NO300499B1 - Komplekse salter av hematoporfyrin og av derivater derav, blandinger av slike salter samt terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer - Google Patents
Komplekse salter av hematoporfyrin og av derivater derav, blandinger av slike salter samt terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer Download PDFInfo
- Publication number
- NO300499B1 NO300499B1 NO924151A NO924151A NO300499B1 NO 300499 B1 NO300499 B1 NO 300499B1 NO 924151 A NO924151 A NO 924151A NO 924151 A NO924151 A NO 924151A NO 300499 B1 NO300499 B1 NO 300499B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxy
- salts
- formula
- mixture
- salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 title claims description 21
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 title claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 17
- -1 carboxymethylamino, 1-carboxy-ethylamino Chemical group 0.000 claims description 16
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical class CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 6
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 6
- ZPEGJOPUKUPHNU-QOWOAITPSA-N C(=C)C=1C(=C2NC1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N1)=C2)[2H] Chemical class C(=C)C=1C(=C2NC1C=C1C=CC(=N1)C=C1C=CC(N1)=CC=1C=CC(N1)=C2)[2H] ZPEGJOPUKUPHNU-QOWOAITPSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011735 C3H mouse Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycine anhydride Natural products [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0052—Small organic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører komplekse salter av hematoporfyrin og av dets derivater, blandinger av slike salter, og terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer.
De nye saltene av hematoporfyrin og av dets derivater er beregnet for anvendelse for detektering og behandling av neoplasmer. I mer enn et desenium har hematoporfyrin og dets derivater (HpD) blitt benyttet som fotosensitiverende midler for deteksjon og ødeleggelse av neoplasmer i mennesker og dyr. Disse forbindelsene injiseres intravenøst og forflyttes via aktiv transport til forskjellige kroppsorganer. I friske vev forblir disse stoffene i en relativt kort tid siden de metaboliseres og utskilles, mens i neoplastiske vev blir de bibeholdt og forblir der i flere dager i et uendret nivå. Dette særtrekk ble benyttet i den fotodynamiske metoden for diagnose og selektiv ødeleggelse av neoplastiske vev. Siden alle hematoporfyrinderivater er tungt oppløselige i vann så har fremstilling av deres vandige oppløsninger hittil vært meget vanskelig.
I "Cancer Research", v. 44, s. 1924, 1984 (se også ibid. v. 45, s. 635, 1985) er det rapportert en fremgangsmåte for oppnåelse av hematoporfyrinpreparater for anvendelse for injeksjoner. Ifølge denne metoden oppløses hematoporfyrinderivater i NaOH-oppløsning, omrøres i 1 time og justeres til pH ca 7,1 med 0,1 N HC1. Dette er meget uhensiktsmessig fordi skulle pH-verdien bare bli litt under 7,0 så forårsakes utfelling av forbindelsen. Sluttoppløsningen fremstilles ved tilsetning av en passende mengde saltoppløsning. Oppløsningen steriliseres og lagres i forseglede ampuller. Disse vandige oppløsningene er ustabile fordi alle hematoporfyrinderivatene har en sterk tilbøyelighet til aggregering. Ifølge nevnte artikkel forblir oppløsningene stabile i ca 3 mnd forutsatt at de avkjøles (ved -20°C) i mørket.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye vannoppløselige, komplekse salter av hematoporfyrin og dets derivater, viss oppløsninger har pH-verdi mellom 7,2 og 7,8 (avhengig av konsentrasjon) og dette muliggjør hurtig tilberedelse av en oppløsning som er godt oppløselig i vann eller saltoppløs-ning, samt tillater bedre biotilgjengelighet for det terapeutiske midlet.
