CN107987081A - 一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，属于医药技术领域，所述二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；其制备方法为将二氢卟吩e6中的3‑乙烯基醚化，并将15‑乙羧基与氨基酸成肽。该二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐可作为光动力抗肿瘤药物进行应用。与现有临床应用的同类光敏剂他拉泊芬相比，本发明的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物具有光动力抗肿瘤活性强及暗毒‑光毒比高等优点，可用于制备新的光动力抗肿瘤药物包括光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣的药物。

Description

一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备 方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和在制备抗肿瘤等药物中的应用。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是20世纪80年初发展起来的肿瘤治疗新技术。其治疗原理为用特定波长的激光辐照摄入光敏剂的病灶(肿瘤)组织，由光敏剂诱发组织中的基质氧(O2)激发产生单态氧(1O2)等活性氧物质(ROS)，导致肿瘤细胞凋亡或坏死而发挥肿瘤治疗作用。所谓特定波长是指光敏剂在红光区(＞600nm)最大吸收波长。由于PDT仅对肿瘤组织实施定向光照，可选择性地破坏肿瘤细胞而对正常组织或器官则几乎没有损害或损害很小，是一种对人体非侵害性的治疗技术，具有副作用小(无手术创伤痛苦，无放疗和化疗产生的呕吐、恶心和免疫抑制)、可单独或配合其它治疗手段重复多次使用等优点。
光、组织中的氧和光敏剂是PDT的三大要素，其中，光敏剂是核心。第一代卟啉类光敏剂如卟吩姆钠(porfimer sodium)等成功用于肿瘤临床治疗，取得了显著疗效，但也存在明显缺陷：1)红光区最大吸收波长短(630nm)使得波长与之相匹配的激光穿透杀伤肿瘤深度不够且摩尔吸收系数(ε)小，导致光敏活性低；2)为多组分卟啉混合物；3)体内清除慢导致滞留光毒性大，病人接受治疗后需避光4～8周，造成病人极大的心理痛苦。因此，从20世纪90年代末起研究人员开展了以二氢卟吩类光敏剂如苯并卟啉衍生物(benzoporphyrinderivative，BPD)、叶绿素a降解衍生物及菌绿二氢卟吩为代表的第二代光敏剂的研发。由于二氢卟吩类光敏剂具有结构单一明确、红光区(＞600nm)最大吸收波长较第一代卟啉类光敏剂红移至660-690nm使得该波长激光具有更佳的肿瘤杀伤深度且摩尔吸收系数(ε)高一个数量级、光敏活性强、体内代谢快、滞留光毒性小，已成为光敏新药研究热点。关于二氢卟吩类光敏剂的报道逐渐增加(如朱国华,等.132-N-(2-羟乙基)-153-N-(2-羟乙基)-173-甲氧羰基二氢卟吩e6-131,152-二酰胺的合成工艺及光学性质研究.化学工程师,2015,235(4):1-5；方瑛,等.蚕沙叶绿素的降解及二氢卟吩e6醚衍生物的合成.有机化学,1995,15(5):493-498；Xiuhan Guo,et al.Synthesis of new chlorin derivatives containingmaleimide functional group and their photodynamic activityevaluation.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25(19):4078-4081；Gushchina,O.I.,et al.Synthesis of amide derivatives of chlorine e6andinvestigation of their biological activity.Journal ofPhotochemistry andPhotobiology B:Biology,2015,153:76-81.Kwitniewski,M.,et al.Diamino acidderivatives of PpIX as potential photosensitizers for photodynamic therapy ofsquamous cell carcinoma and prostate cancer:in vitro studies.Journal ofPhotochemistry and Photobiology B:Biology,2009,94,214–222.；Serra,V.V.,Newporphyrin amino acid conjugates:synthesis and photodynamic effect in humanepithelial cells.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18,6170–6178.；Wang,H.M.；Porphyrin with amino acid moieties:a tumorphotosensitizer.Chem.Biol.Interact.2008,172,154-158；Smith,K.M.,etal.Syntheses and cellular investigations of 173-,152-,and 131-amino acidderivatives ofchlorin e6.Journal ofMedicinal Chemistry,2011,54:7464-7476；姚建忠等，等.二氢卟吩f甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性.药学学报，2000,35(1):63-66；2001,39(1):1-4；Pandey,R.K.,et al.Chlorin and porphyrin derivatives aspotential photosensitizers in photodynamic therapy.Photochemistry andPhotobiology,1991,53(1):65-72)，虽然大多数的优化产物其理论上的潜在效果较好，但绝大多数的物质要么活性数据不理想要么毒性较高要么合成难度太大或产率太低等导致其无法实现应用。
2000年以后，也陆续有光敏剂成功实现临床应用，其中维替泊芬(verteporfin)于2000年上市，替莫泊芬(temoporfin)于2001年上市，他拉泊芬(talaporfin)于2004年成功上市。另外，焦脱镁叶绿酸a正己醚[HPPH,商品名：Photochlor(光克洛)]已由海正药业开展I、II期临床试验，用于治疗头颈部肿瘤。尽管如此，治疗肿瘤的药物的种类仍然较少，可供患者选择的余地有限，且其治疗效果也有极大的上升空间，其毒性也有待进一步降低。因此，本发明拟以二氢卟吩e6为原料，对其结构进行修饰、优化，以期研发获得一类高效、低毒的新型二氢卟吩类光敏剂。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷提供了一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法和应用，本发明旨在寻找一类结构新颖、抗肿瘤活性强、低毒、治疗指数高的光动力抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，所述二氢卟吩e6衍生物为二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物，该二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物包括结构通式Ⅰ以及结构通式Ⅰ的光学异构体；
在上述结构通式Ⅰ中，
R1代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR3或(CH2CH2O)kR4；其中，所述的高级烷基为含7-18个碳原子的直链或支链烷基，R3和R4独立地代表H、低级烷基，m和k独立地代表2-6之间的任意整数，R1、R3和R4中所述的低级烷基均为含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
R2代表氨基酸残基。
进一步优选地，结构通式Ⅰ中的R1代表CH3、C3H7、C6H13、(CH2)2OCH3、(CH2)2OC3H7、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2CH2O)2CH3或(CH2CH2O)3CH3。
