CZ281694B6 - Komplexní soli hematoporfyrinu a jejich deriváty způsob přípravy a léčebné prostředky - Google Patents

Komplexní soli hematoporfyrinu a jejich deriváty způsob přípravy a léčebné prostředky Download PDF

Info

Publication number
CZ281694B6
CZ281694B6 CS923252A CS325292A CZ281694B6 CZ 281694 B6 CZ281694 B6 CZ 281694B6 CS 923252 A CS923252 A CS 923252A CS 325292 A CS325292 A CS 325292A CZ 281694 B6 CZ281694 B6 CZ 281694B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxy
arg
hematoporphyrin
salts
mixture
Prior art date
Application number
CS923252A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfreda Asst.Prof. Dr. Chem. Graczyk
Jerzy Dr. Chem. Konarski
Original Assignee
Wojskowa Akademia Techniczna Im. Jaroslawa Dabrowskiego
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wojskowa Akademia Techniczna Im. Jaroslawa Dabrowskiego filed Critical Wojskowa Akademia Techniczna Im. Jaroslawa Dabrowskiego
Publication of CZ325292A3 publication Critical patent/CZ325292A3/cs
Publication of CZ281694B6 publication Critical patent/CZ281694B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0036—Porphyrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0052—Small organic molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Komplexní soli hematoporfyrinu a jeho derivátu obecného vzorce I, v němž R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.nezávisle na sobě znamenají -CH=CH.sub.2.n., -CH(OH)-CH.sub.3 .n.nebo CH(OR.sup.3.n.)-CH.sub.3.n., kde R.sup.3 .n.znamená skupinu sestávajcí z jedné až pěti jednotek odvozených od monomeru vzorce II, nebo znamenají stejnou skupinu CH(R.sup.4.n.(-CH.sub.3.n., kde R.sup.4 .n.znamená karboxymethylaminovou, 1-karboxypentylaminovou, 1-karboxy-2-methylpropylaminovou, 1-karboxy-3-methyl-butylaminovou, 1-karboxy-2-methyl-butylaminovou, 1-karboxy-butylaminovou, 1-karboxy-pentilaminovou, 1-karbox-2-hydroxyethylaminovou, 1-karboxy-2-hydroxy-propylaminovou, 1-karboxy-2-merkapto-ethylaminovou, 1-karboxy-3-methylthio-propylaminovou, 1,2-dikarboxy-ethylaminovou, 1-karboxy-2-karbamoyl-ethylaminovou, 1,3-dikarboxy-propylaminovou, 1-karboxy-3-karbamoyl-propyl-aminovou, 1-karboxy-2-fenyl-ethylaminovou, 1-karboxy-2- (4-hydroxyfenyl)-ethylaminovou, 1-karboxy-2-indolyl-ethylaminovou, 2-kŕ

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká komplexních solí hematoporfyrinu a jeho derivátů, jejich syntézy a terapeutického činidla. Tyto nové soli hematoporfyrinu a jeho derivátů mohou být používány pro detekci a léčení nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Už více než desetiletí slouží hematoporfyrinové deriváty (HpD) a hernatoporfyrin jako činidla citlivá na světlo (fotosenzibilní činidla) používaná pro detekci a destrukci nádorů u lidí a zvířat. Tyto sloučeniny se podávají intravenosní injekcí a přemisťují se aktivním transportem do různých orgánů v těle. Ve zdravých tkáních zůstávají relativně krátkou dobu, protože jsou metabolizovány a vylučovány, zatímco v nádorových tkáních jsou zadržovány a zůstávají tam několik dnů v nezměněné hladině. Tato vlastnost byla využita při fotodynamickém způsobu diagnosy a selektivní destrukce nádorových tkání. Protože všechny hematoporfyrinové deriváty jsou nepatrně rozpustné ve vodě, příprava jejich vodných roztoků byla dosud velice obtížná.
V Cancer Research 44, 1924 (1984) (viz stejný časopis 45. 635 (1985) jako další odkaz) je popsán způsob získávání hematoporfyrinových prostředků, které se používají v injekcích. Podle tohoto způsobu se hematoporfyrinové deriváty rozpustí v roztoku hydroxidu sodného, tento roztok se míchá jednu hodinu a pH roztoku se upraví přidáním 0,1 N kyseliny chlorovodíkové na hodnotu asi 7,1. Tento způsob je velice nevhodný, protože dokonce i nepatrné překročení pH pod hodnotu 7,0 způsobuje vysrážení této sloučeniny. Konečný roztok se připraví přidáním příslušného množství solného roztoku. Tento výsledný roztok se steriluje a skladuje se v zatavených ampulích. Tyto vodné roztoky jsou nestálé vzhledem k silné tendenci všech hernatoporfyrinových derivátů agregovat. Podle citované práce zůstávají tyto roztoky stabilní po dobu asi tří měsíců za předpokladu, že jsou uchovávány v mrazničce (při teplotě -20 ’C) a ve tmě.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se získávají nové ve vodě rozpustné komplexní soli hematoporfyrinu a jeho derivátů, jejichž roztoky mají pH mezi 7,2 až 7,8 (podle koncentrace). To umožňuje rychlou přípravu roztoku dobře rozpustného ve vodě nebo v solném roztoku a také to umožňuje lepší biologickou dostupnost terapeutického činidla.
Neočekávaně bylo zjištěno, že terapeutická aktivita nových komplexních solí převyšuje terapeutickou aktivitu například známých sodných solí hematoporfyrinu a jeho derivátů (HpD Na2).
Navíc nové soli inhibují - bez ozařování - vývoj nádorových buněk, což bylo potvrzeno studií na buněčných liniích.