Det har uventet blitt funnet at den terapeutiske aktiviteten til de nye komplekse saltene overskrider en til for eksempel de kjente natriumsaltene av hematoporfyrin og av dets derivater (HpD Na£). De nye saltene inhiberer dessuten - uten bestråling - utviklingen av neoplastiske celler hvilket bekreftes ved studier av cellelinjer.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt salter av hematoporfyrin og av dets derivater, som er kjennetegnet ved den generelle formel 1:
hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige, og betegner gruppene: -CH=CH2, -CH(0H)-CH3, -CH(0R<3>)-CH3, hvor R<3 >representerer gruppen som danner oligomeren inneholdene eter-og/eller esterbindlnger, som omfatter fra 1 til 5 like eller forskjellige enheter avledet fra monomeren med formel 2: eller R<1> og R<2> er like og betegner gruppen -CH(R<4>)-CH3, hvor r<4> representerer følgende grupper: karboksymetylamino, 1-karboksyetylamino, l-karboksy-2-metyl-propylamino, 1-karboksy-3-metylbutylamino, l-karboksy-2-metylbutylamino, 1-karboksybutylamino, 1-karboksypentylamino, 1-karboksy-l-hydroksyetylamino, l-karboksy-2-hydroksypropylamlno, 1-karboksy-2-merkaptoetylamino, l-karboksy-3-metyltiopropyl-amino, 1,2-dikarboksyletylamino, l-karboksy-2-karbamoyl-l-etylamino, 1,3-dlkarboksypropylamino, l-karboksy-3-karba-moylpropylamlno, l-karboksy-2-fenyletylamino, l-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl)-etylamino, l-karboksy-2-lndolyletylamino, 2-karboksypyrrolidlnyl, 2-karboksy-4-hydroksypyrrolidlnyl, 1-karboksy-5-aminopentylamlno, l-karboksy-4-guanidylbutylamino, l-karboksy-4-hydroksy-5-aminopentylamino eller l-karboksy-2-(lH-lmldazol)-etylaminogruppe; A betegner en basisk aminosyre; m er 2-6; n er 1-5. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også blandinger av salter av formel 1 og aggregeringer av disse saltene. Foretrukne aminosyrer med symbol A omfatter disse med isoelektrisk punkt overskridende 7 (spesielt 1-arginin, lysin, histidin eller hydroksylysin). Fordelaktige salter innbefatter de av formel 1 hvor R<*> og R<2> er like og betenger -CH(R<4>)-CH3 gruppe, og er salter av eter med formel 3 og salter med formel 5
Foretrukne blandinger omfatter de som inneholder aminosyresalter av hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin og dihematoporfyrineter, eller eventuelt deres aggregeringer.
Ved syntese oppfinnelsen av komplekse salter av hematoporfyrin og av dets derivater med den generelle formel 1, eller blandinger av salter med generell formel 1, hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger, blir et hematoporfyrinderivat med generell formel 4 eller en blanding av minst to derivater med generell formel 4, hvor betydnin-gene av R<1> og R<2> er som angitt ovenfor, forutsatt at dersom R<1> og R<2> betegner -CH(R<4>)-CH3~gruppen så kan karboksygruppene i R<4->substituenten være fri eller beskyttet, omsatt med en basisk aminosyre med frie eller beskyttede karboksygrupper eller med dens monohydroklorid, fortrinnvis i organisk oppløsningsmiddel, i en blanding av organiske oppløsnings-midler eller i et medium inneholdene organisk oppløsnings-middel og vann ell«r en blanding av organiske oppløsnings-midler og vann, gruppene som beskytter karboksyfunksjonene blir eventuelt fjernet, og produktet som er et salt med formel 1 eller en blanding av salter med formel 1, eventuelt inneholdene aggregeringer av salter med formel 1, isoleres.
Ved denne fremgangsmåten danner reaksjonene av aminogruppene i aminosyrer med karboksygruppene i hematoporfyrinderivatene ioniske systemer ifølge likningen:
Aminosyrer med isoelektrisk punkt > 7, spesielt arginin, lysin, hisitidin eller hydroksylysin, anvendes som basisk aminosyre.
For beskyttelse av karboksygruppene i utgangsforbindelsene kan det anvendes forskjellige kjente blokkerende grupper, for eksempel de som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Disse gruppene eksemplifiseres av de som danner alkyl-, benzyl-eller silylestere samt av andre grupper som benytte for beskyttelse av karboksyfunksjoner.
