BG97030A

BG97030A - Комплексни соли на хематопорфирин и неговите производни, метод за получаване и терапевтично средство

Info

Publication number: BG97030A
Application number: BG97030A
Authority: BG
Inventors: Alfreda Graczyk
Original assignee: Wojskowa Akad Tech
Priority date: 1991-10-29
Filing date: 1992-10-28
Publication date: 1994-03-24
Also published as: CA2081605C; NO924151D0; JP3020759B2; CA2081605A1; CN1071914A; CN1040328C; YU94592A; SI9200286A; EP0539960A3; PL165249B1; CZ281694B6; JPH05262775A; DK0539960T3; LV11952B; FI924856A0; DE69217819D1; DE69217819T2; US5451599A; RU2122003C1; SI9200286B

Abstract

Новите комплексни соли се използват като терапевтично средство за откриване и третиране на новообразувания. Те имат обща формула в която R1 и R2 са идентични или различни и означава т СН=СН2, -СН/ОН/-СНЗ или -CH/0R3/-CH3 групи, при което R3 е групата, образуваща олигомер, съдържащ етерна или естерна връзка, като тази група съдържа от 1 до 5 идентични или различни единици, произхо ждащи от изходен мономер със сходна формула, или R1 и R2 са идентични и означават CH/R4/-CII3- групата, в която R4 представлява групите карбоксиметиламино, 1-карбоксипентиламино, 1-карбокси-2-метилпроп иламино, 1- карбокси-3-метилбутиламино, 1-карбокси-2-метилбутиламино, Г карбоксиметилбутиламино, 1-карбокси-2-метилбутиламино, 1-карбоксибутиламино, 1-карбоксипентиламино, 1-карбокси-2-хидроксиетиламин о, 1-карбокси-2- хидроксипропиламино, 1-карбокси-2-меркаптоетил амино, 1-карбокси- метилтиопропиламино, 1,2-дикарбоксиетил амино, 1-карбокси-2- карбамоилетиламино, 1,3-дикарбоксипропиламино, 1-карбокси-З-к арбамоилпропиламино, 1-карбокси-2-фенил метил амино, 1-карбокси-/4- хидроксифенил/-етиламино, 1-карбокси-2-индолилетиламино, 2-карбокси- пиролидинил, 2-карбокси-4-хидроксипиролидинил, 1-карбокси-5-амино-п

Description

Настоящето изобретение се отнася ло кошлексни соли на хематопор?ирин и неговите производни, тяхната синтеза и терапев- . тично средство·

Новите соли на хематопорририя и на неговите производни са предназначени да бъдат използувани заоткриване и за третиране на новообразувания.

От повече от едно десетилетие хематопорфириньт и неговите производни (Щ$) служат като светлосензибиав а тори за откриване и разрушаване на новообразувания при хора и животни. Тези съединения се инжектират интравенозно и се транслокират по пътя на активен транспорт до различни органи. В здрави тъкани те остават за сравнително кратко време, тъй като те се метаболизират и екскретират, докато в неопластични тъкани те се задържа* и остават там за няколко дни в непроменено съдържание. Този реномив се използува

..........ι..........

2при фотолина^ичиия метод за лиагноз пране и за селективно разрушаване иа неопластични тъкани· Тъй като воините производни на хематопорфирина са слабо разтворими във вола, получаването на техните волни разтвори беше досега твърде трудно·

Ь списанието /1/ се съобщава за метод на получаване на хеематопоргиринни препарати, които ла бъдат използувани за инжектиране· Спорел този метод хематопорфирияовите произволни са разтварят в разтвор на натриева основа, разбъркват се 1 часа и се настройва до pH около 7.1 с о,х нормална солна киселина. Това е лоста неудобно зашото дори ислабо надвишаване на pH поя 7·0 причинява преципитиране яа съединението. Крайният разтвф се приготвя чрез добавяне на подходящо количество физиологически разтвор. Затворът се стерилизира и се съхранява в запоени аиюули. Тези водни разтвори са нестабилни поради силната тенденция яа всички хе матадор.иринни произволни къ м агреюраяе. Според питироните статии разтворите остават стабилни около три мавепа, при положение че &дат зацразени до -20°С ва тъшо.

Настоящето изобретение предлага нов разтворим във вола комплексна сол на хематопор ирин и на неговите произволни, чиито разтвори вит рй между 7.2 до 7,8 (в зависимост от концентрацията) като това позволява бързо пригатвяне яа разтвор дофе разтворим в< вола или физиологически разтвор, както и позволяващ по добра биодостъпност на терапевтичното средство.

Неочаквано беше устевовено, че терапевтичната активност яа шава тази на например повяатите новите комплексни соли натриеви соли на хе.атапоририна и неговите произволни (Нр^/а₂|. Освен това новите соли инхибират - без иВерииране - развиването на яеопластични клетки, както се потвърждава чрез проучвания върху клетъчни линии.

Спорел изследването, соли яа хеадтопоргирина на на неговите производни имат облата ;ормула 1, при което / и 2? са и^цррични или различни и означават групите:

-СН-СНз, -СН/СН₃, -CH/0^^/wCH3· ПРИ*⁰**³ представлява групата оюрияща олигомера съдържащ етерни и/или естарни връзки,

които представляват 1 до 5 идентични или различни соли произхождащи от мономера на юрммла 2 или и й² са идентични и означават групата (СН/къдсню^ представлява следните групи: карбокспметилабяшо, 1-карбоксиетиламино, 1-каброкси-2-метилпропидамино, х-щ^рбокси-з-метил-бутилатао, 1-ка00окси-2-метилб.умамино, х-каброкси-бутиламино, 1-ка00скси-пентиламияо,

1- карбокси-2-хицрокси-етиламино, ι-ка^бокси-пропиламино, 1-карбо-кси-

2- меракптонтиламияо, ι-карбокси-з-метилтио-пропиламинс, 1,2-карбоксиетиламино х-карбокси-г-карбашил-етилашшо, 1,з-пикарбокси- е мамино 1-карбокси-2-карбамоил-етиламино, 3-ликарбокси пропила «но, ι-карбаокси карбамоил пропила мило, ι-к.рбокси-2фенил-етилашио, 1-карбокси-/4-хедроксигепил/-сТ7ла^тяо,

1- карбокси-2-индолил-ь тиламияо, 2-карбокси-пиролилияин,

2- карбокси-2-индолилилинил, 1-карбокси-5-а мино-п.нтиламияо, ι-карбокси-пиролилиния, 2-ка0окси-4-хедрокси-пиролилинил,

3- карбокси-З-аоно-пентиламино, 1-карбокси-4-гвавудил-б.у тидамино, 1-Карбокси-4-хилрожси-5-амвно-пентиламияо или 1-карбокси

2-/1Н -имилазол/*етиламино група; л означава осиовна<гмйвд киселина; количества до 2-6; е 1-5.

