトポルフィリン、プロトポ
ルフィリン、ビニルデウテロポルフィリン及びジヘマト
ポルフィリンエーテルのアミノ酸塩、及び可能ならびそ
れらの集合を例示できる。
ルフィリン、ビニルデウテロポルフィリン及びジヘマト
ポルフィリンエーテルのアミノ酸塩、及び可能ならびそ
れらの集合を例示できる。
【００２０】本発明により、治療剤は、固体状態で式１
の塩又は式１の塩の混合物よりなり、好ましくは、無菌
のかたい容器に貯蔵される。
の塩又は式１の塩の混合物よりなり、好ましくは、無菌
のかたい容器に貯蔵される。
【００２１】無菌の固い容器は、通常、治療有効容量で
塩又は塩混合物を含む。一般に治療有効容量は１.５−
１０mg／kg体量である。容器に蓄えられた塩から直接非
経口的投与用無菌水性溶液を非常に速やかに調製でき
る。
塩又は塩混合物を含む。一般に治療有効容量は１.５−
１０mg／kg体量である。容器に蓄えられた塩から直接非
経口的投与用無菌水性溶液を非常に速やかに調製でき
る。
【００２２】本発明により治療剤も直ちに使用できる調
剤の形に生成しうる。この場合、活性物質、即ち式１の
塩又は塩の混合物は、製薬上混合しうる希釈剤及び／又
は担体と混合する。治療剤は通常注射により特に静脈内
に投与されるが、腹腔内又は直腸に用いうる。標品は無
菌の水性溶液により例示できる。水性溶液は式１の塩と
は別に食塩及び−必要ならばプロピレングリコールを含
みうる。上述したように、これらの溶液は、調製後直ち
に適用しうるし、無菌条件で蓄えることができる。
剤の形に生成しうる。この場合、活性物質、即ち式１の
塩又は塩の混合物は、製薬上混合しうる希釈剤及び／又
は担体と混合する。治療剤は通常注射により特に静脈内
に投与されるが、腹腔内又は直腸に用いうる。標品は無
菌の水性溶液により例示できる。水性溶液は式１の塩と
は別に食塩及び−必要ならばプロピレングリコールを含
みうる。上述したように、これらの溶液は、調製後直ち
に適用しうるし、無菌条件で蓄えることができる。
【００２３】本発明により、治療剤は照射でなく適用し
うる。しかしながら、それは、腫瘍の診断及び治療の光
力学方法で光増感剤としてより有効である。
うる。しかしながら、それは、腫瘍の診断及び治療の光
力学方法で光増感剤としてより有効である。
【００２４】
【発明の効果】式１の新規化合物を細胞系で試験した。
プロトプロフィリンの種々の新しい塩と及びリプソン等
により得た。慣用的に用いたＨpＨ調製品／ヘマトポル
フィリン誘導体の新しい塩と４８時間インキュベートし
た９の異なる腫瘍細胞系を用いた。全化合物は５０mcg
／mlの濃度で水性溶液の形で用いた。測定は以下で行な
った。 １／細胞蛍光／Ｆ／：４８時間インキュベーション後、
細胞を洗浄し、蛍光の強度を蛍光顕微鏡で測定し、０−
４スコアの任意のスケールで表わした。 ２／生細胞のパーセント／Ｐ％／４８時間インキュベー
ション後； ３／以下で表わした異なる標品の存在での細胞増殖係数
／Ｍ／ Ｍ＝４８時間後５０mcg／mlの濃度で試験標品との培養
での増加細胞数／４８時間後コントロール培養での増加
細胞数
プロトプロフィリンの種々の新しい塩と及びリプソン等
により得た。慣用的に用いたＨpＨ調製品／ヘマトポル
フィリン誘導体の新しい塩と４８時間インキュベートし
た９の異なる腫瘍細胞系を用いた。全化合物は５０mcg
／mlの濃度で水性溶液の形で用いた。測定は以下で行な
った。 １／細胞蛍光／Ｆ／：４８時間インキュベーション後、
細胞を洗浄し、蛍光の強度を蛍光顕微鏡で測定し、０−
４スコアの任意のスケールで表わした。 ２／生細胞のパーセント／Ｐ％／４８時間インキュベー
ション後； ３／以下で表わした異なる標品の存在での細胞増殖係数
／Ｍ／ Ｍ＝４８時間後５０mcg／mlの濃度で試験標品との培養
での増加細胞数／４８時間後コントロール培養での増加
細胞数
【００２５】結果は表１，２，３
【表１】
【表２】
【表３】 に示す。それらは、式１の化合物が種々の細胞系への親
和性で異なり、それらの生存での異なる効果を出すこと
を示す。異なる誘導体を利用すると、与えられた型の腫
瘍に対して最も活性なものを選ぶことが可能である。こ
れは、有効な治療の範囲を拡げる。 表１−３
和性で異なり、それらの生存での異なる効果を出すこと