Reaksjonen kan forløpe innen et bredt temperaturområde, fortrinnsvis fra romtemperatur til 100'C, spesielt mellom 50 og 70°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra flere minutter til mer enn 10 timer.
Fordelaktige organiske oppløsningsmidler omfatter amider for eksempel formamid, dimetylformamid, dietylformamid, nitriler for eksempel acetonitril, propionitril, isobutyronitril, estere for eksempel etylacetat, ketoner for eksempel aceton, sulfoksyder for eksempel dimetylsulfoksyd, alkoholer og etylkarbonat, eller deres blandinger. Reaksjonen utføres vanligvis i vandig-organisk medium.
Blokkerende grupper blir, hvis slike er tilstede, fjernet ved kjente metoder, for eksempel ved hydrolyse eller hydrogeno-lyse.
Saltet eller en tilsvarende blanding av salter av formel 1 kan isoleres fra reaksjonsblåndingen ved forskjellige metoder, for eksempel ved utfelling, krystallisering og andre kjente metoder. En spesielt fordelaktig metode består i tilsetning til reaksjonsblandingen av et oppløsningsmiddel eller av en blanding av oppløsningsmidler av lav polaritet, som, - imidlertid, sammen med oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen danner en homogen oppløsning i et forhold fra 1:1 til 1:5. Passende oppløsningsmidler innbefatter for eksempel etyleter eller aceton. Den resulterende blandingen hensettes i fra flere timer til over 10 timer for langsom utfelling av produktet. Bunnfallet separeres ved filtrering, vaskes og tørkes under vakuum over tørkemiddel, fortrinnsvis P2°5« Produktene er stabile og smelter ikke bort ved utflyting. De må beskyttes overfor lys. Isoleringstrinnet omfatter eventuelt separering av produktblandingen.
Utgangsforbindelsene med formel 4:
er kjente. De kan fremstilles fra hemin.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer, og dette midlet er kjennetegnet ved at det inneholder et salt av generell formel 1, hvor betydningen av symbolene er som angitt ovenfor, eller en blanding av minst to salter av formel 1 og eventuelt deres aggregeringer.
Blandingen kan eksemplifiseres med en som inneholder aminosyresalter av hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin og dihematoporfyrineter, og eventuelt deres aggregeringer.
Ifølge oppfinnelsen kan det terapeutiske midlet bestå av et salt" av formel 1 eller av en blanding av salter av formel 1 i fast tilstand, fortrinnsvis lagret i en steril, tett beholder.
Den sterile tette beholderen inneholder vanligvis saltet eller saltblandingen i en terapeutisk effektiv dose. Generelt er den terapeutisk effektive dosen 1,5-10 mg/kg legemsvekt. Fra saltet i beholderen kan det meget hurtig tilberedes sterile vandige oppløsninger for direkte parenteral admini-strasjon.
Det terapeutiske midlet kan også fremstilles i form av preparater som er klare for bruk. I dette tilfellet blir den aktive substans, det vil si et salt eller en blanding av salter av formel 1, blandet med et farmakologisk akseptabelt fortynningsmiddel og/eller bærer. Det terapeutiske midlet blir vanligvis administrert ved injeksjon, spesielt intraven-øst, men kan også tilføres intraperetonealt eller rektalt. Preparatet kan eksemplifiseres ved en steril vandig oppløs-ning. Den vandige oppløsningen kan, ved siden av saltet av formel 1, eventuelt inneholde saltoppløsning og - om nødvendig - propylenglykol. Som nevnt ovenfor kan disse oppløsningene tilføres umiddelbart etter preparering eller kan lagres i sterile beholdere.
Det terapeutiske midlet kan benyttes uten bestråling; det er imidlertid mer effektivt som et fotosensitiverende middel i den fotodynamiske metoden for diagnose og terapi av neoplasmer .