进一步优选地，结构通式Ⅰ中的R2代表天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸残基。
进一步优选地，所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐的结构为：所述的结构通式Ⅰ可为I1～I27中的任意一种，I1～I27中的R1和R2的结构分别如下，即R1取代基和R2取代基优选组合如表1所示：
表1：部分优选二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物I1～I27
其中，n表示“正-”。
进一步地，所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物药学上可接受的盐为二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的无机碱金属盐，优选钠盐。
一种所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的制备方法，所述制备方法如下：
S11：以二氢卟吩e6(chlorin e6,Ⅴ)为原料；该二氢卟吩e6可直接购买，或用文献方法合成得到(马福家，姚建忠，等.正交实验设计优化光敏剂二氢卟吩e6的合成工艺.中国药学杂志，2005,40(20):1589-1591.)。
S12：二氢卟吩e6中的3-乙烯基与卤化氢进行加成反应，再将加成产物与醇(R1OH)进行醇化反应；
S13：二氢卟吩e6中的15-乙羧基与氨基酸进行成肽缩合反应，制得二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物I。
进一步优选地，在步骤S13中，二氢卟吩e6中的15-乙羧基与与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和各种羧基叔丁基保护/非α-氨基叔丁氧羰基保护的L-氨基酸盐酸盐(R2'NH2·HCl)反应得到羧基及氨基保护的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物，然后该羧基及氨基保护的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物脱叔丁基/叔丁氧羰基得到目标化合物二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物。
进一步优选地，所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的制备方法为：
S1：二氢卟吩e6(Ⅴ)与过量的33％HBr冰醋酸液室温反应10～30h，制得3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6，即为化合物Ⅳ；
S2：化合物Ⅳ在过量K2CO3存在下与醇(R1OH)反应即得化合物Ⅲ；
S3：化合物Ⅲ在干燥或无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)室温反应2～6h，然后在N,N-二甲基异丙基胺(DIPEA)存在下与各种羧基叔丁基保护/非α-氨基叔丁氧羰基保护的L-氨基酸盐酸盐(R2'NH2·HCl)反应制得羧基及氨基保护的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物Ⅱ；
S4：化合物Ⅱ经三氟醋酸(TFA)脱叔丁基/叔丁氧羰基即制得目标化合物I，即得到二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物。
进一步优选地，上述的二氢卟吩e6能够通过叶绿素a经酸碱降解制备得到，所述叶绿素a可用蚕沙或海洋浮游植物海藻如螺旋藻等中的叶绿素a。
蚕沙和螺旋藻等海藻中叶绿素a含量约分别占其干重的0.75％和1％～2％，因此，两者均是极为丰富而廉价的叶绿素资源。利用蚕沙或海藻制备二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物，可拓展蚕沙或海藻资源的医药应用。
用叶绿素a(chlorophyll a，Ⅶ)为原料制备二氢卟吩e6(chlorin e6，Ⅴ)的反应流程如下：
①市售蚕沙叶绿素a粗提物(糊状叶绿素)或海藻叶绿素a粗提物的乙醚溶液，在0～5℃条件下与等体积量浓盐酸搅拌反应1h生成脱镁叶绿酸a(pheophorbide a，Ⅵ)；
②化合物Ⅵ在25％氢氧化钾的乙醇液中通氮气下迅速回流反应20min制得Ⅴ。
进一步地，所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物在药学上可接受的盐的制备方法为：采用所述二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物合成二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的无机碱金属盐，具体地，二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物可与无机碱金属的氢氧化物或无机碱金属反应生成二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的无机碱金属盐，如与氢氧化钠反应制得钠盐。
一种所述二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐作为制备治疗肿瘤药物的应用。
一种所述的二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐作为制备治疗良性血管性疾病药物的应用，所述良性血管性疾病包括眼黄斑变性及鲜红斑痣。
一种所述二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐作为制备治疗尖锐湿疣药物的应用。
本发明提供了一种二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及应用，其主要具有的有益效果为：
①本发明的原始独创性在于目前尚无文献报道以二氢卟吩e6为先导结构，同时对其进行3-乙烯基与醇醚化及15-乙羧基与氨基酸成肽的结构优化设计获得了新型的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物，通过对二氢卟吩e6的3-乙烯基醚化提高了其治疗效果，并通过对15-乙酸基引入氨基酸使得其毒性降低；具体地，该二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物或其盐对人非小细胞肺癌细胞A549和小鼠黑色素瘤细胞B16-F10具有优良的光动力杀伤效应，且具有高效、低毒的优点，说明本发明化合物可用于制备新的光动力抗肿瘤等药物。
与现有临床应用的第二代光敏剂他拉泊芬(talaporfin)相比，本发明二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物或其盐具有光动力抗癌活性更强及暗毒-光毒比更高等优点，可用于制备新的光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性(一种视网膜微血管增生性疾病)及鲜红斑痣(一种先天性皮肤微血管畸形病变)的药物和光动力治疗尖锐湿疣(人乳头瘤病毒感染疾病)药物。
②本发明二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐为新型的二氢卟吩类光敏剂，其制备方法简单、毒性低、原料来源广、对设备要求低、条件温和，可极好的应用于工业生产中。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
由叶绿酸a(Ⅶ)制备二氢卟吩e6(Ⅴ)
蚕沙叶绿素a(Ⅶ)粗提物(浙江海宁市凤鸣叶绿素有限公司)100g溶于500mL乙醚，于0～5℃条件下加入等体积的浓盐酸并搅拌反应1h，分取下层酸液，加2倍量水稀释，用10mol.L-1的NaOH中和至pH为5-6，抽滤，P2O5真空干燥后得到黑色粉末Ⅵ粗品(HPLC归一化检测纯度为55％)15g。
上述化合物Ⅵ粗品(15g，内含Ⅵ约8.25g)加25％(w/v)氢氧化钾乙醇液360mL，通氮气下迅速回流20min，停止反应，过滤，滤液加2倍量水稀释，10％硫酸调pH至5-6，过滤，P2O5真空干燥后经硅胶H柱色谱分离，得到4.6g黑色粉末，即为二氢卟吩e6(Ⅴ)，产率55.4％。
以下实施例1～27为由二氢卟吩e6(Ⅴ)合成不同取代基的目标化合物二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物(Ⅰ)的具体方法，其制备流程如下：