-1CZ 281694 B6
Podle tohoto vynálezu soli hernatoporfyrinu a jeho derivátů mají obecný vzorec I
•mA(n) (i),
COOH
TO „ .
v němž R a R, ktere znamenají stejnou nebo ruznou skupinu, znamenají skupiny: -CH=CH2, -CH(OH)-CH3, -CH(OR3)-CH3,» kde R3 znamená skupinu tvořící oligomer obsahující etherovou a/nebo esterovou vazbu, která obsahuje 1 až 5 stejných nebo různých jednotek odvozených od monomeru vzorce II
H,C
QH ch-ch3
H,C
H2Q h2c
HOOČ
\N>
k /
NH HN
/ 1
1
,CH3 (II) ‘qh-ch3
OH
QH2 CH3 <?h2
COOH nebo R1 a R2 znamenají stejnou skupinu a to skupinu obecného vzorce -CH(R4)-CH3, v němž R4 znamená následující skupiny: karboxymethylaminovou, 1-karboxyethylaminovou, l-karboxy-2-methyl-2CZ 281694 B6
-propylaminovou, l-karboxy-3-methyl-butylaminovou, l-karboxy-2-methyl-butylaminovou, 1-karboxy-butylaminovou, 1-karboxy-pentylaminovou, l-karboxy-2-hydroxyethylaminovou, l-karboxy-2-hydroxy-propylaminovou, l-karboxy-2-merkaptoethylaminovou, l-karboxy-3-methylthio-propylaminovou, 1,2-dikarboxyethyl-aminovou, 1-karboxy-2-karbamoyl-ethylaminovou, 1,3-dikarboxy-propylaminovou, 1-karboxy-3-karbamoylpropylaminovou, l-karboxy-2-fenyl-ethylamino vou, l-karboxy-2-(4-hydroxyfenyl)-ethylaminovou, l-karboxy-2-indo lyl-ethylaminovou, 2-karboxy-pyrrolidinylovou, 2-karboxy-4-hydroxypyrrolidinylovou, l-karboxy-5-amino-pentylaminovou, 1-karboxy-4-guanidyl-butylaminovou, l-karboxy-4-hydroxy-5-aminopentylamino vou nebo l-karboxy-2-(XH-imidazol)-ethylaminovou skupinu, A znamená bázickou aminokyselinu, m znamená číslo 2 až 6 a n znamená číslo 1 až 5.
Podle tohoto vynálezu se získávají také směsi solí obecného vzorce I a agregace těchto solí. Výhodnými aminokyselinami symbolu A jsou aminokyseliny s isoelektrickým bodem přesahujícím hodnotu 7 (zvláště 1-arginin, lysin, histidin nebo hydroxylysin). Jakožto výhodné soli se uvádějí soli obecného vzorce I, v němž R1 a R2 znamenají vždy skupinu obecného vzorce -CH(R4)-CH3, kde R4 a ostatní symboly mají shora uvedený význam. Příklady solí obecného vzorce I zahrnují také soli etheru obecného vzorce III
QOOH
CH2 ch2 ch3
ch3 (III) h3c hc-ch3 mA(n) hooch2ch2c l hooch2ch2c
I
HjC.
hc-ch3
OH
CHj
-3CZ 281694 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a soli obecného vzorce V, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
COOH £h2 ch2 CH3
OH
CH-CH3
QH-CH3 „
CH-CH3
H,C
9H-CH3 h2q A—ách?
HOOC CHfCHjQ-D
h2q h2c
HOOČ
CH-CH3
ÓH mAln) (V)
QHj CH3
QH2
COOH
Mezi výhodné smési patří ty smési, které obsahují soli aminokyselin s hernatoporfyrinem, protoporfyrinem, vinyldeuteroporfyrinem a dihematoporfyrinetherem nebo možné jejich agregace.
Podle tohoto vynálezu při způsobu syntézy komplexních solí hematoporfyrinu a jeho derivátů obecného vzorce I nebo směsí solí
-4CZ 281694 B6 obecného vzorce I, v nichž symboly znamenají jak shora uvedeno, se hematoporfyrinový derivát obecného vzorce IV
<?Hz
COOH nebo směs alespoň dvou derivátů obecného vzorce IV, v nichž R1 a R2 znamenají jak shora uvedeno, za předpokladu, že jestliže R1 a R2 znamenají skupinu obecného vzorce -CH(R4)-CH3, potom karboxylové skupiny substituentu R4 mohou být volné nebo chráněné, nechá reagovat s bázickou aminokyselinou s volnými nebo chráněnými karboxylovými skupinami nebo s jejím monohydrochloridem, s výhodou v organickém rozpouštědle, ve směsi organických rozpouštědel nebo v prostředí, které obsahuje organické rozpouštědlo a vodou nebo směs organických rozpouštědel a vody a případné skupiny, které chrání karboxylové funkce, se odstraní. Isoluje se tak produkt, kterým je sůl obecného vzorce I nebo směs solí obecného vzorce I, popřípadě obsahující agregace solí obecného vzorce I.
Podle způsobu podle tohoto vynálezu se reakcemi aminových skupin aminokyselin s karboxylovými skupinami hematoporfyrinových derivátů tvoří iontové systémy podle této rovnice:
- COOH + H2N - R -> - C00 + R-NH3 + .
Jako bázické aminokyseliny se používají aminokyseliny s isoelektrickým bodem větším než 7, zvláště arginin, lysin, histidin nebo hydroxylysin.
Pro chránění karboxylových skupin ve výchozích sloučeninách se mohou používat různé známé chránící skupiny, jako jsou například ty chránící skupiny, které jsou popsány v knize Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Příklady těchto skupin jsou skupiny, které tvoří alkyl-,
-5CZ 281694 B6 benzyl- nebo silyl-estery, stejně jako jiné skupiny, které se používají při chránění karboxylových funkcí.
Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot, s výhodou v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C, zvláště v rozmezí od 50 do 70 C. Reakční doba je obvykle od několika minut do více než deseti hodin.
Mezi výhodná organická rozpouštědla patří amidy, například formamid, dimethylformamid, diethylformamid, nitrily, například acetonitril, propionitril, isobutyronitril, estery, například ethylacetát, ketony, například aceton, sulfoxidy, například dimethylsulfoxid, alkoholy a ethyluhličitan, nebo jejich směsi. Reakce se obvykle provádí ve vodně-organickém prostředí.
Chrániči skupiny, jestliže jsou přítomny, se odstraňují známými postupy, například hydrolýzou nebo hydrogenolýzou.
Sůl nebo odpovídající směs soli obecného vzorce I se může izolovat z reakční směsi různými způsoby, například vysrážením, krystalizací nebo jinými známými postupy. Zvláště výhodný způsob spočívá v tom, že se k reakční směsi přidá rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel o nízké polaritě, které však tvoří s rozpouštědlem, používaným v reakci, homogenní roztok v poměru od 1 : 1 do 1 : 5. Mezi příslušná rozpouštědla patří například ethylether nebo aceton. Výsledná smés se nechá stát od několika hodin do více než 10 hodin. Pomalu se tak vysráží produkt. Sraženina se odfiltruje, promyje se a vysuší se ve vakuu nad sušícím činidlem, s výhodou oxidem fosforečným. Tyto produkty jsou stabilní a nevlhnou. Musí být chráněny před světlem. Stupeň isolace popřípadě zahrnuje dělení směsi produktů.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé sloučeniny. Mohou se připravovat z heminu.