を示す。異なる誘導体を利用すると、与えられた型の腫
瘍に対して最も活性なものを選ぶことが可能である。こ
れは、有効な治療の範囲を拡げる。 表１−３
【表４】
【表５】
【表６】 に用いた印は以下の化合物を示す。 ＰＰ／Ａsp／2／Ａrg／2−ｌ−アルギニンジ／Ｎ−アス
パルチル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇlu／2／Ａrg／2−ｌ−アルギニンジ／Ｎ−グル
タミル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇys／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−シス
テイル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａla／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−アラ
ニル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｓer／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−セリ
ル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−リシ
ル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａrg／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−アル
ギニル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｔrp／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−トリ
プトファニル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｍet／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−メチ
オニル／−プロトポルフィリネート
パルチル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇlu／2／Ａrg／2−ｌ−アルギニンジ／Ｎ−グル
タミル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇys／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−シス
テイル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａla／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−アラ
ニル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｓer／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−セリ
ル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−リシ
ル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａrg／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−アル
ギニル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｔrp／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−トリ
プトファニル／−プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｍet／2／Ａrg／2−１−アルギニンジ／Ｎ−メチ
オニル／−プロトポルフィリネート
【００２６】
【表７】
【表８】
【表９】 は、抗腫瘍剤プロトポルフィリンの誘導体及びＨpＨ標