实施例1：N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I1)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备
化合物Ⅴ(5.0g)，加33％HBr冰醋酸液200mL，室温密封搅拌反应24h，减压蒸除冰醋酸和过量的HBr，得到5.6g墨绿色固体化合物Ⅳ，即3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6，无需纯化直接用于下一步反应。
S2：3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ1)的制备
化合物Ⅳ(1.12g),溶于无水丙酮25mL，加入2g K2CO3和2mL干燥甲醇，搅拌回流2h，冷却至室温，加10倍体积量水，用10％H2SO4中和过量的K2CO3并调pH至5～6，过滤，P2O5真空干燥后经硅胶H柱色谱分离，得到0.58g黑色粉末Ⅲ1，即3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6，产率55.0％。
3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ1)的谱图数据为：MS(ESI+)m/z:629.72[M+H]+(100％)。
S3：N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(Ⅱ1)的制备
化合物Ⅲ1(135mg,0.215mmol)溶于15mL干燥DMF，加EDCI(42mg,0.215mmol)，室温搅拌反应5h后，加入L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(73mg,0.258mmol,1.2eq.)和DIPEA(86μL,0.516mmol,2.4eq.)，继续室温搅拌反应，TLC监测反应完毕后，加入4倍体积量CH2Cl2稀释，反应液依次用5％柠檬酸(质量百分比)、5％NaHCO3(质量浓度)、水和饱和食盐水各洗1次，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂后经快速制备色谱分离得黑色粉末Ⅱ1130mg，产率70.7％。
N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(Ⅱ1)的谱图数据为：MS(ESI+)m/z:856.52[M+H]+(100％)。
S4：N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I1)的制备
化合物Ⅱ1(50mg,0.0585mmol)溶于5mL干燥CH2Cl2，加5mL三氟乙酸(TFA)，冰浴下搅拌反应，TLC监测反应完毕后，减压回收溶剂后经快速制备色谱分离得黑色粉末I136mg，产率82.9％。
N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I1)的谱图数据为：MS(ESI+)m/z:744.64(M+H,100％)。
实施例2：N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I2)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：3-(1-丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ2)的制备：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥正丙醇反应制得0.56g黑色固体Ⅲ2，产率50.9％。
3-(1-丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ2)的谱图数据为：MS(ESI+)m/z:657.78[M+H]+(100％)。
S3：N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(Ⅱ2)的制备
按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ2(140mg,0.213mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末Ⅱ2125mg，产率66.3％。
N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(Ⅱ2)的谱图数据为：MS(ESI+)m/z:884.63[M+H]+(100％)。
S4：N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I2)的制备
按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ2(50mg,0.0566mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末I235mg，产率80.2％。
N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I2)的谱图数据为：MS(ESI+)m/z:772.66[M+H]+(100％)。
实施例3：N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I3)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ3)的制备：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥正己醇反应制得0.48g黑色固体Ⅲ3，产率41.0％。
化合物Ⅲ3的谱图数据为：MS(ESI+)m/z:699.68[M+H]+(100％)。
S3：N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(Ⅱ3)的制备：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ3(150mg,0.215mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末Ⅱ3120mg，产率60.4％。
化合物Ⅱ3的谱图数据为：1HNMR(600MHz,CD3COCD3,δ,ppm):10.01(s,1H),9.87(s,1H),9.05(s,1H),7.09(s,1H),6.09～6.03(m,1H),5.50(d,J＝18.4Hz,1H),5.41(d,J＝18.4Hz,1H),4.70～4.66(m,2H),4.63(d,J＝5.1Hz,1H),3.85(q,J＝7.8Hz,2H),3.77～3.72(m,1H),3.65(s,3H),3.64～3.59(m,1H),3.50(s,3H),3.32(s,3H),2.78～2.63(m,4H),2.39(m,2H),2.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H),1.73(t,J＝7.6Hz,3H),1.28(s,9H),1.25(s,9H),1.16～1.12(m,6H),0.74(t,J＝6.8Hz,3H),-1.37(s,1H),-1.58(s,1H)；MS(ESI+)m/z:926.55[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ3(50mg,0.0541mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末，即N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I3)34mg，产率77.4％。
化合物I3的谱图数据为：UV-visλmax(CH3OH,nm)(ε/M-1cm-1):396(89500),497(10200),653(36900)；1H NMR(600MHz,CH3OD,δ,ppm):10.25(s,1H),9.95(s,1H),9.19(s,1H),6.06～6.01(m,1H),5.69(d,J＝18.5Hz,1H),5.47(d,J＝18.5Hz,1H),4.81～4.76(m,1H),4.66～4.59(m,2H),3.85(q,J＝7.7Hz,2H),3.80～3.75(m,1H),3.62(s,3H),3.60～3.56(m,1H),3.49(s,3H),3.35(d,J＝4.6Hz,3H),2.92(s,2H),2.77～2.71(m,1H),2.48～2.30(m,3H),2.11(d,J＝6.8Hz,3H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H),1.67(t,J＝7.6Hz,3H),1.22～1.08(m,6H),0.70(t,J＝7.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z:814.52[M+H]+(100％)。