Nye forbindelser av formel 1 ble testet på cellelinjer. Det ble benyttet ni forskjellige neoplastiske cellelinjer som ble inkubert i 48 timer med forskjellige nye salter av protoporfyrin og med et nytt salt av det konvensjonelt benyttede HpD-preparatet (hematoporfyrinderivater) oppnådd ifølge Lipson et al. Alle forbindelsene ble benyttet i form av vandige oppløsninger ved en konsentrasjon på 50 mcg/ml.
Følgende bestemmelser ble utført:
1) Cellefluorescens (F): etter 48 timers inkubering ble cellene vasket bort, fluorescensintesiteten ble målt i et fluorescensmikroskop og ble uttrykt i en vilkårlig målestokk fra 0 til 4 poeng; 2) Prosentandel av levende celler (P H>) etter 48 timers inkubering; 3) Celleformeringskoeffisient (M) i nærvær av forskjellige preparater, uttrykt som: Forøket celletelling i kultur med testet preparat ved
en konsentrasjon på 50 mcs/ml etter 48 timer
M =
Forøket celletelling i kontrollkulter etter 48 timer Resultatene er angitt i tabellene 1, 2, 3. De viser at forbindelser med formel 1 adskiller seg med hensyn til affinitet til de forskjellige testede cellelinjene og har forskjellige virkninger på deres overlevelse. Når forskjellige derivater er tilgjengelige så er det mulig å velge den som er mest aktiv mot den gitte type av neoplasmet, og dette utvider området av effektiv terapi.
Symboler benyttet i tabellene 1-3 representerer følgende forbindelser: PP(Asp)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-aspartyl)-protoporfyrinat PP(Glu)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-glutamyl)-protoporfyrinat PP(Cys)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-cysteyl)-protoporfyrinat PP(Ala)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-alanyl)-protoporfyrinat PP(Ser)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-seryl)-protoporfyrinat PP(Lys)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-lysyl)-protoporfyrinat PP(Arg)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-arginyl)-protoporfyrinat PP(Trp)2(Arg)2 - 1-arginin di(N-tryptofanyl)-protoporfyrinat PP(Met )2(Arg)2 - 1-arginin di(N-metionyl)-protoporfyrinat.
Tabellene 1-3 inneholder følgende symboler for cellelinjer benyttet i studier av de antineoplastiske midlene: derivater av protoporfyrin og av HpD-preparatet:
Human-neoplasmelinjer:
Murin-neoplasmelinjer:
Sammenlignet med det kjente HpD-preparatet viser de nye saltene et bredere område når det gjelder evne til å trenge Inn I forskjellige typer av neoplastiske celler og viser høyere effektivitet for ødeleggelse derav. Ved for eksempel bruk av det nye L-argininsaltet av HpD [HpD(Arg)2] er prosentandelen av levende celler etter 48 timers inkubering (P %) for hela-linjen, MA-104-linjen og HBT-39/w-linjen henholdsvis 13, 6 og 0 %, mens ved anvendelse av det kjente preparatet, det vil si natriumsaltet av HpD (HpD Na2) er de respektive verdiene mye høyere, nemlig 28, 17 og 10
De nye forbindelsene ble også studert i dyr. Man valgte forbindelsen PP(Lys)2(Arg)2 (forbindelse benyttet i eksempel VII) som er en av de mest aktive i studier av Mm5MT/Cl-cellelinjen (melkekjertelcancer i C3H-nms) samt PP(Glu)2~
(Arg)2 (benyttet i eksempel V) som er den minst effektive mot denne type av neoplasme.
I dyrestudier ble C3H-mus med transplantert melkekjertelcancer tilført begge de ovennevnte forbindelser i en dose på 10 mg/kg kroppsvekt, i to varianter: mus bestrålt med He-Ne-laser i en dose på 150 J/cm<2> (merket med bokstaven L ved siden av forbindelsens symbol på figuren) og ikke bestrålte mus. Resultatene er angitt i vedlagte figur. De viser at: 1) Dyrestudier bekreftet resultatene oppnådd i cellelinje-forsøk; 2) PP(Lys)2(Arg)2-preparatet viste seg å være mest aktivt idet det sterkt forlenget overlevelse av mus; 3) Aminosyrederivatene av protoporfyrin utøver en cytotoksisk effekt på neoplastiske celler, og denne effekten er sterkere i tilfellet for laserbestrålte celler sammenlignet med de ikke-bestrålte.