Podle tohoto vynálezu se získává také terapeutické činidlo pro detekci a/nebo léčení nádorů, které se vyznačuje tím, že obsahuje sůl obecného vzorce I, v němž symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo směs alespoň dvou solí obecného vzorce I a popřípadě jejich agregace. Jako příklad směsi lze uvést směs, která obsahuje soli aminokyselin s hematoporfyrinem, protoporfyrinem, vinyldeuteroporfyrinem a dihematoporfyrinetherem a popřípadě jejich agregace.
Podle tohoto vynálezu může terapeutické činidlo obsahovat sůl obecného vzorce I nebo směs solí obecného vzorce I v pevném stavu, s výhodou skladované ve sterilní uzavřené nádobě.
Sterilní uzavřená nádoba obvykle obsahuje sůl nebo směs solí v terapeuticky účinné dávce. Množství terapeuticky účinné dávky je obecné 1,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Ze solí uchovávaných v nádobě se mohou velmi rychle připravovat sterilní vodné roztoky pro přímé parenterální podávání.
Podle tohoto vynálezu se terapeutické činidlo může připravovat také ve formě prostředků pro okamžité použití. V tomto případě se účinná látka, tj. sůl nebo směs solí obecného vzorce I, smíchá s farmakologicky přijatelným ředidlem a/nebo nosičem.
-6CZ 281694 B6
Terapeutické činidlo se obvykle podává injekčně, zvláště intravenosně, ale může se podávat také intraperitoneálně nebo rektálně. Příkladem prostředků může být sterilní vodný roztok. Vodný roztok může vedle soli obecného vzorce I popřípadě obsahovat solný roztok a - jestliže je to nutné - propylenglykol. Jak bylo shora uvedeno, tyto roztoky se bud mohou aplikovat bezprostředně po přípravě, nebo se mohou skladovat ve sterilních nádobách.
Podle tohoto vynálezu se terapeutické činidlo může aplikovat bez ozařování, je však účinnější jako fotosenzitivní činidlo při fotodynamickém způsobu diagnosy a terapii nádorů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I byly testovány na buněčných liniích. Bylo použito deset různých nádorových buněčných linií, které byly inkubovány 48 hodin s různými novými solemi protoporfyrinu a s novou solí konvenčně aplikovaných HpD prostředků (hernatoporfyrinové deriváty) získaných podle Lipsona a spol. Všechny sloučeniny byly používány ve formě vodných roztoků o koncentraci 50 mcg/ml.
Byla prováděna stanovení:
1) fluorescence buněk (F): po 48 hodinách inkubace se buňky promyjí, intensita fluorescence se měří fluorescenčním mikroskopem a vyjádří se na stupnici v rozsahu od 0 do 4,
2) procento žijících buněk (P %) po 48 hodinách inkubace,
3) koeficient multiplikace buněk (M) v přítomnosti různých prostředků, který se vyjádří takto:
počet multiplikovaných buněk v kultuře s testovaným prostředkem při koncentraci 50 mcg/ml po 48 hodinách
M = počet multiplikovaných buněk v kontrolní kultuře po 48 hodinách
Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1, 2 a 3. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I se liší v afinitě k různým testovaným buněčným liniím a vykazují nestejné účinky na jejich přežití. Jestliže jsou dostupné různé deriváty, je možné vybrat ten, který je nejaktivnější na daný typ nádoru, což rozšiřuje rozsah efektivní terapie.
Symboly, které jsou použity v následující sloučeniny:
PP(Asp)2(Arg)2 znamená l-argidin-di(NPP(Glu)2(Arg)2 znamená l-argidin-di(NPP(Cys)2(Arg)2 znamená l-argidin-di(NPP(Ala)2(Arg)2 znamená l-argidin-di(NPP(Ser)2(Arg)2 znamená l-argidin-di(NPP(Lys)2(Arg)2 znamená l-argidin-di(Ntabulkách 1 až 3 znamenají asparyl)-protoporfyrinát, •glutamyl)-protoporfyrinát, cysteyl)-protoporfyrinát, •alanyl)-protoporfyrinát, seryl)-protoporfyrinát, lysyl)-protoporfyrinát,
-7CZ 281694 B6
PP(Phe)2(Arg)2 znamená nát,
PP(Arg)2(Arg)2 znamená
PP(Trp)2(Arg)2 znamená nát,
PP(Met)2(Arg)2 znamená
1-argidin-di(N-fenylananyl)-protoporfyri1-argidin-di(N-arginyl)-protoporfyrinát, 1-argidin-di(N-tryptofanyl)-protoporfyri1-argidin-di(N-methionyl)-protoporfyrinát.
V tabulkách 1 až 3 jsou uvedeny následující symboly buněčných linií, které se používají při studiích protinádorových činidel: derivátů porfyrinu a HpD prostředků:
Linie lidských nádorů:
Hep-2 buňky rakoviny hrtanu
Hela buňky rakoviny děložního krčku
KB buňky rakoviny orální dutiny
HBT-39/w buňky rakoviny prsu
T-47D buňky rakoviny prsu
P3HR1 buňky Burkittova lymfadenomu GLC4 malé buňky karcinomu plic
Linie myších nádorů:
GRMT/F6
Mm5MT/Cl
MA-104 buňky rakoviny buňky rakoviny buňky rakoviny mateřské žlázy mateřské žlázy ledvin zárodku myší kmene GR myší kmene C3H opice Rhesus
Při srovnání se známými HpD prostředky vykazují nové soli širší rozsah schopnosti pronikat do různých typů nádorových buněk a vykazují i vyšší účinnosti při jejich destrukci. Například při použití nové 1-argininové soli HpD, [HpD(Arg)2], procento žijících buněk po 48 hodinách inkubace (P %) bylo u Hela linie 13 %, u linie MA-104 6 % au linie HBT-39/w 0 %, zatímco po aplikaci známého prostředku, tj. sodné soli HpD (HpD Na2) byly příslušné hodnoty mnohem vyšší - 28 %, 17 t a 10 t.