实施例4：N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(I4)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥乙二醇单甲醚反应制得0.54g黑色固体3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ4)，产率47.9％。
化合物Ⅲ4的谱图数据：MS(ESI+)m/z:673.72[M+H]+(100％)。
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ4(150mg,0.223mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(Ⅱ4)126mg，产率62.8％。
化合物Ⅱ4的谱图数据：MS(ESI+)m/z:900.54[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ4(50mg,0.0556mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(I4)35mg，产率80.0％。
化合物I4的谱图数据：MS(ESI+)m/z:788.58[M+H]+(100％)。
实施例5：N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I5)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥乙二醇单正丙醚反应制得0.49g黑色固体3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ5)，产率41.7％。
化合物Ⅲ5的谱图数据：MS(ESI+)m/z:701.62[M+H]+(100％)。
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ5(150mg,0.214mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁酯(Ⅱ5)110mg，产率55.4％。
化合物Ⅱ5的谱图数据：MS(ESI+)m/z:928.68[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ5(50mg,0.0539mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I5)33mg，产率75.1％。
化合物I5的谱图数据：MS(ESI+)m/z:816.64[M+H]+(100％)。
实施例6：N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I6)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥1,3-丙二醇单甲醚反应制得0.51g黑色固体3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ6)，产率44.3％。
化合物Ⅲ6的谱图数据：MS(ESI+)m/z:687.58[M+H]+(100％)。
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ6(150mg,0.219mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁酯(Ⅱ6)115mg，产率57.6％。
化合物Ⅱ6的谱图数据：MS(ESI+)m/z:914.58[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ6(50mg,0.0548mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I6)34mg，产率77.5％。
化合物I6的谱图数据：MS(ESI+)m/z:802.62[M+H]+(100％)。
实施例7：N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I7)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥1,4-丁二醇单甲醚反应制得0.47g黑色固体3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅲ7)，产率40.0％。
化合物Ⅲ7的谱图数据：MS(ESI+)m/z:701.62[M+H]+(100％)。
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ7(150mg,0.214mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁酯(Ⅱ7)112mg，产率56.4％。
化合物Ⅱ7的谱图数据：MS(ESI+)m/z:928.66[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ7(50mg,0.0539mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I7)32mg，产率72.8％。
化合物I7的谱图数据：MS(ESI+)m/z:816.52[M+H]+(100％)。
实施例8：N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I8)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥二乙二醇单甲醚反应制得0.49g黑色固体3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(III8)，产率40.7％。
化合物III8的谱图数据：MS(ESI+)m/z:717.59[M+H]+(100％)。
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ8(150mg,0.209mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁酯(Ⅱ8)100mg，产率50.6％。
化合物Ⅱ8的谱图数据：MS(ESI+)m/z:944.52[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ8(50mg,0.0530mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I8)30mg，产率68.1％。
化合物I8的谱图数据：MS(ESI+)m/z:832.60[M+H]+(100％)。
实施例9：N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I9)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：按实施例1步骤S2的方法，化合物Ⅳ(1.12g)与2mL干燥三乙二醇单甲醚反应制得0.42g黑色固体3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6(III9)，产率33.1％。
化合物III9的谱图数据：MS(ESI+)m/z:761.66[M+H]+(100％)。
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ9(150mg,0.197mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁酯(Ⅱ9)90mg，产率46.2％。
化合物Ⅱ9的谱图数据：MS(ESI+)m/z:988.64[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ9(50mg,0.0507mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-天冬氨酸(I9)30mg，产率67.7％。
化合物I9的谱图数据：MS(ESI+)m/z:876.68[M+H]+(100％)。
实施例10：N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I10)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例1步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ1；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ1(150mg,0.239mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁基酯(Ⅱ10)135mg，产率65.0％。