Настоящето изобретение предлага също смеси от соли от *ир|^ла 1 и агрегати от тези соли. Предпочитани амино киселини от символ л обхващат тези с из оел ек три че ска точка надхвърляща 7/от чисти ι-аргинин, хистидин или хидроксилнзин/. Предпочитани соли включват тези от .срмула 1, в която w Б² с. идентични и означават -(И/И/-(Ж₃ групата като соли или от ормула з и соли от ?оршла 5.

4—

Црежочитани смеси обхващат тези съдържащи аивно висели соли на хеттопоршрива, протопосииржа, вияиллеутершгорририя и охештопоргирин или може би техните агрегацин.

Според изобретението, при метода за сжтезиране на компл жени соли на хематопорририна и на неговвте производни от общата горила 1, или смеси от соли от общата Формула 1, в която значението ва символите е споменатото по-горе, едно хевцтопорририново произволно от общата шрмула 4 или ежа еже от най-малкото две произволни /

от общата хлрмула 4, в която значението на Ь? е както споменатото по-горе при положение че ако К¹ и К² означават -СН/И/-СН₅ rpvпата, тогава карбокси групите ва d заместителя може да е свободен или защиген, пеагира с една базична амино киселина със свободна или защитена група с нейния менехплрохлорид, за прежвчитане в органичен разтворител, в една смес от органични разтворители или в орела съдържаща оргаяпчея оазтворител и вола или смес от органични разтворители п вода, възмокво групите задичаваж жарбожеи фуякциитеда са отстранени и продуктът, конто е сол от :ориула 1 или смес от салж от рорцула 1, може бл съдържат агрегации яа соли от Формула 1, ее изолира.

При процеса според изобретението реакциите на амино групите на а*®но киселини с карбокси гр>ри на хештопоржринови произволна оформят «онни системи спорел уравнението:

-СООН + Н/-Н--С00” + *Н₃4М?

лййно киселини с изоелектргческа точка у7, по-специално аргинин, лизин, листилия или хидроксилната, се прилага· като базячна амино киселина.

За залита на карбокси групите в в изходните съединения може да бъдат йз^п<изувани различни познати блокираш групи например тези описани в /2/. Тези групи са посочени като групи за тези, които OpOpROTT алкил, бензил или алил естери както и чрез други групи прилагани за зачита на карбокси аункниите.

—5—

Реакцията може па протече в шпрож температурен обхват за предпочитане от ставна тешература до юо°С_# специално между 50-70°С· геадаонното време е обикновено от няколко минути до повече от 10 часа.

Предпочитани орр^пичяи разгворители обхващат амиди, например ьоршмил, три метил р-оршмм, диетижИрмамид, ни трили например ацетонитрил, пропиояитрнл, ззобутиронитрил, естери яадример етил апетат, катони например ацетон, суткиссиди напромер диметилсулфоксид, алкохоли и етъл карбонат или техни смеси. ?еакията е обикновено извършвана във водно-органична среда.

Блокирали групи, ако са налични, се отстраняват чрез познати процедури, например хидролиза или хнцрогенолиза.

солта или съответна сжю от соли от орищула 1 «же да бъде изолирана от реакционната смес чрез различни методи, напримар чрез препиггатиране, кристализиране и други познати процеси· дан специално предпочитан «летова се състои в добавяне към реакционната смес яа разтворител по смес от слабо полярни разтворители, които обаче образуват е използувания разтворител при реакцията елин хомогенен разтвор при отношение от 1 : 1 до 1 : 5. Подходящи разтворители включват например етил, етер или ацетон, резултиращата смес се оставя ла престои от няколко до повече от 10 часа за бавно пре ципи тиране на продукта. Преципитатът се сепарира чрез ьилтрираяе, промива с& « ое изсушава под вакуум върху изсушаващо средство, за предпочитане са стабилни е Ht ct разводялват. Те трябва па бъдат залигети от светлина, стадият на изолиране обхваща може би сепариране на поокупираната смес.

Изходните съединения на r opw ла 4 са известни, Ite 'ложе ла бъдат получавани от хемин·

Изобретението предлага съшо една терапевтично средство 'ли —6— за откриване и/или третиране на неоплазми, съдържащо една сол от общата фор^ла 1 , в която значението на символите е както споменатото по-горе, или смес от иаедмалкото две соди от орглула 1 и може би техни врегирания.

Сместа може па бъда представена чрез една съдържала амино кисели соли аа хематопорририя, протопорцприн, впяиллеутеропорхирия и лихематопорфлрияетер и мо· е би техни агрегапии.

Според изобретението терапевтичното средство може да се състои от ежа сол от ормула 1 или смес от соли от ормула 1 в твърдо състо.ние, за предпочитане съхранявано в стерилно затворен контейнер.

Стерилният затегнат контейнер обикновено съдържа солта или сместа от соли в терапевтично ефективна доза· Общо, терапевтично ефективната лоза възлиза на 1.5 го ю мг/кг телесно тегло. От солта съхранявана в контейнера могат да бълат получавани твърде бързо стерилни волни разтврри за непосредствено парентерално прилагане.

Според изобретението терапевтичното средство може също да бъде получавано във формата на готови за използуване препарати. £ този случай активното вещество, например една сол или смес от соли от формула 1, се смесва с Фармацевтичяо допустим разредител и/или носител. Терапевтичното средство се прилага обикновено чрез инжектиране, специално интравенозяо, но то може да бъде прилагано ия трап еритон еално или ректалво* Нрепарать шже па бъде представен като стерилен воден разтвор· Волният разтвор може евентеуално ла съдържа освен сол от Формула 1 също и Физиологически разтвор · ако е необходимо - пропилен глжол. Както е сполеяато по-горе тези разтвори моват да бълат прилагани непесрелствеяо след агрегираяе или може да бълат съхранявани в стерилни контейнери.

7Спорел изобретението, терапевтичното средство може ла бъде прилагано чез иралииране| то е по ефективно обаче като тотосензи· билизатор при ротолинамочння метод за диагноза и за терапия на новообразувания.