Nové sloučeniny byly studovány také u zvířat. Vybrali jsme sloučeninu PP(Lys)2(Arg)2 (sloučeninu podle příkladu 21), která je jednou z nejúčinnějších sloučenin při studiích bunéčné linie Mm5MT/Cl (rakovina prsní žlázy myší C3H) a také sloučeninu PP(Glu)2(Arg)2 (sloučeninu podle příkladu 19), která je jednou z nejméně účinných sloučenin proti tomuto typu nádoru.
Při studiích na zvířatech se myším C3H s transplantovanou rakovinou mateřské žlázy podávají obě shora uvedené sloučeniny v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti ve dvou variantách: myším ozářeným He-Ne-laserem dávkou 150 J/cm2 (na obrázku označeno písmenem L vedle symbolu sloučeniny) a neozářeným myším. Výsledky jsou zaznamenávány na obrázku. Tyto výsledky ukazují následující:
1) studie na zvířatech potvrdily výsledky získané při pokusech s buněčnými liniemi,
-8CZ 281694 B6
2) prostředek PP(Lys)2(Arg)2 se prokázal být nejúčinnějším prostředkem, který velice prodloužil přežívání myší,
3) deriváty protoporfyrinu s aminokyselinami vykazují cytotoxický účinek na nádorové buňky, tento účinek je silnější v případě buněk ozářených laserem ve srovnání s buňkami neozářenými. Příklady provedení vynálezu
Příklady komplexních solí hernatoporfyrinu a jeho derivátů
Příklad 1
HpD je směs hernatoporfyrlnových derivátů, jako je například hernatoporfyrin, protoporfyrin, vinyldeuteroporfyrin a dihematoporfyrin-ether a jejich agregací. K 1 g HpD o střední molekulové hmotě 600 (1,67 mmolu), rozpuštěnému ve 30 ml dimethylformamidu (DMF) se přidá 581,8 mg 1-argininu (3,34 mmolu) rozpuštěné ve dvou ml vody. Tato smés se zahřívá 15 až 20 minut při 60 *C za intensivního míchání. Potom se přidá 100 ml acetonu a v míchání se pokračuje 3 až 5 minut. Roztok se nechá stát 5 až 15 hodin. Během této doby se vysráží směs solí označená HpD (Arg)2. Sraženina se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Po vysušení ve vakuu je sraženina stabilní na vzduchu. Musí být chráněna před světlem kvůli svému obsahu porfyrinových derivátů. Výtěžek reakce je asi 75 %.
Příklad 2
K 1 g HpD-rozpuštěnému ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 581,8 mg 1-argininu rozpuštěného ve 2 ml vody. Roztok se zahřívá a míchá jako v příkladu 1. Po ochlazení se přidá 100 ml ethyletheru. Roztok se míchá a nechá se stát několik hodin. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu. Získá se tak směs soli HpD(Arg)2 (1264,8 g), což odpovídá výtěžku 86 %.
Příklad 3
K 1 230 mg dilysylprotoporfyrinu PP(Lys)2 (1,4 mmolu) rozpuštěným ve 40 ml formamidu se přidá 490 mg 1-argininu (2,8 mmolu) rozpuštěných v 1,5 ml vody. Tato smés se zahřívá na vodní lázni dvacet minut při teplotě 60 °C. Po ochlazení se přidá 100 ml ethyletheru, roztok se promíchá a nechá se stát několik hodin. Vytvořená sraženina se promyje etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se tak produkt v množství 1 630 mg, což odpovídá výtěžku 90 % Analytická data tohoto produktu jsou uvedena pro číslo XXI v tabulce 4.
Příklad 4
K 1 199,6 mg (1,4 mmolu) diglutamylprotoporfyrinu rozpuštěným v 60 ml formamidu se přidá 409,3 mg 1-lysinu rozpuštěných v 1,5 ml vody. Tento roztok se zahřívá 30 minut na 60 ’C. Potom
-9CZ 281694 B6 se přidá 120 ml směsi (1 : 3) acetonu s etherem. Získaná směs se míchá deset minut, potom se nechá stát několik hodin. Vytvořená sraženina se odfiltruje a po promytí ethyletherem se vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Získá se 1 575 mg produktu, což odpovídá výtěžku 97,8 %.
Příklad 5
K 1 081,8 mg (1,4 mmolu) diserylprotoporfyrinu rozpuštěným v 50 ml formamidu se přidá 490 mg l-argininu (2,8 mmolu) rozpuštěných v 1,5 ml vody. Tento roztok se zahřívá 30 minut na 60 °C, potom se přidá 120 ml směsi acetonu s etherem v poměru 1:3. Směs se míchá dalších 50 minut, potom se nechá stát několik hodin ke krystalizaci. Vytvořená sraženina se odfiltruje ve vakuu a vysuší se ve vakuu v přítomnosti oxidu fosforečného. Bylo získáno 1 500 mg produktu, což znamená výtěžek 95,5 %.
Všechny soli ny podle postupu PP(Ser)2(Arg)2 PP(Gly)2(Arg)2 PP(Ala)2(Arg)2 PP(Val)2(Arg)2 PP(Leu)2(Arg)2 PP(Lle)2(Arg)2 PP(Phe)2(Arg)2 PP(Tyr)2(Arg)2 PP(Pro)2(Arg)2 PP(ProOH)2(Arg)2 , které jsou uvedeny v tabulce 4, byly připravepopsaného v příkladu 5. Patří sem:
1-arginin-di(N-seryl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-glycyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-alanyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-valyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-ieucyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-isoleucyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-fenylalanyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-tyrosyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-prolyl)protoporfyrinát,
- 1-arginin-di(N-dihydroxyprolyl)protoporfyrinát ,
PP(Trp)2(Arg)2 PP(Cys)2(Arg)2 PP(Met)2(Arg)2 PP(Asp)2(Arg)2 PP(Glu)2(Arg)2 PP(Arg)2(Arg)2 PP(Lys)2(Arg)2 PP(LysOH)2(Arg)2
1-arginin-di(N-tryptofanyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-cysteyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-methionyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-aspartyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-glutamyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-arginyl)protoporfyrinát, 1-arginin-di(N-lysyl)protoporfyrinát,
- 1-arginin-di(N-hydroxylysyl)protoporfyrinát,
-10CZ 281694 B6
PP(His)2(Arg)2 - l-arginin-di(N-histidyl)protoporfyrinát, PP(Asn)2(Arg)2 - l-arginin-di(N-asparginyl)protoporfyrinát, PP(Gln)2(Arg)2 - l-arginin-di(N-glutaminyl)protoporfyrinát.