化合物Ⅱ10的谱图数据：MS(ESI+)m/z:870.58[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ10(50mg,0.0575mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I10)38mg，产率87.2％。
化合物I10的谱图数据：MS(ESI+)m/z:758.55[M+H]+(100％)。
实施例11：N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I11)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例2步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ2；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ2(150mg,0.229mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁基酯(Ⅱ11)126mg，产率61.4％。
化合物Ⅱ11的谱图数据：MS(ESI+)m/z:898.62[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ11(50mg,0.0557mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I11)36mg，产率82.3％。
化合物I11的谱图数据：MS(ESI+)m/z:786.57[M+H]+(100％)。
实施例12：N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I12)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例3步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ3；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ3(150mg,0.215mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁基酯(Ⅱ12)117mg，产率58.0％。
化合物Ⅱ12的谱图数据：1H NMR(600MHz,CD3COCD3,δ,ppm):10.02(s,1H),9.88(s,1H),9.05(s,1H),7.15(s,1H),6.07(m,1H),5.52(d,J＝18.4Hz,1H), 5.39(d,J＝18.4Hz,1H),4.72～4.62(m,2H),4.43～4.37(m,1H),3.85(q,J＝7.8Hz,2H),3.7～3.71(m,1H),3.66(s,3H),3.66～3.59(m,1H),3.50(s,3H),3.32(s,3H),2.81～2.70(m,2H),2.46～2.25(m,4H),2.11(d,J＝6.6Hz,3H),1.76(d,J＝7.0Hz,3H),1.73(t,J＝7.5Hz,3H),1.34(s,9H),1.25～1.18(m,15H),0.74(t,J＝6.4Hz,3H),-1.39(s,1H),-1.60(s,1H)。MS(ESI+)m/z:940.72[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ12(50mg,0.0532mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I12)35mg，产率79.5％。
化合物I12的谱图数据：UV-visλmax(CH3OH,nm)(ε/M-1cm-1):397(87100),497(9200),653(33100)。1HNMR(600MHz,CH3OD,δ,ppm):10.30(s,1H),9.95(s,1H),9.26(s,1H),6.04～5.98(m,1H),5.73(d,J＝17.7Hz,1H),5.45(d,J＝17.7Hz,1H),4.67～4.62(m,2H),4.50～4.47(m,1H),3.81～3.73(m,3H),3.59(s,3H),3.57～3.55(m,1H),3.48(s,3H),3.30(s,3H),2.76～2.70(m,1H),2.45～2.28(m,3H),2.28～2.17(m,2H),2.07(d,J＝6.7Hz,3H),1.76(d,3H),1.60(t,J＝7.6Hz,3H),1.20～1.03(m,6H),0.69(t,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z:828.62[M+H]+(100％)。
实施例13：N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I13)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例4步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ4；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ4(150mg,0.223mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁基酯(Ⅱ13)120mg，产率58.9％。
化合物Ⅱ13的谱图数据：MS(ESI+)m/z:914.56[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ13(50mg,0.0548mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I13)34mg，产率77.5％。
化合物I13的谱图数据：MS(ESI+)m/z:802.65[M+H]+(100％)。
实施例14：N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I14)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例5步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ5；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ5(150mg,0.214mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(Ⅱ14)102mg，产率50.6％。
化合物Ⅱ14的谱图数据：MS(ESI+)m/z:942.66[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ14(50mg,0.0531mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I14)32mg，产率72.6％。
化合物I14的谱图数据：MS(ESI+)m/z:830.62[M+H]+(100％)。
实施例15：N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I15)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例6步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ6；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ6(150mg,0.219mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(Ⅱ15)107mg，产率52.8％。
化合物Ⅱ15的谱图数据：MS(ESI+)m/z:928.62[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ15(50mg,0.0539mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I15)33mg，产率75.1％。
化合物I15的谱图数据：MS(ESI+)m/z:816.71[M+H]+(100％)。