Нови съединения от Борела 1 са изпитан* в клетъчни линии. Използувани са левет различни неспластечни клетъчни линии конто са анкубйраии 48 часа с различия нови соли на протопорририна и с нова сол яа обикновено прилаганите HpJ препарати (хештопор.ирмнни произволни/, получавани спорел /3/. Венците съединения са използувани пол Ирмата на волни разтвори при концентрация от 50 »трограма/ветилитър.

Свършвано е определяне на;

1) Алетъчна флуоресценция (Р) клел 48 часа от инокулнрането, клетките се отмиват, интензитета на 'Нуареспенпнята се измерва във флуоресцентен микроскоп и се изразява върхупрезвялна скала с отчетения от о ло 4₄

¢) йроцент на живи клетки (г>) слел ияку бирането 48 часа₄5 3) Коефициент за разкопаване на клетки /4/ при наличност на различни препарати, изразени ката;

/множен бро« кдегкй в културата с изпивнания препарат при концентрация от 8и мг/мл сдал 48 часа «как жхия

Уяножсн броя клетки в контролната култура см 48 часа резултатите са представени в таблица 1, 2, з. Те показват, че съединения от формула 1 се различават по афинитет към различните изпитвани линии и изразяват различнпл ефекти върху тяхното преживяване. Когато са яа разположение различни произволни е възможно ла се избере едно, което е на^-активно сре.пу даден вид яовообразуваяие, като това разширява обхвата на селективната терапия.

Използ? ваните символи в таблиците 1 до 3 приставят слелнжте с&ежненпя: п/л$р/₂^/₂ - 1-ч<рг7НИй^1/Ж -аспартил п^^жринат Г17л^ц/-1-ииГПЦЙЙ fll // -глу тамил/-пор;яринат гР/СуЬ/_?/а^/₂ - 1-аргжияХ|, /( -цистеил/-протопорЦирИБат /₉ х-аргинин^е /Н -аланид/протопор,иринат 1470^/^«jA 1-аргинин -серил/протопоруиринат i47^5/2^^2* lfu-рРИНЙН /#ЛИЗШ-Йр0Т0П0р.ИрИ1©Т ^/л^й/2^ЛЦ/2 cLl fH аргий^-притопорриржат /// 1-аргинйн /V -трипта ,а^т ил/-протопорьиринат

FP/^st/₂<ч^/2 ~ 1-аргинин4е/^-метиояил/-протопориринат Таблица 1-3 съдържат следните символи за клетъчни линии използувани при проучвания па аятонеопластичните средства: производни яа протопорфирия и на Н$ препарат:

Жпи неогтлая ми от човек:

Нер-2 клетки от рак на ларинкса

Hejfa клетки от рак на шийката на ^тката

КВ клетки от рак на устната кухина

HBW9/^ клетки от рак яа гърдата

Т-4?^ клетки от рак яа гърдата клетки от лимфаленома по Буркит .чинии неоплазми от мишка:

еХ^йТ/Рб клетки от рак на млечната жлеза при €£-щам миши Й 5М1УС1 клетки от рак яа млечната жлеза от С^Н-щам мишки Ш-104 клетки от рак на ембрионален бъбрек при резус йв’*^ни.

При сравняване с познатите препарати, новите с ля проявяват широк обхват пригодност ла проникват в различни типове неопласстич ни клетки и проявяват по-висока ефективност за тяхното разрушаване.

Например, , при използуването на новата 1-аргияин сол па Нр2?

/Ар , процентът на живи клетки слел иякуб^аве 48 каса /г%/ възлиза при Hefa линия, т-104 линия и линия съответ-9но нн 13, 6 н с пуспентъ, дскатс прь прилагане на известния препарат, например натриевата сол на U^/lIpj> а₂/ съответните стойности са много по-високи възлизали до 28, 17 и ю процента·

Новите съетгиения са проучвани също и при животни· Ние избрахлинмя (рак на млечната жлеза при СЗЯ яша), наето и използувана а пример XV като най-слабо ефективно cpemv този тип на неоплазма.

Цри проучвания при животни, мижи СЗЙ с трансплаптврая рак на илечяата жлеза бяха третирани е споменатите по-горе съединения в лоза от 10 мг/кг телесно тегло при два варианта: мижи облъчвани с He-Afe лазер прп доза от isoj /схг (във фигурата отбш^зани с буквата сл£д с?ивола на съзлинението) и необлечени мишки, резултатите са отбелязани на ^гурата. Те показват че:

1) проучванията при животни потвърждават резултатите поду чета при клетъчна линия експериментите;

се оказва най-активен, като удължава на^-многс предявяването на ми ките>

з) AiHfHo киселите произволни на протопорририяа проявяват цитотоксичея еИ«1 върху неопластичяи клетки; този ефект е посилен 4 ^π₽* облъчени с лазер клезки в сравнение с ««облъчените.

пример» за bow-в ване на компдамяи соли иа леютопор^вт

Д№^Ц» HpjJ е смес от хе атепароирияови произволни и . то хештопоруирии, протопср₄ ирин, винилжеутйропсрхирин, дихематопор;ирияов етер яли техните агрегадии. Кък 1 грам HpS с с средно молекулно тегло от 600 (1,67 »®лимола), разтворен в зо мл диетилрормамид ¢0^), 581,8 мг 1-5рГияия (3,34 иилимола), разтворен в 2 мл вода биват добавяни. Сместа се загрява за 15-20 мгнути на 60°С във водаа баня при интензивно разбъркване. Слш това се с—

лоб авя ίου ил ^тзя т разбъркването се пролъдтава з го 4 минути. Шзтварът се оставя ла престои 5*15 часа. През т зя период солната cv.ec «наевана препллтира. Ирпипутатът се отсилтрувя, пробва се с етер ? се изсушава пол вакуум. Слев изсушаването поя вакуум препили та тът е стабилен на въ глуха j toi трябва ла бъле заошаваи от светлина, порази съпржанието на порфчринсви произbow. Лобивът от реачтпята е окою 75 процента.

нгйжйг II. Къ-ш ί грам Н$( разтворен в г-З ш рор^мад се добавят 58.1,8 мг 1-аргиниа разтворен в 2 ш веда. хи-,тварьт се загрява ? се резбърква както в ппе^ χ, za&- това сл«л шиаада· не се добавя 100 мл етилов ете>. Шзтввда се разбърква и ее оставя да престои няколко часа. Образуваният преципитат се отфил трувз, продава се с етер в се изс-идва пол ваку./м. Сместа ат сола

HpJ/AIg/₂ кмжраг ое съжржа в количество от 1264.8 грама, като тота отговаря яа добив от 86 процента.