Tabulka 1
symbol buněčná linie
č. sloučeniny Hela MA-104 GLC4 P 3H R1
F Pí M F Pí M F Pí M F Pí M
1 HpD(Arg)2 + 13 0,14 stopy 6 0,05 - 30 0,30 - 30 0,30
2 PP(Asp)2(Arg)2 +++ 38 0,50 +++ 17 0,52 + 55 0,55 + 15 0,15
3 PP(Glu)2(Arg)2 ++ 33 0,16 - 15 0,16 - 45 0,45 + 15 0,15
4 PP(Cys)2(Arg)2 H· 55 0,43 ++ 11 0,16 - 30 0,30 + 40 0,40
5 PP(Ala)2(Arg)2 + 11 0,11 ++ 50 0,50 - 30 0,30 ++ 15 0,15
6 PP(Ser)2(Arg)2 ++ 55 0,50 - 0 0,16 + 0 0 ++ 2,5 0,02
7 PP(Lys)2(Arg)2 +++ 16 0,16 - 0 0,10 30 0,30 + 50 0,50
8 PP(Phe)2(Arg)2 +++ 5 0,14 ++ 35 0,35 ++ 0 0 + 8 0,08
9 PP{Arg)2(Arg)2 ++T+ 11 0,28 ++ 31 0,42 ++ 4 0,03 + 10 0,10
10 PP(Trp)2(Arg)2 ++Ť 62 0,62 + 25 0,25 - 50 0,50 + 50 0,50
11 PP(Met)2(Arg)2 •Wtť 5 0,05 ++ 22 0,33 + 0 0 + 8 0,08
-11CZ 281694 B6
Tabulka 2
č. symbol sloučeniny buněčná linie
KB HBT-39/w GR MT/F6
P PS M F PS H F PS M
1 HpD(Arg)2 ++++ 9 0,08 +++ 0 0 ++ 20 0,40
2 PP(Asp)2(Arg)2 ++ 16 0,12 +++ 48 0,81 ++ 25 0,73
3 PP(Glu)2(Arg)2 ++++ 8 0,08 + 66 0,73 + 75 0,75
4 PP(Cys)2(Arg)2 + 12 0,12 + 42 0,53 +++ 50 0,75
5 PP(Ala)2(Arg)2 +++ 0 0 ++ 17 0,33 + 50 0,50
6 PP(Ser)2(Arg)2 ++ 0 0 ++ 33 0,50 + 12 0,12
7 PP(Lys)2(Arg)2 - 12 0,12 ++++ 47 0,44 +++ 25 0,75
8 PP(Phe)2(Arg)2 ++ 12 0,12 ++++ 11 0,11 +++ 0 0
9 PP(Arg)2(Arg)2 + 16 0,16 ++++ 28 0,28 +++ 12 0,12
10 PP(Trp)2(Arg)2 nb 21 0,21 ++++ 18 0,11 +++ 62 0,62
11 PP(Met)2(Arg)2 ++ 5 0,12 ++++ 8 0,08 ++++ 25 0,22
-12CZ 281694 Β6 ,ϊ
Tabulka 3
č. symbol sloučeniny buněčná linie
HEp-2 Mm SMT/C1 T-47D
F Pt H F PÍ M y PÍ M
1 HpD(Arg)2 + 31 0,31 ++ 33 0,75 + 30 0,66
2 PP(Asp)2(Arg)2 ++++ 47 0,40 +++ 70 0,92 H++ 65 0,92
3 PP(Glu)2(Arg)2 ++++ 15 0,08 +++ 76 0,70 +++ 49 0,80
4 PP(Cys)2(Arg)2 ++++ 60 0,32 +++ 40 0,73 + 26 0,84
5 PP(Ala)2(Arg)2 ++ 21 0,21 +++ 86 0,84 +++ 85 0,82
δ PP(Ser)2(Arg)2 + 25 0,50 + 37 0,37 +++ 40 0,60
7 PP(Lys)2(Arg)2 ++ 10 0,42 ++ 33 0,80 ++ 57 0,92
8 PP(Phe)2(Aig)2 3 0,08 H4+ 12 0,37 4* 60 0,60
9 PP(Arg)2(Arg)2 + 5 0,14 H+ 12 0,38 +++ 40 0,40
10 PP(Trp)2(Arg)2 +++ 15 0,15 +++ 11 0,33 + 13 0,13
11 PP(Met)2(Arg)2 +++ 0 0 ++++ 8 0,08 +++ 10 0,10
Tabulka 4
příklad symbol sloučeniny molekulový vzorec mol. hnota C H H
vyp.(i) nal.(l) vyp.(l) nal.(l) vyp.(l) nal.(%)
V PP(Ser)2(Arg)2 C52H76N14°12 1 121,2 55,65 55,69 6,78 5,31 17,48 17,52
VI PP(Gly)2(Arg)2 C50B72S14°12 1 061,2 56,53 56,42 6,78 6,71 18,45 18,22
VII PP(Ala)(Arg)2 C52H76H14°12 1 089,2 55,09 55,14 6,97 7,02 17,99 18,03
VIII PP(Val)2(Arg)2 C56H84H14°12 1 145,3 58,67 58,58 7,33 7,24 17,11 17,00
IX PP(Leu)2(Arg)2 C58H75H14°12 1 173,3 59,32 59,24 6,39 6,27 16,71 16,64
X PP(Lle)2(Arg)2 C58S75S14°12 1 173,3 59,32 59,34 6,39 5,41 16,71 16,68
XI PP(Phe)2(Arg)2 C64884N14°12 1 241,4 61,86 61,91 6,78 5,72 15,78 15,74
XII PP(Tyr)2(Arg)2 c64B84B14°14 1 273,4 60,31 60,39 6,44 6,46 15,39 15,45
XIII PP(Pro)2(Arg)2 C56B80B14°12 1 141,3 58,88 58,93 7,01 7,07 17,17 17,21
-13CZ 281694 B6
Tabulka 4 (pokračování)
příklad symbol sloučeniny molekulový vzorec mol. hmota C H N
vyp.(i) nal.(í) vyp.(i) nal.(%) vyp.(í) nal.(i)
XIV PP(ProOH)2(Arg)2 C56H80H14°14 1 175,3 57,18 57,09 6,80 6,72 16,67 16,59
XV PP(Trp)2(Arg)2 C68b86S16°12 1 319,4 61,84 61,72 6,52 6,46 16,98 16,79
XVI PP{Cys)2(Arg)2 C52H76N14°12S 1 153,3 54,01 54,11 6,59 6,64 16,99 17,04
XVII PP(Met)2(Arg)2 C56B84N14°12S2 1 209,4 55,56 55,61 6,94 7,01 16,20 16,27
XVIII PP(Asp)2(Arg)2 C54B76N14°16 1 177,2 55,05 55,11 6,46 6,52 16,65 16,74
XIX PP(Glu)2(Arg)2 c56B80M14°16 1 205,3 55,75 55,64 6,64 6,53 16,26 16,18
XX PP(Arg)2(Arg)2 C58B90820O12 1 339,4 51,96 51,82 6,72· 6,64 20,90 20,97
XXI PP(Liz)2(Arg)2 C58H90íí16°12 1 203,4 57,84 57,89 7,48 7,53 18,61 18,58
XXII PP(LizOH)2(Arg)2 C58H90N16°14 1 235,4 56,34 56,23 7,28 7,19 18,13 18,04
XXIII PP(His)2(Arg)2 C58B82N18°12 1 221,3 56,99 56,89 6,71 6,67 20,63 20,52
XXIV PP(Asn)2(Arg)2 C54B78N16°14 1 175 55,14 55,19 6,64 6,68 19,06 18,98