EKSEMPLER PÅ FREMSTILLING AV KOMPLEKSE SALTER AV HEATOPOR-FYRIN OG DETS DERIVATER
EKSEMPEL I
HpD er en blanding av hematoporfyrinderivater slik som hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin, dihematoporfyrineter eller deres aggregater. Til 1 g HpD av midlere molekylvekt på 600 (1,67 mmol) oppløst i 30 ml dimetylformamid (DMF) ble det tilsatt 581,8 mg 1-arginin (3,34 mmol) oppløst i 2 ml vann. Blandingen ble oppvarmet i 15-20 min ved 60" C på et vannbad under sterk omrøring. Deretter ble 100 ml aceton tilsatt og omrøring ble fortsatt i 3-5 min. Oppløsningen ble hensatt i 5-15 timer. I løpet av denne perioden ble saltblandingen betegnet HpD (Arg)2 utfelt. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Etter tørking under vakuum er bunnfallet stabilt i luft; det må beskyttes overfor lys på grunn av dets innhold av porfyrinderivater. Utbytte fra reaksjonen er ca 75 1o.
EKSEMPEL II
Til 1 g HpD oppløst i 20 ml formamid ble det tilsatt 581,8 mg 1-arginin oppløst i 2 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet og omrørt som i eksempel I. Etter avkjøling ble det tilsatt 100 ml etyleter. Oppløsningen ble omrørt og hensatt i flere timer. Det dannede bunnfall ble frafUtrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Blandingen av salter [HpDCArgjg] ble oppnådd i en mengde på 1264,8 g og dette tilsvarer et utbytte på 86 1o.
EKSEMPEL III
Til 1230 mg dilysylprotoporfyrin (PP(Lys)2 (1,4 mmol) oppløst i 40 ml formamid ble det tilsatt 490 mg 1-arginin (2,8 mmol) oppløst i 1,5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet i et vannbad ved 60"C i ca 20 min. Etter avkjøling ble 100 ml etyleter tilsatt, oppløsningen ble omrørt og hensatt i flere timer. Det dannede bunnfall ble vasket med eter og tørket under vakuum. Produktet ble oppnådd i en mengde på 1630 mg hviket tilsvarer et utbytte på 90 %. De analytiske data for produktet er angitt under XXI i tabell 4.
EKSEMPEL IV
Til 1199,6 mg (1,4 mmol) diglytamylprotoporfyrin oppløst i 60 ml formamid ble det tilsatt 409,3 mg 1-lysin oppløst i 1,5 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60'C i 30 min hvoretter 120 ml av en aceton-eter (1:3) -blanding ble tilsatt, og deretter ble blandingen omrørt i 10 min og hensatt i flere timer. Det dannede bunnfallet ble frafUtrert under vakuum, vasket med etyleter og tørket under vakuum over P205- Den oppnådde produktmengde var 1575 mg hvilket tilsvarer et utbytte på 97,8 %.
EKSEMPEL V
Til 1081,8 mg (1,4 mmol) diserylprotoporfyrin oppløst i 50 ml formamid ble det tilsatt 490 mg 1-arginin (2,8 mmol) oppløst i 1,5 ml vann. Oppløsningen ble oppvarmet ved 60° C i 30 min hvoretter 120 ml av en aceton-eter (1:3) -blanding ble tilsatt, og blandingen ble deretter omrørt i 50 min og så hensatt i flere timer for krystallisering. Det dannede bunnfallet ble frafiltrert under vakuum og tørket under vakuum over P2°5« Den oppnådde produktmengde var 1500 mg hvilket representerer et utbytte på 95,5 %.