XII. Към 1230 МГ олтзилпротопорфирин РР/^уУ₂ (1,4 миди мода) разтворен в 40 мл тормамил се добавят 490 мг 1-арглнин (2,8 вюмола) във волна баня при бо^сС за около 20 мияут?.

Сле охлаждане се добавят ЮО мл етилетер, разтворът се разбърква и се оставя ла престои няколко часа. Образувания^ предани тат ct- промива с етер и се изсушава пол вакуум, продуктът се получава в количество от около 1630 ir, това представлява добив от пропейте, аналитичните данни за продукта са посочени пол номер XI в таблица 4.

IlrBteP IV. Към 1199.6 мг (1,4 м^1о)лпглуЪ> да/шротопор/ирия разтворен в 60 мл фергажп, се добавят 409,3 мг Рйрзия разтворен в 1,5 Щ вода. тазтворът се загрява яа 60°С за зс жшути след което се добавят 120 мл смес от ацет<ж(етер (ΐι3) и се оставя да престои няколко часа. Образуваният предапитат се отПлтрува пои вакуум, промива се с етил етер и се изсушава пол вакуум над FgOg.

-xl-

Кодячсството па пролуки е с 575 ж, като тава отговаря яя 97,8 пронента добив· у» км 1031,8 ьт (1,4 мйаемод&) лисорижротсйторфирин paSTBcpca в 51 ж :ор*;ют, Се добавят 490 ш* 1-аргяий (2,8 м^имода) разтворен в 1,5 ед В>Лл· X затворът се загрява яа 60°С за 3* мйЯути, шил което се яобазат 120 mi смес от апе тоя: етер (1 х тохйр^с&ста се разбърква за 50 ияну.тг и след това се ист.вя πο прсстса за йлколкс часа ju кристализиране· Образуваният прецшвтат са стфидтрува под вакуум й се азс*шава под вакуум над Р₂-₅· ^^«еството Еа продукта е около 1500 мг, к^то това вред· ставллва добив зт 95,5 проиента.

Рсяште соли посечени в таблица 4 се приготвени по пропея?

·>

рата описани В При мир V. То ВОкЧВиТх * аргинин iU7 /-серял/протосор ририяат

- х-аргиаинДл//•глйцил/протопорфйриват

РРД^а/₂^1|^2 ~ аргинин хЦ/^ -шхаяул/протопорижринат PP/wi/gA^/., - 1-аргяяин Jj/У тжл/протопорфиряяат хг^Сц/₂лГ|/ _? - 1-©ргииин44/^ -левпял/претопощ ’ яринат

Г?Ае(1/%^/_г * ^Ж^яр®<Ц/¥ -язолевцрн/протопорииринат ^Р/ 2 ргйй7.« Л / У-4А;й:й^шДанид/Ц1р0Ш1ор|даржат

PP/TyZ/^j/o · 1-аргинЕн -тирсзй.1/сропор;ирйват РР/ ϊϊ^^ΐ^/₉ - 1-аргияинХл7# -7рожл/протопар1жрпнат ilVftotei/gAi^/g- 1-аргивинсЦ/ ^-ляхйдраксипролил/иротдаорри^ват ΡΡ/Τϊρ/gA^ /₂ · 1-а$гиний -триптоШи^протадогф^та^ РР/Су$/.ц^/₂ “ ^^шш^/^-дастеил/аротслгор^ирияйт PP/Mei/gA^/₂ - х-ярпшта '1< /# -метиопил/пропопар ярччат rr/A^p/g^/₂ - 1-аргииив <fc/f -аслартид/протокор ирилат ΐΐ/^uJ ^а/д - 1-аргииин^ /^-глутемкл/вротопоршринат

- i-ajTHOH гц//¥ -глутамил/прстапсрлиринвт

- Х-арГПНЙЯ^ fjf -Лргьньл/вротзгар. Ир“ШЛ

А? ~ ^1&₽^гивйй4с //-^изид/аротопзрцирчнат ну/цр ОН/₂Л^/_>2 “ х-зргжив^//^ -хтлраксйлизид/протапорхиряяат 6F/H^/₂/^j/₂ - 1-арнч®йЖ /^-хясожл/прототор щ-пяпт 6iy^i/₂*^/_a - х-арГи^й^Х/У-азпаргмид/прРТСпорьйр^иит /₂/^ /₂ - х-аргюш -г.ад та^нил/протжор;ирияат

Сдехжт тафп?п% 1. \ Д 4.

С13 i

•

• ·

ο·

ιη·

ο·

ιη·

CM·

ο·

co ·

•

♦ · ·£ ·

ιη·

Г“ ·

<τ. ·

4 ·

V ♦

ο·

ΙΑ·

Ο · *” ·

ιη·

ο ·

•

• *

ο·

ο· ο·

Ο·

ο ·

•

·· · ·

• · ··«

« **

• · ♦ ·

• ···

• ··

• · ·

• · ···

• ·· · · ♦

• · «··

• · ··

•

·ϊΛ·

ο·

ιη·

Ш·

ο·

Ш·

ΙΑ·

ο·

βο· ο·

ο ·

® ·

•

N π«

• CU ·

V ·

<- ·

3·

< ·

CM·

Ш·

ιη·

•

·· · ·

• · ··♦

• · 4

• · · ·

t ···

• · ·

ft ft ·

• · ···

• · · · · ·

• · ·»♦

• · ··

4·

«

• Сц ·

1 ·

4·

4··

4·

+ ·

4·

4· 4·

4··

4 ·

•

• ·

•

• ·

•

• 4· ·♦/··%·· ·φ· ··/··%·· ·,··«/··>··%····

	• · · Ο · • · · Ш· • . ЧГ· . -·	ιη· ιη·	ιη· ·	ο· Ш·	ο· · ο· · ιη· Ш· · ΚΛ· · ο ·	ο· Ш· ·
	• · · ο ·	ο·	ο·	ο*	ο · ο· ο· ο· ο·	ο· ο ·

* · s · е « · ··♦ «·%··/·· ··» ··%··>·· ··♦ ··%···♦·······

• «Ж·	ο·	ιη·	Ш·	Ο·	ο·	ο· ο·	Ο · 4 · Ο ·	Ο ·
	ιη·	ιη·	•4· ·	ГП·	κ>·	• ιη·	• · ιη·
• υ· ·

• 4»····«ί···^··1···_φ···^··ί·······#·····4····

	. . . + ·
	•	• CL ·	⁺:	I ·	1 ·	1 · 4· ♦· 4·	4 ·	1 · 4 ·

Ι··_#··φ«··_β···4··ΐ·· ·_#· ··/··!·· ·_φ· ·</··|·· ♦*·♦·♦

Table

• «

• ·

tn·

CM·

S0.