XXV PP(Gln)2(Arg)2 C58H84N16°14 1 203,3 55,85 55,77 6,98 6,81 18,62 18,71
XVI PP(Cys)2(Arg)2 C52B76814°12S 1 153,3 54,01 54,11 6,59 6,64 16,99 17,04
XVII PP(Met)2(Arg)2 C56H84ří14°12S2 1 209,4 55,56 55,61 6,94 7,01 16,20 16,27
XVIII PP(Asp)2(Arg)2 C54B76814°16 1 177,2 55,05 55,11 . 6,46 6,52 16,65 16,74
XIX PP(Giu)2(Arg)2 C56H80N14°16 1 205,3 55,75 55,64 6,64 6,53 16,26 16,18
XX PP(Arg)2(Arg)2 C58H90N20°12 1 339,4 51,96 51,82 6,72 6,64 20,90 20,97
XXI PP(Lys)2(Arg)2 C58B90816°12 1 203,4 57,84 57,89 7,48 7,53 18,61 18,58
XXII PP(LysOH)2(Arg)2 C58B90n16°14 1 235,4 56,34 56,23 7,28 7,19 18,13 18,04
XXIII PP(His)2(Arg)2 C58B82818°12 1 221,3 56,99 56,89 6,71 6,67 20,63 20,52
XXIV PP(Asn)2(Arg)2 C54H78816°14 1 175, 55,14 55,19 6,64 6,68 19,06 18,98
XXV PP(Gln)2(Arg)2 C56B84N16°14 1 203,3 55,85 55,77 6,98 6,81 18,62 18,71
Příklad 26
Ke 1 037,12 mg (1,4 mmol) di(N-alanyl)protoporfyrinu, rozpuštěného ve 40 ml dimethylformamidu, se přidá 434,4 mg (2,8 mmol) histidinu, rozpuštěného ve 3 ml vody. Směs se zahřívá po dobu 40
-14CZ 281694 B6 až 50 minut na vodní lázni za intenzivního míchání. Po ochlazení se přidá 100 ml směsi acetonu a etheru (v poměru 1 : 3). Směs se míchá po dobu přibližně 10 minut a nechá se stát po dobu několika hodin. Po zfiltrování ve vakuu a vysušení ve vakuu oxidem fosforečným se získá histidinová sůl v množství 1 353 mg, což znamená výtěžek 92 %. Spektrum UV VIS (nm) 208 (histidin), 400, 514, 550, 570, 632.
Průmyslová využitelnost
Příprava komplexních solí hematoporfyrinu a jeho derivátů, použitelných jako terapeutické činidlo pro detekci a léčení nádorů.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY jejich deriváty obecného
    Komplexní soli hematoporfyrinu a v němž R1 a R2, které znamenají stejné nebo různé skupiny, znamenají skupinu -CH=CH2, -CH(OH)-CH3, -CH(OR3)-CH3, kde R3 znamená skupinu tvořící oligomer obsahující etherovou a/nebo esterovou vazbu, tato skupina obsahuje 1 až 5 stejných nebo různých jednotek odvozených od monomeru vzorce II
    -15CZ 281694 B6 ,ch3
    QH-CH3
    OH (ií) <?H2 COOH nebo R1 a R2 znamenají stejné skupinu, a to skupinu obecného vzorce -CH(R4)-CH3, v němž R4 znamená tyto skupiny:
    karboxymethylaminovou, 1-karboxyethylaminovou, l-karboxy-2-methyl-propylaminovou, l-karboxy-3-methyl-butylaminovou, l-karboxy-2-methyl-butylaminovou, 1-karboxybutylaminovou, 1-karboxy-pentylaminovou, l-karboxy-2-hydroxy-ethylaminovou, l-karboxy-2-hydroxypropylaminovou, l-karboxy-2-merkapto-eťhylaminovou, l-karboxy-3-methyl-thiopropylaminovou, 1,2-dikarboxy-ethylaminovou, l-karboxy-2-karbamoyl-ethylaminovou, 1,3-dikarboxypropylaminovou, l-karboxy-3-karbamoylpropylaminovou, l-karboxy-2-fenyl-ethylaminovou, l-karboxy-2-(4-hydroxy-fenyl)-ethylaminovou, l-karboxy-2-indolylethylaminovou, 2-karboxy-pyrrolidinylovou, 2-karboxy-4-hydroxy-pyrrolidinylovou, l-karboxy-5-aminopentylaminovou, 1-karboxy-4-guanidyl-butylaminovou, l-karboxy-4-hydroxy-5-amino-pentylaminovou nebo 1-karboxy-2-(lH-imidazol)-ethylaminovou skupinu, A znamená bazickou aminokyselinu, jako arginin, lysin, hydroxy lysin a histidin, m znamená 2 až 6 a η 1 až 5.
  2. 2. Komplexní soli hematoporfyrinu podle nároku 1, obecného vzorce
    I, kde znamená R1 a R2 vždy skupinu -CH(R4)-CH3, kde R4 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Komplexní soli hematoporfyrinu podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde znamená m 2 a η 1 a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
  4. 4. Směs komplexních solí hematoporfyrinu podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě soli podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
    -16CZ 281694 B6
  5. 5. Směs komplexních solí hematoporfyrinu podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje argininové soli hematoporfyrinu, protoporfyrinu, vinyldeuteroporfyrinu a dihematoporfyrin etheru.
  6. 6. Způsob přípravy komplexních solí hematoporfyrinu a jeho derivátů obecného vzorce I nebo směsí solí obecného vzorce I podle nároku 1 v nemz
    R2, které znamenají stejné nebo různé skupiny, znamenají skupinu -CH=CH2, -CH(OH)-CH3 nebo -CH(OR3)-CH3, kde
    R3 znamená skupinu tvořící oligomer obsahující etherovou a/nebo esterovou vazbu, tato skupina obsahuje 1 až 5 stejných nebo různých jednotek odvozených od monomeru podle nároku 1 vzorce II
    QH
    CH3 qh-ch3
    OH (ií)
    QH2
    COOH
    -17CZ 281694 B6 nebo R1 a R2 znamenají stejné skupiny, a to skupinu obecného vzorce -CH(R4)-CH3, v němž R4 znamená tyto skupiny:
    karboxymethylaminovou, 1-karboxyethylaminovou, l-karboxy-2-methyl-propylaminovou, l-karboxy-3-methyl-butylaminovou, l-karboxy-2-methyl-butylaminovou, 1-karboxybutylaminovou,
    1-karboxypentylaminovou, l-karboxy-2-hydroxy-ethylaminovou, l-karboxy-2-hydroxy-propylaminovou, l-karboxy-2-merkaptoethylaminovou, l-karboxy-3-methylthio-propylaminovou, 1,2-dikarboxy -ethylaminovou, l-karboxy-2-karbamoyl-ethylaminovou, 1,3-dikarboxypropylaminovou, l-karboxy-3-karbamoylpropylaminovou, l-karboxy-2-fenyl-ethylaminovou, l-karboxy-2-(4-hydroxyfenyl)-ethylaminovou, l-karboxy-2-indolylethylaminovou, 2-karboxy-pyrrolidinylovou, 2-karboxy-4-hydroxypyrrolidinylovou, l-karboxy-5-amino-pentylaminovou, l-karboxy-4-guanidylbutylaminovou, l-karboxy-4-hydroxy-5-amino-pentylaminovou nebo l-karboxy-2-(lH-imidazol)-ethylaminovou skupinu, kde A znamená bazickou aminokyselinu uvedenou v nároku 1, m znamená číslo od 2 do 6a n znamená číslo od 1 do 5, vyznačující se tím, že hernatoporfyrinový derivát obecného vzorce IV nebo směs alespoň dvou derivátů obecného vzorce IV (IV), <?h2
    COOH v němž R1 a R2 znamenají jak shora uvedeno s tím, že jestliže
    R1 a R2 znamenají skupinu obecného vzorce -CH(R4)-CH3, potom karboxylové skupiny substituentu R4 mohou být volné nebo chráněné , se nechává reagovat s bázickou aminokyselinou s volnými nebo s chráněnými karboxylovými skupinami nebo s jejím monohydrochloridem, popřípadě se odstraní chránící skupiny z karboxylové skupiny a produkt se izoluje.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle ze souboru zahrnujícího amidy, nitrily, estery, ketony, sulfoxidy, alkoholy, ethylkarbonáty a jejich směsi nebo v prostředí obsahujícím uvedená rozpouštědla nebo jejich směsi a vodu.
    -18CZ 281694 B6
  8. 8. Způsob podle nároku 6, že se jako aminokyselina nebo histidin.
    vyznačuj ící používá arginin, lysin.
    se tím, hydroxylysin
  9. 9. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se nechává reagovat směs obsahující hernatoporfyrin, proto™ porfyrin, vinyldeuteroporfyrin a dihematoporfyrin-ether s argi ninem.
  10. 10.Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se sůl nebo směs solí izoluje přidáním k reakční směsi rozpouštědla o nízké polaritě, jako je ethylether nebo aceton, nebo směsi rozpouštědel tvořících homogenní roztok s rozpouštědlem použitým při reakci.
  11. 11. Farmaceutický prostředek pro detekci a/nebo léčení nádorů, vyznačující se tím, že obsahuje komplexní sůl hematoporfyrinu podle nároku 1 nebo smés alespoň dvou solí podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačuj ící se tím, že obsahuje komplexní sůl hematoporfyrinu podle nároku 1 nebo směs alespoň dvou solí podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, v pevné formě.
  13. 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že obsahuje komplexní sůl hematoporfyrinu podle nároku 1 nebo směs alespoň dvou solí podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a farmaceuticky vhodné ředidlo nebo nosič.
CS923252A 1991-10-29 1992-10-29 Komplexní soli hematoporfyrinu a jejich deriváty způsob přípravy a léčebné prostředky CZ281694B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL91292220A PL165249B1 (pl) 1991-10-29 1991-10-29 Sposób otrzymywania soli kompleksowych hematoporfiryny i jej pochodnych PL PL PL PL PL PL PL

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ325292A3 CZ325292A3 (en) 1993-09-15
CZ281694B6 true CZ281694B6 (cs) 1996-12-11

Family

ID=20055985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923252A CZ281694B6 (cs) 1991-10-29 1992-10-29 Komplexní soli hematoporfyrinu a jejich deriváty způsob přípravy a léčebné prostředky

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5451599A (cs)
EP (1) EP0539960B1 (cs)
JP (1) JP3020759B2 (cs)
CN (1) CN1040328C (cs)
BG (1) BG61648B1 (cs)
CA (1) CA2081605C (cs)
CZ (1) CZ281694B6 (cs)
DE (1) DE69217819T2 (cs)
DK (1) DK0539960T3 (cs)
FI (1) FI100243B (cs)
HR (1) HRP921337B1 (cs)
LV (1) LV11952B (cs)
NO (1) NO300499B1 (cs)
PL (1) PL165249B1 (cs)
RU (1) RU2122003C1 (cs)
SI (1) SI9200286B (cs)
UA (1) UA40568C2 (cs)
YU (1) YU48961B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO180167C (no) 1994-09-08 1997-02-26 Photocure As Fotokjemisk fremgangsmåte til å innföre molekyler i cellers cytosol
US5948771A (en) * 1996-01-31 1999-09-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating heart failure using tetrapyrroles and metallotetrapyrroles
GB9606293D0 (en) * 1996-03-26 1996-05-29 William Harvey Research Limite Treatment of cancers and other tumours
RU2164136C2 (ru) * 1998-09-09 2001-03-20 Государственный научный центр РФ "НИОПИК" Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии
AU2002220853B2 (en) 2000-11-29 2007-06-28 Pci Biotech As Photochemical internalization for delivery of molecules into the cytosol
AU2002222104B2 (en) 2000-11-29 2007-06-28 Pci Biotech As Photochemical internalization for virus-mediated molecule delivery into the cyosol
RU2236411C2 (ru) * 2002-06-06 2004-09-20 Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Металлокомплексы карборанилпорфиринов, обладающие противоопухолевой активностью
RU2278119C1 (ru) * 2004-12-06 2006-06-20 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Тетраазахлорины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии
RU2282647C1 (ru) * 2005-05-31 2006-08-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Фотосенсибилизаторы для антимикробной фотодинамической терапии
RU2282646C1 (ru) * 2005-05-31 2006-08-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии
CN104130266A (zh) * 2013-05-02 2014-11-05 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种新型原卟啉衍生物及制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2912M (fr) * 1963-07-24 1964-11-09 Rech S Pharma E R P H A R Soc Dichlorhydrate d'hématoporphyrinate de procaine.