实施例16：N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(I16)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例7步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ7；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ7(150mg,0.214mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(Ⅱ16)103mg，产率51.1％。
化合物Ⅱ16的谱图数据：MS(ESI+)m/z:942.68[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ16(50mg,0.0531mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(I16)31mg，产率70.4％。
化合物I16的谱图数据：MS(ESI+)m/z:830.59[M+H]+(100％)。
实施例17：N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I17)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例8步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ8；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ8(150mg,0.209mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(Ⅱ17)93mg，产率46.4％。
化合物Ⅱ17的谱图数据：MS(ESI+)m/z:958.54[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ17(50mg,0.0522mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I17)30mg，产率68.0％。
化合物I17的谱图数据：MS(ESI+)m/z:846.74[M+H]+(100％)。
实施例18：N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I18)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例9步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ9；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ9(150mg,0.197mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸二叔丁酯(Ⅱ18)85mg，产率43.0％。
化合物Ⅱ18的谱图数据：MS(ESI+)m/z:1002.72[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ18(50mg,0.050mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-谷氨酸(I18)30mg，产率67.6％。
化合物I18的谱图数据：MS(ESI+)m/z:890.68[M+H]+(100％)。
实施例19：Nα-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I19)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例1步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ1；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ1(150mg,0.239mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末Nα-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ19)138mg，产率63.4％。
化合物Ⅱ19的谱图数据：MS(ESI+)m/z:913.56[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ19(50mg,0.0548mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末Nα-[3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I19)33mg，产率79.6％。
化合物I19的谱图数据：MS(ESI+)m/z:757.58[M+H]+(100％)。
实施例20：N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I20)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例2步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ2；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ2(150mg,0.229mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ20)130mg，产率60.5％。
化合物Ⅱ20的谱图数据：MS(ESI+)m/z:941.60[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ20(50mg,0.0532mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I20)30mg，产率71.9％。
化合物I20的谱图数据：MS(ESI+)m/z:785.62[M+H]+(100％)。
实施例21：N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I21)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例3步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ3；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ3(150mg,0.215mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ21)116mg，产率55.0％。
化合物Ⅱ21的谱图数据：1H NMR(600MHz,CD3COCD3,δ,ppm):10.01(s,1H),9.87(s,1H),9.04(s,1H),7.34(s,1H),6.05(m,1H),6.00(s,1H),5.56(d,J＝17.8Hz,1H),5.46(d,J＝17.8Hz,1H),4.69～4.64(m,2H),4.51～4.44(m,1H),3.84 (q,J＝7.8Hz,2H),3.76～3.71(m,1H),3.63～3.59(m,1H),3.56(s,3H),3.49(s,3H),3.31(s,3H),2.80(m,1H),2.53～2.31(m,3H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H),1.72(t,J＝7.5Hz,3H),1.39(s,9H),1.29(s,9H),1.30～1.17(m,12H),0.74(t,J＝6.5Hz,3H),-1.38(s,1H),-1.60(s,1H)。MS(ESI+)m/z:983.58[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ21(50mg,0.0509mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I21)28mg，产率66.6％。