®·

ο· Μ)

• ο·

ιη·

см

•

ιη·

tn

• 5C ·

ο·

tn·

r· ·

τ· ·

ιη· τ-

• 5-·

1П·

4

•

см·

m

• S

. «

• ·

ο·

Ο· Ο

• ο·

Ο·

ο

•

ο·

o

• S

• 4 4

·· · ·

• · ·*·

ft ft %

ft · · ·

• ·*·

• ·* · ·

• · · ···

• · ·

• ·

•

• · «»·

• · ·

' co aa

4 Ο

νθ·

·

ιη·

V ·

ο· ο

• ο·

ΙΑ·

τ“

•

tn·

CM

ЕТ

r

• CL ·

•

▼· ·

ν ♦

V ·

ιη·

• ·

1П·

ιη

•

см ·

CM

£

1

·· ft ·

• · ···

ft · «

ft ft · ·

• ♦·♦

• · · · ·

• · · ···

• « ·

• ·

•

• · ·»·

• ·

tu §

ιέ

•CL·

4 ·

j

• ·

«·

4«

1 ·

4·

4· 1

• 1 ·

4·

+

•

t

i

* ft

гЧ ·

4 ·

•

4·

4-·

• ·

4 ·

4-

•

4- ·

+

i

• ·

4Q ·

•

• ·

•

, · *

ζ · ъ

• * ·*·

• ·*

• · * ·

• 4·

• ·/ · ♦

♦ ···.·

• ·*

• ·

ι

• · s·

• · ·

• ft ft	o·	M3·	m·	<- ·	o·	V0.	•4 ·	co ·	CM ·	tn ·
• · T- ·	tn·	r ·	·	f ·	tn·	r- ·	r- ·	cm ·	<c ·	o
•X· “·
• · o ·	o·	o·	o·	o·	o·	o·	o·	o ·	ο·	o

>

V

s · / · ft ·*· · · %

• · # · · ··>··*·· ··· ftft4·····^··· ·

•

in·

CO

ft

tn·

in·

r- ·

tn·

M?·

tn·

V“

ft

CM·

tn ·

• rl

•CL

•

T ·

tn

ft

tn·

in·

t- ·

tn·

r· ·

ft

M3·

/ .

•

4» ft

♦

• · ···

ft ·

ft

ft ft * ft

• ···

• · *

• · ♦

ft ft ·«·

ft ft #

ft ft

•

ft ft

•X

4 ·

•

4

•

ft

4·

4 ·

4

ft

4 ·

•

ft

4

ft

4·

ft

4·

4 ·

4

•

♦ ·

4 ·

•

ft

4·

4

ft

4 ·

4·

4 ·

4

ft

4 ·

o

ft ·

CM

g4

ft ft

^·

*>·

\·

V.·

*s.·

*χ·

^4«

's.·

”*4·

ft ·

bo·

U)·

M.

Ш·

bo·

to·

M.

ьо

as EC

S

ft ft

%·

tf ·

k ·

h·

L.·

Li ·

k ·

tl ·

Cl

Д 0) EC

ft ·

«< ·

< ·

·< ·

< ·

<·

<! ·

<

• CM

X.·

*s.·

X.·

*x·

**.·

•x.·

x·

''Η·

• ^.·

CM

см

• bo·

X·

X.·

\·

*x·

X.·

•x·

V.·

^.·

''ч·

№

R

• tft ·

D.·

□ ·

«)·

ft·

u ·

N·

K ·

Μ·

CL·

-P

a? '

» ft ftC^ ·

w ·

H ·

ft ·

t··

u ·

ft

δ

• **.·

<ί·

6·

u·

3·

ω·

3 ·

Ct4 ·

·

R ·

s

kH i ω .

• P·

^·

*4.·

\·

^·

\·

^4«

^·

*x·

• 0.·

Ο··

0.·

cu·

α·

0L< *

CL ·

CL·

DU·

CL ·

OU

• X ·

P··

p.

CL··

cu·

CL ·

JL ·

CL·

Du·

& ·

DU

• · · · ···

ft ft %

ft ft ft

ft ft··

ft ft w

ft ft *

ft ft ···

ft ft *

• ft ·

ft ft Wft

• ft ft

Q

• V ·

CM·

tn·

4·

in·

Ό·

s·

Ю ·

σ\·

o·

r-

V

ft ft

ft ft ft

• f » · ····

. t

• · /·

ft ··»

• · %

• · t

ft ft ·*·

« ft 4

• ft ·

ft ft ^ft

ft ft ft

I

S · · 1 · ·· · · 4 · /· 4 »S 4 · · · 4 <4 4 »4 · 4 · · 4 ·· ··%··<·· ·*· 4 4«·
	• · · O · Ю·	Ш·	Ш·	ο·	CM· Ш· ·	см· см·	см	•
	• · 5£ · · b-·	b-·	b-·	ιη·	τ- · b-· ·	r- · ,0 ·	CM	•
	• · · o · o ·	ο·	Ο·	ο·	Ο · ο · ο ·	ο· ο·	o	• •
	• 4 t * 4 4	• · 1	•	•	··»···,···.·	··»···.·		•
								•
	·ϋ·Χ·
	• «Оч · Ο· «Λ»	ιη·	ο·	ο·	CM· ιη· ο·	(Μ· см·	in	•
	• · · (Μ ♦ см ♦	b-·	Ш·	ιη·	ν · CM· ·	r- · ,ο ·	CM	•
	• ·«···· «»* · ··	4 4 4	• · «·*	• · W	• · · · · 444 · 4 *	• · · 4 4 ···	• ·	44
							♦	• •
	• · £ζ< · · ·	•	+ ·	•	• + · + ·	+ · +·	♦	•
	• · · + · + ·	•	♦ ·	4	• +· + ·	+ · ♦·		•
	• · · ♦ · ♦ ·	+ ·	♦ ·	♦ ·	+· +· +·	+ · ♦·	♦	•
	• · · · ·	•	•	•	4 4 ·	♦ 4		•
	.··.·· 1 »··.·· ·/	• · »	• · %*	• ·/	• · 1 · » ·_#4 · ♦ J	··%···.·	• ·	·.
	• · · · V ·	ιη·	κ>·	ιη·	Ο · ·4 · τ” ·	<0 · Т“ ·	co	•
	• · · · CO ·	b- ·	Ш·	ΚΛ·	ΙΠ· ·	CM · *“ ·	o	•
	• ·£· Ο · Ο ·	ο·	Ο·	ο·	Ο · Ο· Ο ·	ο· ο-	o	•
	• ·» · · · 4 9· · ·>	.. »	. · <·	• ·\	• · 9 · · ·*· · · %	• · 9 · · ·*·	• ·	··
	* ϊ · · · ·
	• 04 · · · ·	•	•	•	♦ · ·	• ·		•
	· κνϊΛ.· ο · <ρ·	Ό ·	см·	b*·	Κ>· >-· Г- ·	co· to·	co	•

Table

•

CM

CM·

•

X·

X ·

X.·

\·

X·

X,·

•

’·

•

bo·

«·

bo·

$0·

JO·

w·

M.