品の研究に用いた細胞系の以下の印を含む。 ヒト腫瘍系 Ｈep−２ 喉頭癌細胞 Ｈela 子宮頭部癌細胞 ＫＢ 口腔癌細胞 ＨＢＴ−３９／Ｗ 胸癌細胞 Ｔ−４７Ｄ 胸癌細胞 Ｐ３ＨＲＩ ブルキットリンパ節腫細胞 ネズミ腫瘍系 ＧＲＮＴ／Ｆ６ ＧＲ−系マウスの乳腺癌細胞 Ｍm５ＮＴ／Ｃl Ｃ３Ｈ−系マウスの乳腺癌細胞 ＭＡ−１０４ アカゲザル胎児腎臓癌細胞
品の研究に用いた細胞系の以下の印を含む。 ヒト腫瘍系 Ｈep−２ 喉頭癌細胞 Ｈela 子宮頭部癌細胞 ＫＢ 口腔癌細胞 ＨＢＴ−３９／Ｗ 胸癌細胞 Ｔ−４７Ｄ 胸癌細胞 Ｐ３ＨＲＩ ブルキットリンパ節腫細胞 ネズミ腫瘍系 ＧＲＮＴ／Ｆ６ ＧＲ−系マウスの乳腺癌細胞 Ｍm５ＮＴ／Ｃl Ｃ３Ｈ−系マウスの乳腺癌細胞 ＭＡ−１０４ アカゲザル胎児腎臓癌細胞
【００２７】既知ＨpＤ標品と比べて、新規塩は種々の
型の腫瘍細胞に侵入するより幅広い範囲の力を示し、そ
れらの破壊のより高い効果を発揮する。例えば、ＨpＤ
の新規１−アルギニン塩［ＨpＤ／Ａrg／2］の使用で、
Ｈela系、ＭＡ−１０４系及びＨＢＴ−３９／Ｗ系に対
する４８時間インキュベーション後の生細胞のパーセン
ト／Ｐ％／はそれぞれ１３.６及び０％であり、これに
対し、既知標品、即ちＨpＤのナトウリム塩／ＨpＤＮa2
／の応用では、それぞれの値は２８.１７及び１０％と
ずっと高い。
型の腫瘍細胞に侵入するより幅広い範囲の力を示し、そ
れらの破壊のより高い効果を発揮する。例えば、ＨpＤ
の新規１−アルギニン塩［ＨpＤ／Ａrg／2］の使用で、
Ｈela系、ＭＡ−１０４系及びＨＢＴ−３９／Ｗ系に対
する４８時間インキュベーション後の生細胞のパーセン
ト／Ｐ％／はそれぞれ１３.６及び０％であり、これに
対し、既知標品、即ちＨpＤのナトウリム塩／ＨpＤＮa2
／の応用では、それぞれの値は２８.１７及び１０％と
ずっと高い。
【００２８】新規化合物は又、動物で研究された。我々
は、Ｍm５ＭＴ／Ｃl細胞系／Ｃ3Ｈマウスの乳腺癌の研
究で最も活性のものの一つである１実施例ＸＶＩＩで用
いたＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2／化合物及びこの型の腫瘍
に対して最も効果の少ない１実施例ＸＶで用いたＰＰ／
glu／2／Ａrg／2を選んだ。
は、Ｍm５ＭＴ／Ｃl細胞系／Ｃ3Ｈマウスの乳腺癌の研
究で最も活性のものの一つである１実施例ＸＶＩＩで用
いたＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2／化合物及びこの型の腫瘍
に対して最も効果の少ない１実施例ＸＶで用いたＰＰ／
glu／2／Ａrg／2を選んだ。
【００２９】動物研究で、移植された乳腺癌を有するＣ
３Ｈマウスに上記両化合物を１０mg／kg体重の容量で、
２つの変化で投与した。化合物の印の隣りに文字Ｌによ
りマークした１５０Ｊ／cm2／図中の用量でＨe−Ｎeレ
ーザーで照射したマウス及び照射しないマウス。結果は
図１に記録される。これらは以下を示す。 １／動物研究は細胞系実験で得られた結果を確認した。 ２／ＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2標品は、最も活性であるこ
とを示し、マウス生存を大きく延ばした。 ３／プロトポルフィリンのアミノ酸誘導体は腫瘍細胞に
細胞素性を出し、この効果は照射しないものに比べてレ
ーザー照射細胞の場合により強い。
３Ｈマウスに上記両化合物を１０mg／kg体重の容量で、
２つの変化で投与した。化合物の印の隣りに文字Ｌによ
りマークした１５０Ｊ／cm2／図中の用量でＨe−Ｎeレ
ーザーで照射したマウス及び照射しないマウス。結果は
図１に記録される。これらは以下を示す。 １／動物研究は細胞系実験で得られた結果を確認した。 ２／ＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2標品は、最も活性であるこ
とを示し、マウス生存を大きく延ばした。 ３／プロトポルフィリンのアミノ酸誘導体は腫瘍細胞に
細胞素性を出し、この効果は照射しないものに比べてレ
ーザー照射細胞の場合により強い。
【００３０】ヘマトポルフィリンの及びその誘導体の錯
塩の製造の実施例 実施例１ ＨpＤはヘマトポルフィリン誘導体、例えばヘマトポル
フィリン、プロトポルフィリン、ビニルデウテロポルフ
ィリン、ジヘマトポルフィリンエーテル又はそれらの集
合の混合物である。３０mlジメチルホルムアミド／ＤＭ
Ｆ／に溶かした６００の平均分子量の１gＨgＤ／１.６
７mmolに、２mlの水に溶解した５８１.８mg１−アルギ
ニン／３.３４mmol／を加えた。混合物を木溶上６０℃
で激しく撹拌しながら１５−２０分加熱した。次いで１
００mlのアセトンを加え、撹拌を３−５分続けた。溶液
を５−１５時間放置した。この間にＨpＤ／Ａrg／2で示
される塩混合物が沈澱した。沈澱を濾過し、エーテルで
洗浄し、真空下に乾燥した。真空下に乾燥後、沈澱は空
気中で安定である。ホルフィリン誘導体の含量のため、
光から保護しなければならない。反応の収率は約７５％
である。
塩の製造の実施例 実施例１ ＨpＤはヘマトポルフィリン誘導体、例えばヘマトポル
フィリン、プロトポルフィリン、ビニルデウテロポルフ
ィリン、ジヘマトポルフィリンエーテル又はそれらの集
合の混合物である。３０mlジメチルホルムアミド／ＤＭ
Ｆ／に溶かした６００の平均分子量の１gＨgＤ／１.６
７mmolに、２mlの水に溶解した５８１.８mg１−アルギ
ニン／３.３４mmol／を加えた。混合物を木溶上６０℃
で激しく撹拌しながら１５−２０分加熱した。次いで１
００mlのアセトンを加え、撹拌を３−５分続けた。溶液
を５−１５時間放置した。この間にＨpＤ／Ａrg／2で示
される塩混合物が沈澱した。沈澱を濾過し、エーテルで
洗浄し、真空下に乾燥した。真空下に乾燥後、沈澱は空
気中で安定である。ホルフィリン誘導体の含量のため、
光から保護しなければならない。反応の収率は約７５％
である。
【００３１】実施例ＩＩ ２０mlのホルムアミドに溶解した１gＨpＤに、２mlの水
に溶解した５８１.８mg１−アルギニンを加えた。溶液
を実施例Ｉのように加熱、撹拌した。次いで冷却後、１
００mlのエチルエーテルを加えた。溶液を撹拌し、数時
間放置した。形成した沈澱を濾過し、エーテルで洗浄
し、真空で乾燥した。塩ＨpＤ／Ａrg／2の混合物を１２
６４.８ｇの量で得た。これは８６％収率に相当する。
に溶解した５８１.８mg１−アルギニンを加えた。溶液
を実施例Ｉのように加熱、撹拌した。次いで冷却後、１
００mlのエチルエーテルを加えた。溶液を撹拌し、数時
間放置した。形成した沈澱を濾過し、エーテルで洗浄
し、真空で乾燥した。塩ＨpＤ／Ａrg／2の混合物を１２
６４.８ｇの量で得た。これは８６％収率に相当する。
【００３２】実施例ＩＩＩ ４０mlのホルムアミドに溶解した１２３０mgジリシルプ
ロトポルフィリンＰＰ／Ｌys／2／１.４mmolに１.５ml
の水に溶かした４９０mg１−アルギニン／２.８mmolを
加えた。混合物を水浴中６０℃で約２０分加熱した。冷
却後、１００mlのエチルエーテルを加えた。溶液を撹拌
して数時間放置した。形成した沈澱をエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥した。生成物を１６３０mgの量で得
た。これは９０％収率に相当する。生成物の分析データ
は表４
ロトポルフィリンＰＰ／Ｌys／2／１.４mmolに１.５ml
の水に溶かした４９０mg１−アルギニン／２.８mmolを
加えた。混合物を水浴中６０℃で約２０分加熱した。冷
却後、１００mlのエチルエーテルを加えた。溶液を撹拌
して数時間放置した。形成した沈澱をエーテルで洗浄
し、真空下で乾燥した。生成物を１６３０mgの量で得
た。これは９０％収率に相当する。生成物の分析データ
は表４
【表１０】
【表１１】 のナンバーＸＸＩに与えられる。
【００３３】実施例ＩＶ ６０mlのホルムアミドに溶解した１１９９.６mg／１.４
mmol／のジグルタミルプロトポルフィリンに、１.５ml
の水に溶解した４.０９３mg１−リジンを加えた。溶液
を６０℃で３０分間加熱し、１２０mlのアセトン−エー
テル／１：３／混合物を加えた。次いで混合物を１０分
間撹拌し、数時間放置した。形成した沈澱を真空下に濾
過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下Ｐ2Ｏ5上で乾燥
した。生成物の量は１５７５mgであった。これは９７.
８％収量に相当する。
mmol／のジグルタミルプロトポルフィリンに、１.５ml
の水に溶解した４.０９３mg１−リジンを加えた。溶液
を６０℃で３０分間加熱し、１２０mlのアセトン−エー
テル／１：３／混合物を加えた。次いで混合物を１０分
間撹拌し、数時間放置した。形成した沈澱を真空下に濾
過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下Ｐ2Ｏ5上で乾燥
した。生成物の量は１５７５mgであった。これは９７.
８％収量に相当する。
【００３４】実施例Ｖ ５０mlのホルムアミドに溶解した１０８１.８mg／１.４
mmol／ジセリルプロトポルフィリンに、１.５mlの水に
溶解した４９０mg／−アルギニン／２.８mmol／を加え
た。溶液を６０℃で３０分間加熱し、１２０mlのアセト
ン−エーテル／１：３／混合物を加えた。次いで混合物
を５０分間撹拌し、次いで数時間、結晶化のために放置
した。形成した沈澱を真空下に濾過し、真空下、Ｐ2Ｏ5
上で乾燥した。生成物の量は１５００mgであった。これ
は９５.５％収量に相当する。
mmol／ジセリルプロトポルフィリンに、１.５mlの水に
溶解した４９０mg／−アルギニン／２.８mmol／を加え
た。溶液を６０℃で３０分間加熱し、１２０mlのアセト
ン−エーテル／１：３／混合物を加えた。次いで混合物
を５０分間撹拌し、次いで数時間、結晶化のために放置
した。形成した沈澱を真空下に濾過し、真空下、Ｐ2Ｏ5
上で乾燥した。生成物の量は１５００mgであった。これ
は９５.５％収量に相当する。
【００３５】表４
【表１２】
【表１３】 に記録された全ての塩は実施例Ｖに記載した方法により
調製した。それらは以下を含む。 ＰＰ／Ｓer／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−セ
リル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇly／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−グ
リシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａla／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
ラニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｖal／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−バ
リル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｌeu／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ロ
イシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／ＩＬeu／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−
イソロイシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｐhen／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−
フェニルアラニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｔyr／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−チ
ロシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｐro／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−プ
ロリル／プロトポルフィリネート ＰＰ／ＰroＯＨ／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ
−ジヒドロキシプロリル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｔrp／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ト
リプトファニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｃys／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−シ
ステイル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｎet／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−メ
チオニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａsp／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
スパルチル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇlu／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−グ
ルタミル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａrg／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
ルギニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−リ
シル／プロトポルフィリネート ＰＰ／ＬysＯＨ／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ
−ヒドロキシリシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｈis／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ヒ
スチジル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａsn／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
スパルギニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇln／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−グ
ルタミニル／プロトポルフィリネート
調製した。それらは以下を含む。 ＰＰ／Ｓer／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−セ
リル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇly／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−グ
リシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａla／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
ラニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｖal／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−バ
リル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｌeu／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ロ
イシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／ＩＬeu／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−
イソロイシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｐhen／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−
フェニルアラニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｔyr／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−チ
ロシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｐro／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−プ
ロリル／プロトポルフィリネート ＰＰ／ＰroＯＨ／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ
−ジヒドロキシプロリル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｔrp／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ト
リプトファニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｃys／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−シ
ステイル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｎet／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−メ
チオニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａsp／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
スパルチル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇlu／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−グ
ルタミル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａrg／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
ルギニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｌys／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−リ
シル／プロトポルフィリネート ＰＰ／ＬysＯＨ／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ
−ヒドロキシリシル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｈis／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ヒ
スチジル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ａsn／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−ア
スパルギニル／プロトポルフィリネート ＰＰ／Ｇln／2／Ａrg／2−１−アルギニン ジ／Ｎ−グ
ルタミニル／プロトポルフィリネート
【図１】 乳腺癌を有するマウスに本発明化合物を投与
した場合のマウスの生存をコントロールとの比較で示
す。
した場合のマウスの生存をコントロールとの比較で示
す。
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式１を有するヘマトポルフィリンの
及びその誘導体の錯塩。 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、−ＣＨ＝ＣＨ
2、−ＣＨ／ＯＨ／−ＣＨ3又は−ＣＨ／ＯＲ3／−ＣＨ3
を示す（式中Ｒ3はエーテル及び／又はエステル結合を
含むオリゴマーを形成している基を示す。この基は式２ 【化２】 のモノマーから誘導された１から５の同一又は異なる単
位を含む）。又はＲ1及びＲ2は同一で−ＣＨ／Ｒ4／−
ＣＨ3基を示す（Ｒ4はカルボキシメチルアミノ、１−カ
ルボキシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチル−
プロピルアミノ、１−カルボキシ−３−メチル−ブチル
アミノ、１−カルボキシブチルアミノ、１−カルボキシ
−ペンチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−
エチルアミノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロ
ピルアミノ、１−カルボキシ−２−メルカプト−エチル
アミノ、１−カルボキシ−３−メチル−チオプロピルア
ミノ、１,２−ジカルボキシ−エチルアミノ、１−カル
ボキシ−２−カルバモイル−エチルアミノ、１,３−ジ
カルボキシプロピルアミノ、１−カルボキシ−３−カル
バモイルプロピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニ
ル−エチルアミノ、１−カルボキシ−２−／４−ヒドロ
キシ−フェニル／−エチルアミノ、１−カルボキシ−２
−インドリル−エチルアミノ、２−カルボキシ−ピロリ
ジニル、２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジニ
ル、１−カルボキシ−５−アミノペンチルアミノ、１−
カルボキシ−４−グアニジル−ブチルアミノ、１−カル
ボキシ−４−ヒドロキシ−５−アミノ−ペンチルアミ
ノ、又は１−カルボキシ−２−／１Ｈ−イミダゾール／
−エチルアミノ基を示す）。Ａは塩基性アミノ酸を示
す。ｍは２−６である。ｎは１−５である。］ - 【請求項２】 Ａがアルギニン、リジン、ヒスチジン又
はヒドロキシリジンである請求項１の塩。 - 【請求項３】 Ｒ1及びＲ2が同一で−ＣＨ／Ｒ4／−Ｃ
Ｈ3基を示す請求項１の塩。 - 【請求項４】 一般式１ 【化３】 の少くとも２つの塩を含む錯塩の混合物。
- 【請求項５】 ヘマトポルフィリン、プロトポルフィリ
ン、ビニルオデウテロポルフィリン及びジヘマトポルフ
ィリンエーテルのアミノ酸塩を含む請求項４の混合物。 - 【請求項６】 一般式１ 【化４】 のヘマトポルフィリン及び一般式１ 【化５】 のその誘導体の新規錯塩の又は一般式１ 【化６】 の塩の混合物の［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なり−
ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ／ＯＨ／−ＣＨ3）又は−ＣＨ／Ｏ
Ｒ3／−ＣＨ3基を示す（式中Ｒ3は、エーテル及び／又
はエステル結合を含むオリゴマーを形成する基を示す。
この基は式２ 【化７】 のモノマーから誘導された１から５の同一又は異なる単
位を含む）又はＲ1及びＲ2は同一で−ＣＨ／Ｒ4／−Ｃ
Ｈ3（Ｒ4は基、カルボキシメチル−アミノ、１−カルボ
キシエチルアミノ、１−カルボキシ−２−メチル−プロ
ピルアミノ、１−カルボキシ−３−メチル−ブチルアミ
ノ、１−カルボキシ−２−メチル−ブチルアミノ、１−
カルボキシブチルアミノ、１−カルボキシペンチルアミ
ノ、１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチルアミノ、
１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ、１
−カルボキシ−２−メルカプト−エチルアミノ、１−カ
ルボキシ−３−メチルチオ−プロピルアミノ、１,２−
ジカルボキシ−エチルアミノ、１−カルボキシ−２−カ
ルバモイル−エチルアミノ、１,３−ジカルボキシプロ
ピルアミノ、１−カルボキシ−３−カルバモイル−プロ
ピルアミノ、１−カルボキシ−２−フェニル−エチルア
ミノ、１−カルボキシ−２−／４−ヒドロキシフェニル
／−エチルアミノ、１−カルボキシ−２−インドリル−
エチルアミノ、２−カルボキシ−ピロリジニル、２−カ
ルボキシ−４−ヒドロキピロリジニル、１−カルボキシ
−５−アミノ−ペンチルアミノ、１−カルボキシ−４−
グアニジルブチルアミノ、１−カルボキシ−４−ヒドロ
キシ−５−アミノ−ペンチルアミノ又は１−カルボキシ
−２−／１Ｈ−イミダゾール／−エチルアミノ基を示
す）である。Ａは塩基性アミノ酸を示す。ｍは２−６で
ある。ｎは１−５である。］の製造法であって、一般式
４ 【化８】 のヘマトポルフィリン誘導体又は一般式４ 【化９】 の少くとも２つの誘導体の混合物（式中Ｒ1及びＲ2は、
Ｒ1とＲ2が−ＣＨ／Ｒ4／−ＣＨ3基である場合を除き、
上記の意義を有し、置換基Ｒ4のカルボキシ基は遊離又
は保護されうる）を遊離又は保護されたカルボキシ基を
伴う塩基性アミノ酸と反応させ、可能ならばカルボキシ
基を保護している基を除去し、式１ 【化１０】 の塩又は式１ 【化１１】 の塩の混合物である生成物を分離する。 - 【請求項７】 反応を有機溶媒、有機溶媒の混合物又
は、有機溶媒と水を含む媒体中、又は有機溶媒と水の混
合物中で実施する請求項６の方法。 - 【請求項８】 アルギニン、リジン、ヒスチジン又はヒ
ドロキシリジンをアミノ酸として用いる請求項６の方
法。 - 【請求項９】 ヘマトポルフィリン、プロトポルフィリ
ン、ビニルデウテロポルフィリン及びジヘマトポルフィ
リンエーテルをアルギニンと反応させる請求項６の方
法。 - 【請求項１０】 塩又は塩の混合物を、反応混合物に、
低極性溶媒の又は、反応に用いた溶媒と均一溶液を形成
する溶媒の混合物の添加により分離する請求項６の方
法。 - 【請求項１１】 一般式１ 【化１２】 の塩又は式１ 【化１３】 ［式中Ｒ1，Ｒ2，Ａ，ｍ及びｎは請求項１に述べた意味
を有する］の少くとも２つの塩の混合物を含む腫瘍の検
出及び／又は処置のための治療剤。 - 【請求項１２】 式１ 【化１４】 の塩又は式１ 【化１５】 の少くとも２つの塩の混合物を固形で含む請求項１１の
治療剤。 - 【請求項１３】 式１ 【化１６】 の塩又は式１ 【化１７】 の少くとも２つの塩の混合物及び製薬上許容しうる希釈
剤又は担体を含む請求項１１の治療剤。 - 【請求項１４】 式１ 【化１８】 の塩又は式１ 【化１９】 の少くとも２つの塩の混合物を固形で含む無菌の堅い容
器。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL292220 | 1991-10-29 | ||
| PL91292220A PL165249B1 (pl) | 1991-10-29 | 1991-10-29 | Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262775A true JPH05262775A (ja) | 1993-10-12 |
| JP3020759B2 JP3020759B2 (ja) | 2000-03-15 |
Family
ID=20055985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4291322A Expired - Lifetime JP3020759B2 (ja) | 1991-10-29 | 1992-10-29 | ヘマトポルフィリン及びその誘導体の錯塩、それらの合成及び治療剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5451599A (ja) |
| EP (1) | EP0539960B1 (ja) |
| JP (1) | JP3020759B2 (ja) |
| CN (1) | CN1040328C (ja) |
| BG (1) | BG61648B1 (ja) |
| CA (1) | CA2081605C (ja) |
| CZ (1) | CZ281694B6 (ja) |
| DE (1) | DE69217819T2 (ja) |
| DK (1) | DK0539960T3 (ja) |
| FI (1) | FI100243B (ja) |
| HR (1) | HRP921337B1 (ja) |
| LV (1) | LV11952B (ja) |
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