化合物I21的谱图数据：UV-visλmax(CH3OH,nm)(ε/M-1cm-1):395(67600),497(6300),652(23500)。1H NMR(600MHz,CH3OD,δ,ppm):10.45(s,1H),10.07(s,1H),9.38(s,1H),6.06(m,1H),5.90(d,J＝17.9Hz,1H),5.43(d,J＝17.9Hz,1H),4.74～4.70(m,1H),4.58～4.52(m,2H),3.90～3.80(m,3H),3.63(s,3H),3.60～3.56(m,1H),3.52(s,3H),3.37(s,3H),3.05(d,J＝6.1Hz,2H),2.81～2.74(m,1H),2.50～2.28(m,,3H),2.09(d,J＝6.7Hz,3H),2.00～1.87(m,2H),1.75(d,J＝7.5Hz,3H),1.62(d,J＝7.5Hz,3H),1.51～1.32(m,4H),1.21～1.06(m,6H),0.71(d,J＝7.0Hz,3H)。MS(ESI+)m/z:827.64[M+H]+(100％)。
实施例22：N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I22)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例4步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ4；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ4(150mg,0.223mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ22)120mg，产率56.2％。
化合物Ⅱ22的谱图数据：MS(ESI+)m/z:957.52[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ22(50mg,0.0523mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-甲氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I22)26mg，产率62.1％。
化合物I22的谱图数据：MS(ESI+)m/z:801.62[M+H]+(100％)。
实施例23：N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I23)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例5步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ5；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ5(150mg,0.214mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ23)105mg，产率49.8％。
化合物Ⅱ23的谱图数据：MS(ESI+)m/z:985.54[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ23(50mg,0.0508mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-丙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I23)24mg，产率57.0％。
化合物I23的谱图数据：MS(ESI+)m/z:829.65[M+H]+(100％)。
实施例24：N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I24)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例6步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ6；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ6(150mg,0.219mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ24)108mg，产率50.9％。
化合物Ⅱ24的谱图数据：MS(ESI+)m/z:971.52[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ24(50mg,0.0515mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(3-甲氧基)丙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I24)25mg，产率59.6％。
化合物I24的谱图数据：MS(ESI+)m/z:815.66[M+H]+(100％)。
实施例25：N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I25)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例7步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ7；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ7(150mg,0.214mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ25)105mg，产率49.8％。
化合物Ⅱ25的谱图数据：MS(ESI+)m/z:985.58[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ25(50mg,0.0508mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(4-甲氧基)丁氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I25)23mg，产率54.7％。
化合物I25的谱图数据：MS(ESI+)m/z:829.68[M+H]+(100％)。
实施例26：N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I26)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例8步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ8；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ8(150mg,0.209mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ26)95mg，产率45.3％。
化合物Ⅱ26的谱图数据：MS(ESI+)m/z:1001.54[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ26(50mg,0.05mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I26)22mg，产率52.1％。
化合物I26的谱图数据：MS(ESI+)m/z:845.64[M+H]+(100％)。
实施例27：N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I27)的制备
S1：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6(Ⅳ)的制备，同实施例1中步骤S1的制备方法；
S2：同实施例9步骤S2的方法，得到化合物Ⅲ9；
S3：按实施例1步骤S3的方法，化合物Ⅲ9(150mg,0.197mmol)在干燥DMF中与等当量EDCI、1.2倍当量Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐及2.4倍当量DIPEA反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸叔丁基酯(Ⅱ27)86mg，产率41.7％。
化合物Ⅱ27的谱图数据：MS(ESI+)m/z:1045.56[M+H]+(100％)。
S4：按实施例1步骤S4的方法，化合物Ⅱ27(50mg,0.0479mmol)经CH2Cl2-TFA(1∶1，v/v)反应制得黑色粉末N-[3-[1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基]乙基-3-去乙烯基二氢卟吩e6-152-酰基]-L-赖氨酸(I27)20mg，产率47.0％。
化合物I27的谱图数据：MS(ESI+)m/z:889.58[M+H]+(100％)。
实施例28：部分二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的体外PDT抗肿瘤活性试验
1、材料