Alle salter som er angitt i tabell 4 ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel V. De innbefatter: PP(Ser)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-seryl)protoporfyrinat PP(Gly)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-glycyl)protoporfyrinat PP(Ala)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-alanyl)protoporfyrinat PP(Val)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-valyl)protoporfyrinat PP(Leu)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-leucyl)protoporfyrinat PP( ILeu)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-isoleucyl)protoporfyrinat PP(Phen)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-fenylalanyl)protoporfyrinat PP(Tyr)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-tyrosyl)protoporfyrinat PP(Pro)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-prolyl)protoporfyrinat PP(PorOH)2(Arg)2 -1-arginin-di(N-dihydroksypropyl)proto-
porfyrinat
PP(Trp)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-tryptofanyl)protoporfyrinat PP(Cys)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-cysteyl)protoporfyrinat PP(Met)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-metlonyl)protoporfyrinat PP(Asp)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-aspartyl)protoporfyrinat PP(Glu)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-glutamyl)protoporfyrinat PP(Arg)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-arginyl)protoporfyrinat PP(Lys)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-lysyl)protoporfyrinat PP(LysOH)2(Arg)2 -1-arginin-di(N-hydroksylysyl )protopor-fyrinat
PP(His)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-histidyl)protoporfyrinat PP(Asn)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-asparginyl)protoporfyrinat PP(Gln)2(Arg)2 - 1-arginin-di(N-glutaminyl)protoporfyrinat
Claims (8)
1.
Komplekst salt av hematoporfyrin og av dets derivater, karakterisert ved at det har den generelle formel:
hvor R<1> og R<2> er like eller forskjellige og er -CH=CH2>-CH(0H)-CH3, -CH(0R3 )-CH3, hvor R<3> betegner gruppen som danner oligomeren inneholdene eter- og/eller esterbindlnger, hvor denne gruppen omfatter 1-5 like eller forskjellige enheter avledet fra monomeren med formelen:
eller R<1> og R<2> er like og betegner -CH(R4 )-CH3-gruppen hvor R<4> representerer gruppene: karboksymetylamino, 1-karboksy-etylamino, l-karboksy-2-metyl-propylamino, l-karboksy-3-metylbutylamino, l-karboksy-2-metylbutylamino, 1-karboksy-butylamino, 1-karboksypentylamino, l-karboksy-2-hydroksyetyl-amino, l-karboksy-2-hydroksypropylamino, l-karboksy-2-merkaptoetylamino, l-karboksy-3-metyltiopropylamino, 1,2-dikarboksyletylamino, l-karboksy-2-karbamoyl-l-etylamino, 1,3-dikarboksypropylamino, l-karboksy-3-karbamoylpropylamino, l-karboksy-2-fenyletylamino, l-karboksy-2-(4-hydroksyfenyl )-etylamino, l-karboksy-2-indolyletylamino, 2-karboksypyrrol-idinyl, 2-karboksy-4-hydroksypyrrolidinyl, l-karboksy-5-amlnopentylamino, l-karboksy-4-guanidylbutylamino, 1-karboksy-4-hydroksy-5-aminopentylamino eller l-karboksy-2-(lH-lmidazol)-etylaminogruppe; A betegner en basisk aminosyre; m er 2-6, og n er 1-5.
2.
Salt ifølge krav 1,karakterisert ved at A betegner arginin, lysin, histidin eller hydroksylysin.
3.
Salt ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1 >og R<2> er like og representerer -CE(R<4>)-CH3-gruppen.
4.
Blanding av komplekse salter, karakterisert ved at den inneholder minst to salter av generell formel 1.
5.
Blanding ifølge krav 4, karakterisert ved at den inneholder aminosyresalter av hematoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin og dihematoporfyrineter.
6.
Terapeutisk middel for deteketering og/eller behandling av neoplasmer, karakterisert ved at det inneholder et salt av generell formel 1 eller en blanding av
minst to salter av formel 1, hvor R<1>, R<2>, A, m og n har de i krav angitte betydninger.
7.