US4649151A (en) * 1982-09-27 1987-03-10 Health Research, Inc. Drugs comprising porphyrins
JPS60152487A (ja) * 1984-01-18 1985-08-10 Sato Yakugaku Kenkyusho:Kk デユウテロポルフイリン誘導体及びその塩
US4675338A (en) * 1984-07-18 1987-06-23 Nippon Petrochemicals Co., Ltd. Tetrapyrrole therapeutic agents
GB8429845D0 (en) * 1984-11-26 1985-01-03 Efamol Ltd Porphyrins & cancer treatment
US4977177A (en) * 1985-04-30 1990-12-11 Nippon Petrochemicals Company, Ltd. Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents
CA1291710C (en) * 1985-04-30 1991-11-05 Jerry C. Bommer Tetrapyrrole therapeutic agents
EP0220686B1 (en) * 1985-10-23 1992-12-30 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. Porphyrin derivatives, and their production and use
US4882234A (en) * 1986-11-12 1989-11-21 Healux, Inc. Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture
US4861876A (en) * 1986-11-26 1989-08-29 Wayne State University Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification
JPH0786109B2 (ja) * 1987-12-21 1995-09-20 浜理薬品工業株式会社 フェオフォルバイド誘導体
GB8805849D0 (en) * 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
US5190966A (en) * 1988-07-06 1993-03-02 Health Research, Inc. Purified hematoporphyrin dimers and trimers useful in photodynamic therapy
US4968715A (en) * 1988-07-06 1990-11-06 Health Research, Inc. Use of purified hematoporphyrin trimers in photodynamic therapy
US4961920A (en) * 1988-12-08 1990-10-09 Luminis Pty, Ltd. Phototherapeutic monovinyl and divinyl ether-linked dimers
US5059619A (en) * 1989-06-14 1991-10-22 Quadra Logic Technologies, Inc. Stable freeze-dried polyhematoporphyrin ether/ester
US4965054A (en) * 1989-08-01 1990-10-23 Henkel Corporation Process of extraction of gallium from aqueous solutions thereof
CN102565846B (zh) * 2011-12-30 2014-05-14 清华大学 蜂窝型热中子探测器

Also Published As

Publication number Publication date
CA2081605C (en) 2002-02-26
UA40568C2 (uk) 2001-08-15
JP3020759B2 (ja) 2000-03-15
LV11952A (lv) 1998-01-20
DE69217819D1 (de) 1997-04-10
CZ325292A3 (en) 1993-09-15
HRP921337A2 (en) 1994-10-31
RU2122003C1 (ru) 1998-11-20
EP0539960A3 (en) 1993-06-16
SI9200286B (en) 2001-06-30
NO300499B1 (no) 1997-06-09
YU48961B (sh) 2003-01-31
DE69217819T2 (de) 1997-09-04
PL165249B1 (pl) 1994-11-30
FI924856A0 (fi) 1992-10-26
DK0539960T3 (da) 1997-09-15
FI100243B (fi) 1997-10-31
EP0539960B1 (en) 1997-03-05
SI9200286A (en) 1993-06-30
LV11952B (en) 1998-06-20
NO924151D0 (no) 1992-10-28
JPH05262775A (ja) 1993-10-12
CN1071914A (zh) 1993-05-12
FI924856A7 (fi) 1993-04-30
PL292220A1 (en) 1993-09-20
HRP921337B1 (en) 2000-02-29
YU94592A (sh) 1995-12-04
BG61648B1 (bg) 1998-02-27
NO924151L (no) 1993-04-30
EP0539960A2 (en) 1993-05-05
US5451599A (en) 1995-09-19
BG97030A (bg) 1994-03-24
CN1040328C (zh) 1998-10-21
CA2081605A1 (en) 1993-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3686683T2 (de) Tetrapyrrolpolyaminomonocarbonsaeure-therapiemittel.
CA1262862A (en) Tetrapyrrole therapeutic agents
EP0322795B1 (en) Novel tetrapyrrole aminocarboxylic acids
JPH0794456B2 (ja) 新規なテトラピロール化合物
JPS6259715B2 (cs)
JP7043260B2 (ja) 新規なジヒドロポルフィンｅ６誘導体及びその薬学的に許容される塩、その調製方法並びに使用
CZ281694B6 (cs) Komplexní soli hematoporfyrinu a jejich deriváty způsob přípravy a léčebné prostředky
EP0142732B1 (en) Pheophorbide derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US20040186087A1 (en) Siderophore conjugates of photoactive dyes for photodynamic therapy
US7276494B2 (en) Photosensitisers
JP5372371B2 (ja) カチオン性バクテリオクロロフィル誘導体及びその使用
US6436984B1 (en) Melatonin derivatives and medicine containing same
EP2007711A1 (en) 5-aminolevulinic acid salts and their use
EP1250339A1 (en) Porphyrins and related compounds
US9353092B2 (en) Synthesis and use of croconaine compounds
CN112263566A (zh) 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途
JPS625986A (ja) 新規なテトラピロ−ル化合物
CN115403503B (zh) 七甲川花菁素类染料偶联物、制法、药物组合物和应用
CN115703801B (zh) 一种光敏剂、光敏剂前药及其制备方法和应用
HK40080853A (en) Synthesis of compounds to promote hair growth

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111029