细胞株选用人非小细胞肺癌细胞A549和小鼠黑色素瘤细胞B16-F10，由中国科学院上海细胞库提供。
激光光源采用上海百菲生物医药公司研制的660nm半导体激光治疗仪，最大输出功率为2W。
2、方法
1)肿瘤细胞株：人非小细胞肺癌细胞(A549)和小鼠黑色素瘤细胞(B16-F10)培养：从液氮中取出冻存细胞，立即置于42℃水浴中使细胞快速溶解后换含有新鲜小牛血清的培养液[RPMI 1640或DMEM+10％(v/v)FBS+10％(v/v)+1％(v/v)双抗(青霉素+链霉素)，置于37℃CO2培养箱中培养，隔天换一次培养液。
2)药液配制：取本发明待测化合物和阳性对照药物他拉泊芬(Talaporfin)溶于适量0.1M NaOH，然后用0.1M HCl调节pH至7.4，加入生理盐水配成适宜浓度的药物储存液。
3)待测化合物和阳性对照药物对2种肿瘤细胞的暗毒性及PDT杀伤效应测定：96孔板每孔加入浓度为5×103个/mL的细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱培养24h，除去细胞培养液后加入含有不同浓度样品液的新鲜培养液，设三复孔，37℃及5％CO2(体积浓度)孵育24h，换新鲜培养液后未加光照(暗毒性)或用660nm波长激光照射(光剂量8J/cm2)(光毒性)，继续培养24h。将含药液细胞培养液除去，换新鲜培养液后，每孔再加入含10％(v/v)CCK-8(Dojindo Laboratories,Japan)的培养液200μL，继续培养1.5小时，然后用酶标仪(Tecan,Switzerland)测定波长为450nm处每孔的吸光度值。
3、结果
本发明部分优选目标化合物对体外肿瘤细胞的暗毒性和PDT杀伤效应结果，见表2。
表2部分目标化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μM)
表2结果显示：在光照剂量为8J/cm2条件下，所有受试化合物对2种肿瘤细胞株均具有优良的PDT抗癌活性，且活性(光毒性)和暗毒-光毒比(治疗指数)均显著优于同类光敏剂他拉泊芬(talaporfin)，提示该类新化合物的毒性和活性与他拉泊芬相比得到了更有效的分离，具有更佳的治疗指数。
初步构效关系表明：①受试目标化合物的PDT抗癌活性随醚键碳链增长而增强，并以6个碳原子长度为佳，即二氢卟吩e6正己基醚的氨基酸衍生物(I3、I12和I21)的活性为佳；②当醚碳链亚甲基单元被氧原子取代后，活性反而降低，如对2种肿瘤细胞株的光毒性：I7＜I3，I16＜I12，I25＜I21；③氨基酸种类对活性和暗毒性也有一定影响，并以天冬氨酸为佳，即二氢卟吩e6正己基醚的天冬氨基酸衍生物I3具有最高的PDT抗癌活性及暗毒-光毒比，其对人非小细胞肺癌细胞A549和小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的PDT抗癌活性分别是他拉泊芬的13.63倍和12.07倍，而对上述2种肿瘤细胞的暗毒-光毒比分别为他拉泊芬的14.04倍和13.64倍。
因此，本发明中的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物极有可能成为他拉泊芬之后的又一治疗效果更优毒性更低的抗肿瘤药物。
最后应说明的是：以上所述的各实施例仅用于说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或全部技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种新型二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述二氢卟吩e6衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式Ⅰ的光学异构体；
在上述结构通式Ⅰ中，
R1代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR3或(CH2CH2O)kR4；其中，所述的高级烷基为含7-18个碳原子的直链或支链烷基，R3和R4独立地代表H、低级烷基，m和k独立地代表2-6之间的任意整数，R1、R3和R4中所述的低级烷基均为含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
R2代表氨基酸残基。
2.根据权利要求1所述的二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：结构通式Ⅰ中的R1代表CH3、C3H7、C6H13、(CH2)2OCH3、(CH2)2OC3H7、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2CH2O)2CH3或(CH2CH2O)3CH3；结构通式Ⅰ中的R2代表天冬氨酸、谷氨酸或赖氨酸残基。
3.根据权利要求2所述的二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的结构通式Ⅰ为I1～I27中的任意一种，I1～I27中的R1和R2的结构分别如下：
其中，n表示“正-”。
4.根据权利要求3所述的二氢卟吩e6衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为无机碱金属盐。
5.一种根据权利要求1～4中任一项所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法如下：
S11：以二氢卟吩e6为原料；
S12：二氢卟吩e6中的3-乙烯基与卤化氢进行加成反应，再将加成产物与R1OH进行醇化反应；
S13：二氢卟吩e6中的15-乙羧基与氨基酸进行成肽缩合反应，制得二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物I。
6.根据权利要求5所述的二氢卟吩e6衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S13中，二氢卟吩e6中的15-乙羧基与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和羧基叔丁基保护/非α-氨基叔丁氧羰基保护的L-氨基酸盐酸盐R2'NH2·HCl反应得到羧基及氨基保护的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物，然后该羧基及氨基保护的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物脱叔丁基/叔丁氧羰基得到目标化合物二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物。
7.根据权利要求6所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：
S1：二氢卟吩e6(V)与HBr冰醋酸液室温反应10～30h，制得3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e6，即为化合物Ⅳ；
S2：化合物Ⅳ在K2CO3存在下与R1OH反应即得化合物Ⅲ；
S3：化合物Ⅲ在N,N-二甲基甲酰胺中与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐室温反应2～6h，然后在N,N-二甲基异丙基胺存在下与各种羧基叔丁基保护/非α-氨基叔丁氧羰基保护的L-氨基酸盐酸盐R2'NH2·HCl反应制得羧基及氨基保护的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物Ⅱ；
S4：化合物Ⅱ经三氟醋酸脱叔丁基/叔丁氧羰基即制得目标化合物I，即得到二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物。
8.根据权利要求6或7所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：采用所述二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物合成二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物的无机碱金属盐。
9.一种根据权利要求1～5中任一项所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐在作为制备治疗肿瘤药物的应用。
10.一种根据权利要求1～5中任一项所述的二氢卟吩e6醚类氨基酸衍生物及其药学上可接受的盐在作为制备治疗良性血管性疾病药物或制备治疗尖锐湿疣药物的应用，其中，所述良性血管性疾病包括眼黄斑变性及鲜红斑痣。
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