Terapeutisk middel ifølge krav 6, karakterisert ved at det inneholder et salt av formel 1 eller en blanding av minst to salter av formel 1 i fast form.
8.
Terapeutisk middel Ifølge krav 6, karakterisert ved at det inneholder et salt av formel 1 eller en blanding av minst to salter av formel 1 og et farmakologisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL91292220A PL165249B1 (pl) | 1991-10-29 | 1991-10-29 | Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO924151D0 NO924151D0 (no) | 1992-10-28 |
NO924151L NO924151L (no) | 1993-04-30 |
NO300499B1 true NO300499B1 (no) | 1997-06-09 |
Family
ID=20055985
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO924151A NO300499B1 (no) | 1991-10-29 | 1992-10-28 | Komplekse salter av hematoporfyrin og av derivater derav, blandinger av slike salter samt terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5451599A (no) |
EP (1) | EP0539960B1 (no) |
JP (1) | JP3020759B2 (no) |
CN (1) | CN1040328C (no) |
BG (1) | BG61648B1 (no) |
CA (1) | CA2081605C (no) |
CZ (1) | CZ281694B6 (no) |
DE (1) | DE69217819T2 (no) |
DK (1) | DK0539960T3 (no) |
FI (1) | FI100243B (no) |
HR (1) | HRP921337B1 (no) |
LV (1) | LV11952B (no) |
NO (1) | NO300499B1 (no) |
PL (1) | PL165249B1 (no) |
RU (1) | RU2122003C1 (no) |
SI (1) | SI9200286B (no) |
UA (1) | UA40568C2 (no) |
YU (1) | YU48961B (no) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7223600B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-05-29 | The Norwegian Radium Hospital Research Foundation | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
US7521239B2 (en) | 2000-11-29 | 2009-04-21 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for virus-mediated molecule delivery into the cyosol |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO180167C (no) * | 1994-09-08 | 1997-02-26 | Photocure As | Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol |
US5948771A (en) * | 1996-01-31 | 1999-09-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles |
GB9606293D0 (en) * | 1996-03-26 | 1996-05-29 | William Harvey Research Limite | Treatment of cancers and other tumours |
CN104130266A (zh) * | 2013-05-02 | 2014-11-05 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种新型原卟啉衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2912M (fr) * | 1963-07-24 | 1964-11-09 | Rech S Pharma E R P H A R Soc | Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine. |
ATE84036T1 (de) * | 1985-10-23 | 1993-01-15 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Porphyrinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
US5190966A (en) * | 1988-07-06 | 1993-03-02 | Health Research, Inc. | Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy |
US4968715A (en) * | 1988-07-06 | 1990-11-06 | Health Research, Inc. | Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy |
US4961920A (en) * | 1988-12-08 | 1990-10-09 | Luminis Pty, Ltd. | Phototherapeutic monovinyl and divinyl ether-linked dimers |
CN102565846B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-05-14 | 清华大学 | 蜂窝型热中子探测器 |
-
1991
- 1991-10-29 PL PL91292220A patent/PL165249B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-26 FI FI924856A patent/FI100243B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 NO NO924151A patent/NO300499B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 EP EP92118447A patent/EP0539960B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 CA CA002081605A patent/CA2081605C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 DE DE69217819T patent/DE69217819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-28 RU RU92004314/04A patent/RU2122003C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-10-28 DK DK92118447.9T patent/DK0539960T3/da active
- 1992-10-28 BG BG97030A patent/BG61648B1/bg unknown