JO·

bo

4

•

4

k ·

A ·

k ·

L

•

«ί ·

“< ·

<< ·

·

< ·

·

< ·

«t ·

< ·

<

4

•

CM

X.·

X»·

X·

X.·

X-

X.·

X»·

X.·

X

4

•

X.·

(M

CM

4

•

to·

X.·

^4·

X·

X.·

>·

X-

X»·

X·

Хч·

X

•

4·

tx·

3 ·

n ·

··

k ·

K ·

B·

JO·

p.·

P

4

*·

·

r-l ·

s·

r-j ·

Φ·

Ή ·

V·

k ·

•

X.·

«3·

ϋ ·

o·

w·

►4 ·

fc ·

«< ·

Е-··

зе

4

•

Q ·

X.·

x.·

V.·

\·

'x·

X·

•x·

X·

X

4

•

CL·

cl·

CL ·

IL ·

CL·

CL*

CL ·

CL·

2*

•

1·

X ‘

(L·

CL·

ft· ·

cl ·

CL ·

£ ·

E·

Cl ·

CL··

CL

•

kJ

•

CM·

m·

Ά ·

tn·

CD·

b··

CD·

СЛ·

O·

V“

4

•

' »

•

♦

•

4

Table

• ♦ • · ·

• · ·····

. 4-. ····«···

i· • · ·

♦ · • · · ·

+ · • ···

4·. • · ·

+ . • · · ·

+ · • ···

4- · • · ·

+ · • · «·«

♦ · • · · ·

•

• ·

ΙΑ·

СМ»

ο·

κ>·

чг ·

r-·

Q ·

co·

ΚΛ·

co ·

•

• ·

r-·

σ».

t-·

b*·

co ·

κν

Ю ·

κ>·

κν

Ш·

ο

•

• «

Ο ·

ο·

ο ·

Ο·

ο·

ο ·

>	.·.#···»·	> · » » · > «г · · » ¹ · ч· · *и ·· i · \|·.
S N	!· ·
Ε	• · ·	♦ ·	+ ·	+ ·	+ ·	+ · 4- ·	4· ·
	• · 4-·	4 ·	4- ·	+ ·	+ · * t ·	4· · 4· ·	4- ·
	• Сч · 4· ·	+ ·	♦ ·	4>·	4· · + · 4- ·	+ · 4· ·	4· ·

• •

•

cm

CM

<M

CM

см

CM

•

^ч.·

\·

*^ч·

ч·

>4·

^4.·

^-4 ·

-X·

•

v_s £=4

•

ЪО·

w·

ьз·

ш·

M.

Μ»

U).

W·

w

•

c-

•

L, ·

*

u.

Ui ·

Ul ·

U» ·

Ul ·

M ·

Ul ·

Ul

•

CD

•

·

<i ·

·

<! ·

< ·

«С ·

C ·

·

<

•

CXJ

IS

•

CM

•

*чЛ

•ч.·

^4»

•ч·

’ч·

'ч ·

X·

'•Ч·

•

Пч

•

CM

•

вд

•

•*4.»

*>.·

''ч·

*4.·

-x. ·

'ч·

•*4,·

*4.·

\·

>4

•

ο §

S '· tj '·

< *ч.

• • •

Cu· ·}· << ·

3· 6:

n · Ss· U·

« · sT.

Im · й:

Ν· zr.

я. J»· 9··

й>: < ·

e·: H·

p £

• • •

CD >,

Q

•

^4 ·

>4·

**»·

>··

>4·

^4 ·

''ч·

>4

•

a

•

& ·

PU·

ft· ·

α<·

α. ·

fti ·

δ⁴ *

&« ·

fti ·

Ol

•

ο

•

X

•

0« ·

Pu-

E·

a.·

Ε·

pu ·

(U ·

K ·

Рч ·

cu

•

Table

»··.···

t · %·

• ·

·,· · ·

·.·

• · ·

z

♦ · ·

1

• · ·

\· · ·

4· ···»·· ·

• / · · ·

9

• ·

•z

9 9 9

* * ·

• ·

• CM

•

in

•

o

•

-4·

•TO

• -4 · in

• V

•

Ch

•

Ch

z ®

• ·

in

• N

•

o

•

o

•

TO

• TO

• b- · <1

• CM

•

IA

•

b

• Ή • bl

·ο·

b

• 30

•

TO

•

b

•

TO

•TO

• m · in

• t⁴*

•

TO

Φ

TO

Q

♦ <· ·

V

• V

•

V

•

r

♦ T

• V

•

T-

•

I >s

* · /·

• ·

+· · «

«s

• · ·

%

• · «

t

« · ·

Z. . .

·*· · · ·*· · ·

« % · · 9

»

« ·

• ·

«%

9 «

• fc.

•

• ’W

• ·

co

• in

•

Ch

♦

T-

•

V

• r-

• CO · O'

• t⁴·

•

b

•

00

’ ' ’iWi

• ·

•4·

• -4

•

Ch

•

4“

♦

ь

• C⁴-

• ь · m

• <“

•

TO

•

O'

• » Z »'

• O'·

ь

• CO

•

b

•

b

•

vo

•TO

• ia · ia

• b-

•

TO

•

TO

* · · · ·**

ч . z.

• ·

·*· · ·

·>

• · ·

t

• · ·

»

z. ..

• ъ · · ·

t

• ·

9 9

•

♦

•

• ·

•

V

• r-

•

CM

•

*4.

♦

b-

• V

• CM · TO

• b“

•

см

•

TO

•

co

•

o

•

CM

•

CM

• -4

• b- · «4

• o

•

b

•

-4

• ai

TO ·

z 2

9

TO

• TO

•

b

•

b-

•

TO

•TO

• TO · TO

• b

•

TO

•

TO

• b • SC · чч*

•

• ·

·_φ· · ·

•z

• · ·

9

• · ·

t

• · ·

%· · ·

♦,· · * 9f 9 ·

·/ · · ·

t

• «

* ·

• /

• · ·

• < tr

•

50

• (0

•

b

•

m

•

Ch

•Ch

• CO · -4

•

δ

•

CM

• ‘ co

•

• b

•

Ch

•

tn

•

tn

• in

• b · -4

• o

*

δ

•

IA

• · is;

b· ·

TO

• · -'·..

•

TO

• TO

•

TO

•

b

•

TO

•TO

• TO · TO

• b

•

то

•

• ♦

•

• · «

* · *·

• ·

··* · ·

• 4

• · »

e

• · ·

•

• · ·

и · · ·

♦·· · · · ·

• % · · ·

•

* ·

• ·

• 4

• · ·

• ·

» ·

Ch

• CM

•

-4

•

co

•

-4

•<t

• v · Ch

• m

•

O'

•

cm

• ai

» ·

TO

• -4

•

in

•

CM

• 1П

• O' · IA

• Ch

•

ο

•

b

• co

• ь

•

in

• TO

•

in

•

TO

•

Ch

•Ch

• r- · O

•

b

•

t—

• o

• ·

tn

• in

•

A

•

in

•

in

• in

• TO · TO

• IA

•

ΙΑ

•

TO

•Ο 1»

t · ·.·

« ·

♦ · · ·

• •г

• · ·

• i

• · ·

• t

• · ·

-Z···

·’· · · · ·

• | · · ·

t

• ·

• t

9 9 9

co

9

• 9

in

• *4

•

Ch

•

b-

•

CM

• CM

• TO · r~

• s

•

•4·

• J »TA·

TO

• in

•

o

•

TO

•

tn

• m

• oo · in

• co

•

/

•

CO

• 4 UJ . i. s

• ·

in

• TO

•

in

•

TO

•

Ch

• O'

. <- · o

•

b

•

T

9 ♦

in

• in

•

in

•

in

•

in

• in

• TO · TO

• m

•

ΙΑ

•

TO

•

• ·

•

• 9

•

• · ·

9 · 4·

• ·

··· · ·

• 9

• · ·

•

* · ·

%

• · ·

··· · ·

·«· · · K · ·

• A · · ·

•

• ·

• A

• ·

• s

9

• o -»· ·

•

• ·

•

• Qt

• ·

CM

• CM

•

CM

•

m

•

tn

• tn

• -4· · «4

• IA

•

in

•

-4

• | O •5 «j

Г“ · • -4 ·

V

• Г“

•

Ch

•

in

•

tn

• in

• v · m

• r-

ΙΑ

9

Ch

’ in • Q, ®

• ·

CM

• TO

•

on

•

b

• S*

• · b

• -4¹

•

b-

9

f

• ·

• o

•

o

•

Г“

• r*

• CM · CM

• 5·

•

9

m

Z ⁶⁴

9 9

V“

•

CM·

CM

•

CM

•

CM· CM

• cm·

CM

•

CM

•

CM·

s .

b.

•

•b .b.

• b. .

4 · \

•

ЪО ·

ЪО

•

to

•

to · to

. M .

•

Ш ·

Ц ·

t,

•

u

•

Jh . J.

• J, ·

t-

• (\J·

M

•

u ·

«С ·

•

<< .<

• < ·

<

• Cv*4

•

<

•

< ·

b. ·

b»

•

b.

•

b. .b.

• *b ·

S · 4

•

b*

•

CM·

CM

•

CM

•

cm· cm

• CM·

CM

9

CM

I

Table 4 cont

• ·

t

• · -4

b-

• «4

CO

•

b-

•

<0

«

•4

*

CM

•

co

r-

• · °

cm

• b-

T

•

ch

•

in

•

O

•

Ш

•

Ch

b-

•T- · M·

vo

• xO

Ю

•

o

•

co

•

oo

•

O

•

CD

co

·· · · · · ·

• · · ·

• · ·

• ·

···

• ·

• · ·

4 ·

• ♦ ·

·#

• · ·

•

• · ·

• · · ·

• ♦

•

♦

•

• · Ch

o

• tn

vO

•

o

•

V

>

m

•

tn

•

vo

CM

·_. σι

CM

• xO

CM

•

Ch

•

vO

•

V

•

xO

•

o

43

• «

43

• 43

43

•

o

•

CO

•

co

•

o

•

Ch

co

• ♦

• · -4

• cm

КЧ

•

Cf

•

tn

•

ch

V

K

•

5)

•CO · VO

o

• in

in

•

vO

•

in

•

r

•

ID

•

xO

co

• · Ю

b-

• vO

43

•

vD

•

vO

•

VO

vO

• ·

•

♦

•

• · σν

•4

• 43

-4

•

CM

•

CO

•

CO

•

r-

•

<4

CO

• · tn

Ch

• -4

43

•

b-

•

-4

•

CM

•

xO

Ch

• b- · xO

«0

• 43

VO

•

vO

•

b-

•

xO

•

VO

vo

*··>···

• · · ·

4 · · ·

• ·

···

• ·

• 4

• · ·

• ·

• · ·

•«

• · ·

•

• ·

• · · ·

• · r-

•

-4

•

CM

•

Ch

•

tn

•

Ch

•

Ch

b-

♦ · Г“

43

•

43

«

<0

•

00

•

CM

•

oo

•

•vD ·

in

• in

Ш

•

T

•

b-

•

vO

•

xO

•

in

• · in

in

• in

in

•

in

•

tn

•

in

•

in

•

in

1П

.··»···

:

• · Т“

xO

• in

m

•

vO

•

♦

-4

•

Ch

•

tn

• · o

in

• o

CS

•

Ch

•

co

•

tn

1«

Ch

•

V

co

• · -4

tn

• tn

in

•

V

•

b*

•

vo

•

vO

•

tn

m

• · in

tn

•

in

•

in

•

in

•

in

•

m

•

in

• · tn

«4

• CM

tn

•

•4·

•

-4

•

-4

•

tn

•

tn

• · m

(h

• b-

in

•

Ch

•

tn

•

in

•

<·

•

tn

m

•-4 · in

o

• b-

o

•

tn

•

o

•

tn

•

CM

•

r-

o

• · T-

см

•

CM

•

tn

•

CM

•

CM

•

CM

•

Г“

CM

• · и

• · CM

CM

• xO

43 ·

cm·

CM

•

<

r·

CM

•

-4

>4

Claims

патентни претенции

1. коитлексна сол на хештопорлирин и неговите произволни имащи обща юрмула 1, в която £ ι са идентични или различни в са-СН-СН2,-СН/-0Н/СН₃ или-СН/0^/-(¾. кълеГо К³ означена групата юрмвраща олиго мера съдържащ етедеи или е етерни връзки, като тази група обхваща от 1 до 5 илентизди или разливи единици произхождащи от мономера ва формула 2 иди Е¹ и К² са идентични и означават (СН/^/-СН₃ групата, където И представлява групите: карбоксиметиламино, 1-жарбоксиетиламнно, 1-карбокси-2-метил-пропиламино, ι-карбокси-з-метил-бутиламшю, 1-карбокси-2-метилбугеламино, 1-карбоксибу тиламияо, 1-карбокси-пентиламино, 1-карбокси-2-хидрокси-етиламяно, 1 -карбокпи-а-тодрдДрИООЙДУ”⁰, х-карбокси-2-меркапто-ети ла мино, х-карбокси-з-ме тидтиопропила а®но,

1.2- ликарбокси-е тиламияо, х-карбокси-2-4-карба моиле тиламияо,

1.3- ликарбоксипропиламияо, х-кад0окси-3-карбамоилпропила№ но, 1-1арбокси-2-1вяил-етиламияо, х-карбокси-2/4-хи лроксигенил/етилажио, 1-карбокеи-2-инлолял-етила»в1но, 2-карбоксипиролилинил, г-карбокси-4-хидрокси-пиролилинил, 1-карбокси-5-аминапентиламияо, 1-карбаксв-4-гванияил-бу тиламино, 1-карбскси-4-хилрокси-5-амияопентилаютяо или х-карбокси 2-/1Н-имидазал/-етиламино група;

А означава една базична амино киселина; възлиза на 2 - 6; лъ е 1 - S.
2· Сол спорел претенция х, при което а означава аргинин, лизин, хистидин илв хидроксилнаин.
3. Сол спорел претенция х, при което £ в са идентични и прелстарвяват -(Ж/Р⁴/^ групата.
4. Смес от комплексни соли съдържащи на t-малкото две соли от общата формула х.

............................4-------—--
5. она смес спарел претенция 4 съдържаща амино кисели соли на хе«атопор.;ирив, протопорфирин, виниллеутеропоршрин и хе&атопоррррин етер·
6· йетол за получаване на вови комплексни соли ва хежтопорьирия и неговите производни от Формула 1, или ва свеси от соди от общата горцула 1, в които К¹ и i? са илевтжчви иди различни * предстарвяват -СН«СН2/1,СН/0Н/СН3 или -(Ш/0к³-СН3 групите при което X⁵ означава грушта образуваща олигомера съдържаш етерни или естерни врчвки, като тази група обхваща от 1 до 5 идентични или разля «и едивипи произхождащи от моно мера на .ормула 2 или К¹ и К² са идентични и представляват -СН/Ц⁴/-СН₃групата, където означава групжтехкарбоксиметиламино, 1-карбоксие ти лами во, 1-карбокси-2-метил-пропила»®но, 1-карбокси-з-м^тилбутиламино, 1-карбокси-2-метил-бу таламтао, 1-карбоксибутиламино, х-карбоксипентилаично, х-карбокси-г-хилочкси-етиламиж), 1-карбокси-2-хилрокси-пр опила миво, 1-карб<жси-2-меркаптоу тила миво, 1-карбояси-з-ме талтио-пропила жно, 1,2-дика рбокси-пропила миво, 1-карбокси-2-карба моил-е тиламино, 1, з-лика рбоксипроплламино, 1-жарбокси-з-карба шил-пропила миво, 1-карбокси-2-Ьени ле тила в® но, 1-карбокси-2-/4-хилроксиренил/-етйла1®жз, 1-кр0окси-2-инлолилетиламино, 2-карбокси-пиролилинил, з-карбскси-ч-х^дршириролилинил, 1-карбомси-5-а мино-пан тиламино, 1-карбокси-4-гвани дини лбу те лами но, 1-К0рбокси-4-хищрокси-5-амйНО-пентиламино или 1-кьрбокси-2-/1Нимядазод/-етиламяно група, при което а означава базичяа амино киселина, дг възлиза на 2 - б, η е 1 - 5, значиш по това, че една хематопоргиривово произволно от общата :ормула 4 или една смес то Hat-малкото две производни от общата формула 4, при което £ п & предстарвяват и имат споменатото по-горе зя чение при йставляват положение че i? и it пр —СН/F⁴/—СН₃ групата когато

-Οϋкарбзксг групите ва заместеното ажа да са Ишжкп защитени или свободни и тогава реагират с една базичнахкикилиш амино кия селинасъс свободните или защитени карбокси групи или е техник монохидрохлоряд, евентуално групите защищаващи карбокси Функциите и продукта преяставжяват сол от орцула ι или сме соли от

1· ?· етод според претенция 6, характеризираш се е това че се извършва и органичен разтворител, смес от органи т разтворители в среда съдържаща органичен раз твори тел и вода или смес от органични разтворители и вола.
8. аетол спорел претенция 6, характеризиращ се с това, че като а мине киселина се използува аргинин, лизин, хистидин или хедроксняизин.
9. Метод според претенция 6, характеризиращ се с това, че сместа съдържаща хеиатопорТнрин, протопорфврин, дивжнмдеутеропзрриртн и хематопор-дрия етер реагира с аргинин.

Ю. /стол според претенция е, характеризиращ се е това, че солта или сместа от соли е изолирана чрез добавяне к*м реакционната смес па елин разтворител с ниска полярност или смес от ** разтворители, образуващи хомогенен разтвор с рав творнтедя, използуван при реакцията·
11. Терапевтична средство за откриване и/или третиране на новообразувания, съдържащо едва сол от общата гормула ι или смес от най-ивдкото две соли от .ормула 1, при което К*, а и^уъ инат значението посочено в претенция 1.
12. Терапевтичен средство спорел претенция и, съдържащо една сол от Фор^да ± или смес or на^-малко две соли or гормфда 1 в твърда форед·
13. Терапевтично средство спорел претенция и, съдържащо ежа соя от юрмуда 1 или см от на^н-талкото две соли от рорцу ла 1 я фармакологичяоаряемдив разредител яли носител· © fe+v
14. Стерилно затврене контейнер, съяъркаи една сол от тор«ула 1 или смес от на*-малкото две соли от формула 1 в твърда форма.