- 1992-10-29 SI SI9200286A patent/SI9200286B/sl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 CZ CS923252A patent/CZ281694B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-10-29 YU YU94592A patent/YU48961B/sh unknown
- 1992-10-29 CN CN92112561A patent/CN1040328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-29 JP JP4291322A patent/JP3020759B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-29 US US07/968,434 patent/US5451599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-24 HR HRP-945A patent/HRP921337B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-15 UA UA93002921A patent/UA40568C2/uk unknown
-
1997
- 1997-06-05 LV LVP-97-110A patent/LV11952B/en unknown
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7223600B2 (en) | 2000-11-29 | 2007-05-29 | The Norwegian Radium Hospital Research Foundation | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
US7521239B2 (en) | 2000-11-29 | 2009-04-21 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for virus-mediated molecule delivery into the cyosol |
US8008077B2 (en) | 2000-11-29 | 2011-08-30 | Pci Biotech As | Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SI9200286B (en) | 2001-06-30 |
YU94592A (sh) | 1995-12-04 |
BG97030A (bg) | 1994-03-24 |
CA2081605C (en) | 2002-02-26 |
LV11952A (lv) | 1998-01-20 |
DK0539960T3 (da) | 1997-09-15 |
NO924151D0 (no) | 1992-10-28 |
JPH05262775A (ja) | 1993-10-12 |
CN1040328C (zh) | 1998-10-21 |
CA2081605A1 (en) | 1993-04-30 |
CN1071914A (zh) | 1993-05-12 |
FI924856A0 (fi) | 1992-10-26 |
RU2122003C1 (ru) | 1998-11-20 |
JP3020759B2 (ja) | 2000-03-15 |
FI100243B (fi) | 1997-10-31 |
CZ325292A3 (en) | 1993-09-15 |
EP0539960A3 (en) | 1993-06-16 |
CZ281694B6 (cs) | 1996-12-11 |
LV11952B (en) | 1998-06-20 |
FI924856A (fi) | 1993-04-30 |
HRP921337B1 (en) | 2000-02-29 |
HRP921337A2 (en) | 1994-10-31 |
PL292220A1 (en) | 1993-09-20 |
BG61648B1 (bg) | 1998-02-27 |
EP0539960A2 (en) | 1993-05-05 |
EP0539960B1 (en) | 1997-03-05 |
DE69217819T2 (de) | 1997-09-04 |
NO924151L (no) | 1993-04-30 |
DE69217819D1 (de) | 1997-04-10 |
PL165249B1 (pl) | 1994-11-30 |
YU48961B (sh) | 2003-01-31 |
UA40568C2 (uk) | 2001-08-15 |
US5451599A (en) | 1995-09-19 |
SI9200286A (en) | 1993-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3686683T2 (de) | Tetrapyrrolpolyaminomonocarbonsaeure-therapiemittel. | |
NO169290B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt tetrapyrrol-amino-dicarboxylsyreaddukt | |
KR20010108130A (ko) | 치환된 포르피린 | |
NO169291B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt tetrapyrrol-amino-dicarboxylsyreaddukt | |
JP7043260B2 (ja) | 新規なジヒドロポルフィンe6誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに使用 | |
CA2607572C (en) | Phthalocyanine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use | |
NO300499B1 (no) | Komplekse salter av hematoporfyrin og av derivater derav, blandinger av slike salter samt terapeutisk middel for detektering og/eller behandling av neoplasmer | |
CA2423252C (en) | Photosensitisers | |
US7195772B2 (en) | Amino-acid iodine complex | |
NO173319B (no) | Anvendelse av et olefyrin for paavisning av tumorer | |
CA3075208C (en) | Hypocrellin derivative substituted both in a peri-position and in 2-position by amino, preparation method, and application thereof | |
Reshetnickov et al. | Novel drug form of chlorin e6 | |
CN113831351A (zh) | 一类新型四吡咯衍生物及其应用 | |
JP2833740B2 (ja) | 易水溶性クロロフィルの製造方法 | |
KR101620577B1 (ko) | 클로린 유도체를 함유하는 여드름 치료제 및 피지분비 억제제, 및 이를 포함하는 광역학적 치료용 키트 | |
JPH03271268A (ja) | 2,6―ジメトキシヒドロキノン―3―メルカプトプロピオン酸および2,6―ジメトキシヒドロキノン―3―メルカプト酢酸およびその抗癌用途 | |
SK280098B6 (sk) | Spôsob prípravy acetátu zinočnatého s fenazónom | |
JPH03190880A (ja) | 2―メチルチオエチルオキサゾピロロキノリン類 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |