KR20190070925A - 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용 - Google Patents

신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법과 응용을 제공하며, 이는 약학 기술 분야에 관련있다. 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체는 화학식 I 화합물과 화학식 I의 광학이성질체를 포함한다. 제조 방법은 클로린 e6의 3-비닐을 에테르화하는 단계 및 15-카르복실에틸 및 아미노산으로부터 펩티드를 제조하는 단계이다. 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 광역학 항-종양 약물로 사용될 수 있다. 현재 임상에서 사용되고 있는 광감작제 탈라포르핀과 비교하여, 신규 클로린 e6 유도체는 광역학 항-종양 활성이 더 강력하고 암독성/광독성 비율도 높은 이점을 가지고, 광역학 치료의 암-치료 약물을 포함하는 신규 광역학 항-종양 약품, 광역학 치료에 의한 황반 변성, 운나모반과 같은 양성 혈관 질환 치료를 위한 약물 뿐만 아니라 광역학 치료에 의한 첨규콘딜롬 치료를 위한 약물을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

Description

신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용
본 발명은 의학 분야와 관련되고, 특히 신규 클로린 광감작제, 즉 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그 제조방법과 항종양 약물 등을 제조하는데의 용도와 관련된다.
광역학 치료법 (photodynamic therapy, PDT)은 1980년대 초 이후 발전한 신규 종양 치료 기술이다. 그 치료원리는, 특정 파장 레이저에 의해 광감작제가 목표(종양) 조직에 흡인되도록 조사하는 것이다. 조직 내 산소 원소(O2)를 광감각제로 자극하여 일중항 산소(1O2) 같은 활성 산소 (ROS)를 생성하여, 종양세포의 아포토시스(apoptosis) 혹은 괴사가 발생하여 종양이 치료된다. 소위 특정 파장이라고 하는 것은 광감작제가 적색 부분(>600 nm)에서 최대한 흡수하는 파장이다. PDT 는 종양 조직과 선택된 손상 종양 세포에만 특이적으로 조사하나, 정상조직 혹은 기관에는 거의 손상을 주지 않거나 아주 미세하다. 이는 인체에 대한 비침습적 치료로서 부작용이 적다. (외과 수술로 인한 트라우마 및 통증, 방사요법이나 화학요법으로 인한 구토, 어지러움 및 면역억제 증상이 없다.) 이 치료법은 단독으로 사용하거나 다른 치료법과 결합하여 여러번 사용할 수 있는 등의 장점이 있다.
PDT의 3가지 주요 요소는 빛, 조직 내 산소 및 광감작제이다. 그 중에서 광감작제가 핵심 역할을 한다. 포르피머 나트륨（porfimer sodium）같은, 제1세대 포르피린 (porphyrin) 광감작제는 임상에서 성공적으로 종양 치료에 사용되었고, 현저한 치료 효과를 달성하였다. 하지만 여전히 명확한 단점이 존재한다: 1) 적색 영역에서 흡수하는 파장이 짧아서 (630 nm), 파장과 대응하는 레이저가 종양세포에 충분히 침투하지 못하여 종양을 살상하는 심도가 부족하고 몰 흡광 계수(ε) 작아서, 광감작 활성이 낮다. 2) 이것들은 다중 성분의 포르피린(porphyrin) 혼합물이다. 3) 체내 대사 속도가 늦어서 생체에서 잔류하는 광독성이 크다. 따라서 환자가 치료를 받은 후, 4~8주간 빛을 피해야 하기에 환자에게 극심한 심리적 고통을 준다. 따라서 90년대 말부터 연구자들은 벤조포르피린(benzoporphyrin) 유도체(BPD), 염록소 a 분해 유도체 및 박테리오클로린과 같은 제2대 광감작제를 연구 개발했다. 클로린 부류의 광감작제 구조는 단일 명확하기 때문에, 적색 영역의(600 nm) 최대 흡수 파장이 제1대 포르피린(porphyrin) 광감작제에 비해 660~690 nm로 전이하고 이 파장은 종양 살상의 최적 심도이다. 더욱이 몰 흡광 계수(ε)도 제1세대 포르피린 광감작제보다 한 등급이 더 높고 광민감 활성이 강하고, 체내 대사도 신속하고, 잔류 광독성이 작아서, 이미 광감작제 신약 연구에서 화제가 되었다. 클로린 광감작제에 대한 보도가 지속적으로 증가하고 있다.
(예를 들면 zhu guohua et al., Synthetic process fro 132-N-(2-hydroxyethyl)-153-N-(2-hydroxyethyl)-173-methoxycarbonyl chlorin e6-131,152-diamide and studies on optical property. Chemical Engineer, 2015, 235(4): 1-5; Fang ying et al, The degradation of silkworm feces chlorophyll and Synthesis of chlorin e6 ether derivatives. organic chemistry, 1995, 15(5): 493-498; Xiuhan Guo, et al. Synthesis of new chlorin derivatives containing maleimide functional group and their photodynamic activity evaluation. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(19): 4078-4081; Gushchina, O. I., et al. Synthesis of amide derivatives of chlorine e6 and investigation of their biological activity. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 2015, 153: 76-81; Kwitniewski, M., et al. Diamino acid derivatives of PpIX as potential photosensitizers for photodynamic therapy of squamous cell carcinoma and prostate cancer: in vitro studies. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 2009, 94, 214-222; Serra, V. V., New porphyrin amino acid conjugates: synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18, 6170-6178; Wang, H. M., Porphyrin with amino acid moieties: a tumor photosensitizer. Chem. Biol. Interact. 2008, 172, 154-158; Smith, K. M., et al. Syntheses and cellular investigations of 173-, 152-, and 131-amino acid derivatives of chlorin e6. Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 54: 7464-7476; Yao jianzong, et al., Synthesis and photosensitizing abilities as well as tumor photobiological activities of Chlorin F methyl ether. Acta Pharmaceutica Sinica, 2000, 35(1): 63-66, 2001, 39(1): 1-4; Pandey, R. K., et al. Chlorin and porphyrin derivatives as potential photosensitizers in photodynamic therapy. Photochemistry and Photobiology, 1991, 53(1): 65-72). 대부분 최적화 제품의 이론적 잠재성 효과는 비교적 좋지만, 그 중 대부분은 활성화 수치가 이상적이 못하거나 독성이 높거나 혹은 합성 난이도가 높고 수율이 낮다. 따라서 현실적으로 사용하기 힘들다.
2000년 이후, 일부 광감작제에 대한 임상 응용을 성공적으로 실시했고, 그 중 베르테포르핀(verteporfin)은 2000년에 시장에 진출했다. 테모포르핀(temoporfin)도 2001년 시장에 진출했고. 타라포르핀(talaporfin)은 2004년에 시장에 나왔다. 그리고 Hisun 제약 회사에 의해 피로페오포르바이드(pyropheophorbide) a n-헥실 에테르[HPPH, 상표명: Photochlor] 에 대한 I기 및 II기 임상 수행되었다. 이는 두경부 암 치료에 사용하고 있다. 하지만 종양 치료용 약물은 여전히 적은 편이고 이의 선택을 위한 환자의 여지도 제한적이다. 치료효과를 또한 개선할 필요가 있고, 치료 독성도 감소되어야 한다. 따라서 본 발명에서 클로린 e6를 원료로 사용하여, 이의 구조를 개선하고 최적화하여 높은 효과와 낮은 독성을 가진 신규한 클로린 광감작제를 개발한다.
본 발명은 기존 기술의 부족점을 보안하기 위해 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용을 제공한다. 본 발명의 목적은 신규 구조의 강한 항종양 활성 및 낮은 독성, 높은 치료 지수를 가진 광역학 항-종양 약물을 확인하는 것을 목적한다.
본 발명의 목적은 아래의 기술 해결법에 따라 완성된다.
클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 클로린 e6의 유도체는 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체이다. 상기 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체는 화학식 I 및 화학식 I의 광학이성질체를 포함한다.
Figure pct00001
상기 화학식 I 에서,
R1은 H, 저급 알킬기, 고급 알킬기, (CH2)mOR3 혹은 (CH2CH2O)kR4를 나타내고, 그 중 고급 알킬기는 7~18개 탄소 원자를 포함한 직쇄형 혹은 분지형 알킬기이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬기를 나타내고, m 및 k 는 독립적으로 2~ 6 사이의 임의의 정수를 나타내고, R1, R3 및 R4에서 서술한 저급 알킬기는 1~6개 탄소 원자를 포함한 직쇄형 혹은 분지형 알킬기이다.
R2은 아미노산 잔기(residue)를 나타낸다.
보다 바람직하게, 화학식 I에서 R1은 CH3, C3H7, C6H13, (CH2)2OCH3, (CH2)2OC3H7, (CH2)3OCH3, (CH2)4OCH3, (CH2CH2O)2CH3 또는 (CH2CH2O)3CH3를 나타낸다.
보다 바람직하게, 화학식 I에서, R2 는 아스파르트산, 글루탐산 또는 라이신 잔기를 나타낸다.
보다 바람직하게, 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 구조와 관련하여, 화학식 I은 I1-I27의 임의의 하나로 선택될 수 있다. I1-I27 에서 R1과 R2의 구조는 각각 아래와 같다. 즉, R1과 R2의 치환기의 바람직한 조합은 아래의 표 1과 같다.
표 1: 일부 바람직한 클로린 e6 아미노산 유도체 I1-I27
Figure pct00002
여기서, n은 직쇄 "normal-"을 나타낸다.
추가로, 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 무기 알카리 염으로, 바람직하게 나트륨 염이다.
클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 제조방법은 또한 제공되며, 아래와 같다.
S11: 클로린 e6 (chlorin e6, V)을 원자재로 하는데, 이 클로린 e6은 상업적으로 구매할 수 있다. 대안적으로, 참고문헌에서 서술한 방법으로도 합성하여 얻을 수 있다. (Ma jiafu, Yao jianzong et al., Optimization of synthetic process of photosensitizer chlorin e6 by orthogonal experiments. Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2005, 40(20): 1589-1591.).
S12: 클로린 e6의 3-비닐(vinyl)과 할로겐 수소화물(halogen hydride)이 첨가반응을 하고, 그리고 나서 추가 생성물을 알코올(R1OH)에 의해 알코올화를 한다.
S13: 클로린 e6 내 15-카르복실에틸과 아미노산이 펩티드 축합 반응을 하여 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 I 을 제조한다.
따라서, 보다 바람직하게 S13단계에서, 클로린 e6의 15-카르복실에틸(carboxylethyl)은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI), 그리고 다양한 카르복실 t-부틸에 보호되고/ α-아미노 t-부틸옥시카보닐(t-butyloxycarbonyl)에 비보호된 L-아미노산 하이드로클로라이드 (R2'NH2·HCl)와 반응시켜 카르복실기와 아미노기에 보호된 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체를 제조한 다음, 카르복실기와 아미노기에 보호된 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체에서 t-부틸/t-부틸옥시카보닐기를 탈거하여 목표 합성물 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체를 제조한다.
클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 제조방법은 바람직하게 아래와 같다:
Figure pct00003
S1: 클로린 e6 (Ⅴ)을 과량의 빙초산 내 33% HBr에서 10~30시간 실온 반응 하여 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐(devinyl) 클로린 e6를 제조하는데, 즉 화합물 IV 이다.
S2: 화합물 IV를 과량 K2CO3의 존재하에 알코올(R1OH)과 반응시켜 화합물 III 를 얻는다.
S3: 건조 혹은 무수 N, N-디메틸포름아미드(DMF) 중에서, 화합물 III 을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)와 2~6시간 실온 반응한 다음, N, N-디메틸 이소프로필 아민 (DIPEA)의 존재 하에 다양한 카르복실 t-부틸에 보호되고/α-아미노 t-부틸옥시카보닐(t-butyloxycarbonyl)에 비보호된 L-아미노산 하이드로클로라이드 (R2'NH2·HCl)와 반응시켜 카르복실기와 아미노기에 보호된 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 Ⅱ를 제조한다.
S4: 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 화합물 II에서 t-부틸/t-부틸옥시카보닐기를 탈거하여 목표 화합물 I, 즉 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체를 제조한다.
따라서 보다 바람직하게, 상기 클로린 e6은 엽록소 a의 산 혹은 알카리 분해를 통해 제조될 수 있다. 엽록소 a는 누에 배설물 혹은 해양 식물성 플랑크톤 해조, 예를 들면 스피룰리나(spirulina)중의 엽록소 a를 사용할 수 있다.
누에 배설물과 스피룰리나 등 해조속의 엽록소 a 함량은 각각 그 건조 무게의 0.75%와 1%~2%로서 모두 풍부하고 저렴한 염록소 자원이다. 누에 혹은 해조로부터 클로린 e6 아미노산 유도체를 제조함으로 누에 혹은 해조자원의 의약 응용을 대폭 증가할 수 있다.
엽록소 a (chlorophyII a, VII) 를 원료로 하여 클로린 e6 (chlorin e6, V) 를 제조하는 방법은 아래와 같다:
Figure pct00004
① 상업적으로 구입가능한 비정제 누에 배출물 엽록소 a (반죽상태 엽록소) 혹은 해조 엽록소 a 에틸 에테르 용액을 동등한 체적량의 농염산과 0-5℃에서 1시간 교반 반응을 하여 페오포르비드 a(pheophoribide a)를 제조한다.
② 화합물 Ⅵ 을 에탄올 내 25% 수산화 칼륨과 20분간 질소 가스를 통한 신속한 환류(refluxing) 반응 하에 합성물 V를 제조한다.
또한, 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 약학적 허용가능한 염의 제조방법은 상기 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체를 이용하여 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 무기 알카리 금속염을 제조하는 것을 포함한다. 구체적으로, 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체와 무기염 알카리 수산화물 혹은 무기 알카리를 반응시켜 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 무기 알카리 염을 제조한다. 예를 들면, 수산화나트륨과 반응하여 나트륨 염을 제조한다.
종양 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
양성 혈관 질환 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 클로린 e6 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 상기 양성 혈관 질환은 황반 변성과 운나모반을 포함한다.
첨규콘딜롬(condyloma acuminata) 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 클로린 e6 유도체와 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명은 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 및 사용 방법을 제시했다. 주요한 유익효과는 아래와 같다.
① 본 발명에서 신규한 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체가 클로린 e6의 구조를 최적화함으로써 제조되었고, 여기서 3-비닐은 알코올에 의해 에테르화되고 15-카르복실에틸기와 아미노산은 펩티드 구조를 제조한다. 클로린 e6 중의 3-비닐의 에테르화로 치료효과를 상승하고, 15-카르복실에틸기에 아미노산을 합성하여 독성을 감소시켰다. 구체적으로, 본 클로린 e6 아미노산 유도체 혹은 이의 염은 인간 비소 세포 폐암 세포 A549와 마우스 흑색종 세포 B16-F10에 대해 탁월한 광역학 살상 효과를 보유한다. 고효력 및 저독성의 장점으로 본 발명의 화합물은 신규 광역학 항-종양 약품 등의 제조에 사용될 수 있다는 것이 증명된다.
기존 임상에서 사용하고 있는 제2대 광감작제 타라포르핀（talaporfin）과 비교하여, 본 발명의 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 또는 이의 염은 광역학 항암 활성이 더 강하고 암독성-광독성 비율도 높은 장점을 가지고 있다. 신규 광역학 항암 약물 제조에 사용할 수 있고, 양성 혈관 질병치료에 사용하는 광역학 약물, 예를 들면 노화 관련 황반 변성(망막 모세혈관 증식성 질환)과 운나모반(피부 모세혈관의 선천 이상)로 사용할 수도 있고, 첨규콘딜롬에 대한 광역학 치료 등의 약물 제조에 사용할 수 있다.
② 본 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 신규 클로린 광감작제이다. 제조 방법이 간편하고, 독성이 낮으며, 원자재가 풍부하고, 설비 요구가 낮고, 화학반응 조건이 온화하여 공업 생산에서 광범위하게 응용할 수 있다.
본 발명의 실행 목표, 기술 해결책과 장점을 더욱 명확히 이해하기 위하여, 아래에 구체적 구현예로 본 발명의 기술 차원의 대책에 대하여 명확하고 전체적인 서술을 한다. 당연히, 아래에 서술한 구현예는 본 발명의 일부 구현예로서 전부 구현예는 아니다. 본 발명의 구현예에 근거하여 본 기술분야의 일반 기술인원이 창의적 일을 하지 않는 전제하에서 획득한 전부 기타 구체적 구현예는 모두 본 발명의 보호 범주에 속한다.
본 발명에서 사용하는 모든 시약과 원자재는 시중에서 구입할 수 있거나 문헌에 따라 제조할 수 있다. 아래의 구현예에서 구체적 조건을 제시하지 않은 실험방법은 일반 조건 혹은 제조상이 제시한 조건을 따른다.
클로로필린 a (VII)로 클로린 e6(V)를 제조.
Figure pct00005
누에 배설물의 비정제 엽록소(VII) 100 g을 (절강성 해닝시 풍민 엽록소 유한회사) 에틸 에테르 액체 500mL에 용해하였다. 섭씨 0~5 도에서 동등량의 농염산과 1시간 교반반응한 후 하층 산성 용액을 취하여, 2배의 물로 희석하였다. 10 mol.L-1의 NaOH로 중화하여 PH 5~6 값이 되게 한 다음 여과하여 P2O5 진공건조한 후 흑색 분말의 VI 조품(crude) 15g을 얻었다. (HPLC 일반화에 의해 측정된 순도는 55%).
상기 화합물 VI의 조품 (15g, 그 중 화합물 VI 함량은 약 8.25g)에 에탄올 내 25% (w/v) 수산화 칼륨 360mL를 넣고 질소 가스의 통과 하에 20분간 신속한 환류반응을 진행하였다. 반응 정지 후 여과하고 2배의 물을 추가하여 희석하였다. 그리고 10% 황산으로 pH 값을 5~6으로 조절하고, 여과하여 P2O5 진공 건조를 거친 후 실리카겔 H 칼럼으로 크로마토그래피(chromatography)를 진행하여 4.6g의 흑색 분말을 얻었다. 즉 클로린 e6 (V)이고 수율은 55.4%이었다.
아래의 구현예 1~27은 클로린 e6 (V)으로 여러가지 치환기를 가진 목표 화합물인 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 (I)를 합성하는 구체적인 제조방법이었다. 제조 방법은 아래와 같다.
Figure pct00006
구현예 1: N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르트산 (I 1 ) 제조
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) (3-(1-bromoethyl)-3-devinyl chlorin e6 (IV)) 제조방법
화합물 V(5.0g)에 빙초산 내 33% HBr 200mL을 넣고 밀봉 후 실온에서 24 시간 교반 반응을 진행하였다. 빙초산과 과량의 HBr를 감압 증발시켜 5.6g 흑녹색 고체 화합물 IV를 얻었다. 즉 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6로서, 정제하지 않고 다음 단계 화학 반응에 바로 사용하였다.
S2：3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6의 제조(Ⅲ1) 방법
화합물 IV (1.12 g)를 25mL의 무수 아세톤 (acetone) 속에 용해하고 2g의 K2CO3과 2mL의 무수 메틸알코올(methanol)을 넣어서 2시간 환류반응 진행하였다. 실온으로 냉각한 다음 10배 체적량의 물을 추가하고, 10% H2SO4 로 과량 K2CO3을 중화하여 pH 값을 5~6으로 조절하였다. 여과하고, P2O5진공 건조 후 실리카겔 H 칼럼으로 크로마토그래피(chromatography)하여 0.58g 흑색 분말 Ⅲ1 얻었다. 즉 3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6이고, 수율은 55.0%이었다.
3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6（Ⅲ1）의 크로마토그래피 수치는：MS (ESI+) m/z: 629.72 [M + H]+(100%)이었다.
S3: N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ1)의 제조 방법
화합물 Ⅲ1 (135 mg, 0.215 mmol)을 15 mL 무수 DMF에 용해하고 EDCI (42 mg, 0.215 mmol)를 넣고 실온에서 5시간 교반 반응하였다. 그리고 L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(73 mg, 0.258 mmol, 1.2 eq.)와 DIPEA (86 μL, 0.516 mmol, 2.4 eq.)를 추가하여 계속 실온에서 교반반응을 진행하였다. TLC 모니터링이 완료된 후, 4 배 체적량의 CH2Cl2 으로 희석하였다. 반응 액체를 순차적으로 5% 시트르산(중량 퍼센트), 5% NaHCO3(질량 농도), 물과 포화 식염수로 각각 한 번 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 압력을 저하한 후 용제를 회수하고 신속한 크로마토그래피로 분리하여 130mg 흑색 분말을 Ⅱ1를 제조하는데, 수율은 70.7%이었다.
N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ1)의 크로마토그래피(chormatographic) 수치는 MS (ESI+) m/z: 856.52 [M + H]+(100%)이었다.
S4: N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 (I1)의 제조방법
화합물 Ⅱ1 (50mg, 0.0585 mmol)을 5mL 무수 CH2Cl2 에 용해하고, 5mL의 트리풀루오로아세트산(trifluoroacetic acid) (TFA) 첨가하여, 영하 온도에서 교반반응 진행하였다. TLC 모니터링이 완료된 후, 압력을 저하한 뒤 용제를 회수하고 크로마토그래피(chromatography)로 신속하게 분리하여 36mg의 흑색 분말I1을 제조하는데, 수율은 82.9%이었다.
N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산(aspartic acid) (I1)의 크로마토그레피 데이터는 MS (ESI+)m/z: 744.64 (M+H, 100%).
구현예2: N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르트산 (I 2 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 3-(1-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6 (Ⅲ2)의 제조방법:구현예 1의 S2 절차에 따라, 화합물 IV (1.12g)을 2mL의 무수 n-프로판올과 반응시켜 0.56g의 흑색고체 Ⅲ2,을 제조하였고, 수율은 50.9 %이었다.
3-(1-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6 (Ⅲ2)의 크로마토그래피의 수치는 MS (ESI+) m/z: 657.78 [M + H]+(100%)이었다.
S3: N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ2)의 제조방법:
구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ2 (140mg, 0.213 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-아스파르트산, 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4 배 DIPEA와 반응시켜 125mg의 흑색 분말 Ⅱ2을 제조하였다. 수율은 66.3%이었다.
N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ2)의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 884.63 [M + H]+(100%)이었다.
S4: N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산(I2)의 제조방법
구현예1의 S4단계에 따라, 화합물 Ⅱ2 (50mg, 0.0566 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 35mg의 흑색 분말 I2를 제조하였고, 수율은 80.2%이었다.
N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산(I2)의 크로마토그래피의 수치는 MS (ESI+) m/z: 772.66 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 3: N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르트산(I 3 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) 제조방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6 (Ⅲ3) 제조 방법: 구체 실행 1의 S2 단계에 따라, 화합물 IV (1.12 g)을 2mL의 무수 헥실 알코올과 반응을 하여 0.48g의 흑색 고체 Ⅲ3을 제조하였고, 수율은 41.0 %이었다.
화합물 Ⅲ3의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 699.68 [M + H]+(100%)이었다.
S3: N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ3)의 제조 방법: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ3 (150mg, 0.215 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2 배의 L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4 배의 DIPEA와 반응시켜 120mg의 흑색 분말 Ⅱ3 을 제조하였고, 수율은 60.4%이었다.
화합물 Ⅱ3의 크로마토그래피 수치는: 1H NMR (600 MHz, CD3COCD3, δ, ppm): 10.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.09~6.03 (m, 1H), 5.50 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.70~4.66 (m, 2H), 4.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.77~3.72 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.64~3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.78~2.63 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.25 (s, 9H), 1.16~1.12 (m, 6H), 0.74 (t, J = 6.8 Hz, 3H), -1.37 (s, 1H), -1.58 (s, 1H)；MS (ESI+) m/z: 926.55 [M + H]+(100%).
S4:구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물Ⅱ3 (50mg, 0.0541 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 34mg의 흑색 분말을 제조하였다. 즉, N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 (I3)으로서, 수율은 77.4%이었다.
화합물 I3의 크로마토그래피 수치는 : UV-vis λmax (CH3OH, nm) (ε/ M-1 cm-1) 이었다: 10.25 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 6.06~6.01 (m, 1H), 5.69 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.81~4.76 (m, 1H), 4.66~4.59 (m, 2H), 3.85 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.80~3.75 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60~3.56 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.92 (s, 2H), 2.77~2.71 (m, 1H), 2.48~2.30 (m, 3H), 2.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.67 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22~1.08 (m, 6H), 0.70 (t, J = 7.0 Hz, 3H)；MS (ESI+) m/z: 814.52 [M + H]+(100%).
구현예 4: N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (I 4 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) 제조방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 구현예 1의 S2 단계에 따라, 화합물 IV (1.12 g)을 2mL의 무수 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 반응을 하여 0.54g의 흑색고체 3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6 (Ⅲ4)를 제조하였고, 수율은 47.9%이었다.
화합물 Ⅲ4의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 673.72 [M + H]+(100%)이었다.
S3:구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ4 (150mg, 0.223 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2 배 L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염 (L-aspartic acid di-tert-butyl ester hydrochloride), 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 126 mg의 흑색 분말 N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6 152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ4)를 제조하였고, 수율은 62.8%이었다.
화합물 Ⅱ4의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 900.54 [M + H]+(100%)이었다.
S4:구현예1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ4 (50mg, 0.0556 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응을 하여 35mg의 흑색 분말 N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (I4)를 제조하였고, 수율은 80.0%이었다.
화합물I4의 크로마토그래피 수치: MS (ESI+) m/z: 788.58 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 5: N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르트산 (I 5 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) 제조 방법은 구현예 1의 S1단계와 같다.
S2:구현예 1의 S2 단계에 따라, 화합물 IV (1.12g)을 2mL의 무수 에틸렌 글리콜 모노 n-프로필기 에테르와 반응을 하여 0.49g의 흑색고체 3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6 (Ⅲ5)을 제조하였고, 수율은 41.7 %이었다.
화합물 Ⅲ5의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 701.62 [M + H]+(100%)이었다.
S3: 구현예1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ5 (150 mg, 0.214 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배의 L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염 및 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응을 하여 110mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ5)를 제조하였고, 수율은 55.4%이었다.
화합물 Ⅱ5의 크로마토그래피 수치는 (ESI+) m/z: 928.68 [M + H]+(100%)이었다.
S4:구현예1의 s4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ5 (50mg, 0.0539 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응을 하여 33mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실l]-L-아스파르트산(I5)을 제조하였고, 수율은 75.1%이었다.
화합물 I5의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 816.64 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 6: N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실a]-L-아스파르트산 (I 6 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조방법은 구현예 1의 S1단계와 같다.
S2: 구현예 1의 S2단계에 따라, 화합물 IV (1.12 g)을 2mL의 무수 1,3-프로판디올 모노메틸 에테르와 반응시켜 0.51g의 흑색고체 3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6 (Ⅲ6)를 제조하였고, 수율은 44.3 %이었다.
화합물 Ⅲ6 크로마토그래피 수치 : MS (ESI+) m/z: 687.58 [M + H]+(100%).
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ6 (150 mg, 0.219 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등양 1.2배의 L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등양의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 흑색분말 N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ6) 115mg을 제조하였고, 수율은 57.6%이었다.
화합물 Ⅱ6의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 914.58 [M + H]+(100%).
S4:구현예1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ6 (50mg, 0.0548 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 34mg의 흑색분말 N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 (I6)을 제조하였고, 수율은 77.5%이었다.
화합물 I6의 크로마도그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 802.62 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 7: N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르트산 (I 7 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 구현예 1의 S2 단계에 따라, 화합물 IV (1.12g)을 2mL 무수 1,4-부탄디올 모노메틸 에테르와 반응시켜 0.47g의 흑색고체 3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6 (Ⅲ7)을 제조하였고, 수율은 40.0 %이었다.
화합물 Ⅲ7의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 701.62 [M + H]+(100%)이었다.
S3:구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ7 (150 mg, 0.214 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 112mg의 흑색분말 N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ7)를 제조하였고, 수율은 56.4%이었다.
화합물 Ⅱ7의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 928.66 [M + H]+(100%)이었다.
S4:구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ7 (50mg, 0.0539 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 32mg의 흑색분말 N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 (I7)을 제조하였고, 수율은 72.8%이었다.
화합물 I7의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 816.52 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 8: N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르티산 (I 8 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) 제조 방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 구현예1의 S2 단계에 따라, 화합물 IV (1.12 g)을 2mL의 무수 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 반응시켜 0.49g의 흑색고체 3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6 (III8)을 제조하였고, 수율은 40.7%이었다.
화합물 III8의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 717.59 [M + H]+(100%)이었다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ8 (150mg, 0.209 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등양의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 100mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ8)를 제조하였고, 수율은 50.6%이었다.
화합물 Ⅱ8의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 944.52 [M + H]+(100%)이었다.
S4:구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ8 (50mg, 0.0530 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 30 mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르타산 (I8)를 제조하였고, 수율은 68.1%이었다.
화합물 I8의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 832.60 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 9: N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-아스파르트산 (I 9 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2:구현예 1의 S2 단계에 따라, 화합물 IV (1.12 g)을 2mL 무수 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르와 반응시켜 0.42g의 흑색고체 3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6 (III9)을 제조하였고, 수율은 33.1 %이었다.
화합물 III9의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 761.66 [M + H]+(100%)이었다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 무수 DMF 중에서 화합물 Ⅲ9 (150mg, 0.197 mmol)과 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-아스파르트 산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4배 DIPEA를 반응시켜 90mg 흑색 분말 N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 디-터트-부틸 (Ⅱ9)를 제조하였고, 수율은 46.2%이었다.
화합물 Ⅱ9의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 988.64 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ9 (50mg, 0.0507 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 30mg의 흑색 분말 N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-아스파르트산 (I9)을 제조하였고, 수율은 67.7%이었다.
화합물 I9의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 876.68 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 10: N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산(I 10 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ1의 제조 방법은 구현예1의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ1 (150mg, 0.239 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 135mg의 흑색분말 N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ10)를 제조하였고, 수율은 65.0%이었다.
화합물 Ⅱ10의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 870.58 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4단계에 따라, 화합물 Ⅱ10 (50mg, 0.0575 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 38mg의 흑색분말 N-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I10)을 제조하였고, 수율은 87.2%이었다.
화합물 I10의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 758.55 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 11: N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산 (I 11 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ2의 제조 방법은 구현예2의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예1의 S3 단계에 따라서, 화합물 Ⅲ2 (150 mg, 0.229 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 126 mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ11)를 제조하였고, 수율은 61.4%이었다.
화합물 Ⅱ11의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 898.62 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ11 (50mg, 0.0557 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 36 mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I11)을 제조하였고, 수율은 82.3%이었다.
화합물 I11의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 786.57 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 12: N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산 (I 12 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) 제조방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ3의 제조 방법은 구현예 3의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ3 (150 mg, 0.215 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량 EDCI, 동등량의 1.2배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동일량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 117mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ12)를 제조하였고, 수율은 58.0%이었다.
화합물 Ⅱ12의 크로카토그래피 수치: 1H NMR (600 MHz, CD3COCD3, δ, ppm) : 10.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.07 (m, 1H), 5.52 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.72~4.62 (m, 2H), 4.43~4.37 (m, 1H), 3.85 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.7~3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.66~3.59 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.81~2.70 (m, 2H), 2.46~2.25 (m, 4H), 2.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.25~1.18 (m, 15H), 0.74 (t, J = 6.4 Hz, 3H), -1.39 (s, 1H), -1.60 (s, 1H). MS (ESI+) m/z: 940.72 [M + H]+(100%).
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ12 (50mg, 0.0532 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 35mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I12)을 제조하였고, 수율은 79.5%이었다.
화합물 I12의 크로마토그래피 수치: UV-vis λmax (CH3OH, nm) (ε/ M-1 cm-1): 397 (87100), 497 (9200), 653 (33100). 1H NMR (600 MHz, CH3OD, δ, ppm): 10.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 6.04~5.98 (m, 1H), 5.73 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.67~4.62 (m, 2H), 4.50~4.47 (m, 1H), 3.81~3.73 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.57~3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.76~2.70 (m, 1H), 2.45~2.28 (m, 3H), 2.28~2.17 (m, 2H), 2.07 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.76 (d, 3H), 1.60 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.20~1.03 (m, 6H), 0.69 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z: 828.62 [M + H]+(100%).
구현예 13: N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산 (I 13 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조방법은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ4 제조 방법은 구현예4의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ4 (150mg, 0.223 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2 배의 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4 배 DIPEA와 반응시켜 120mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ13)를 제조하였고, 수율은 58.9%이었다.
화합물 Ⅱ13의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 914.56 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ13 (50 mg, 0.0548 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)과 반응시켜 34mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I13)을 제조하였고, 수율은 77.5%이었다..
화합물 I13의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 802.65 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 14: N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산 (I 14 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) 제조방법은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ5 제조방법은 구현예 5의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ5 (150mg, 0.214 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량 EDCI, 동등량의 1.2배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 2.4배 동등량의 DIPEA와 반응시켜 102mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ14)를 제조하였고, 수율은 50.6%이었다.
화합물 Ⅱ14의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 942.66 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ14 (50mg, 0.0531 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v) 반응시켜 32mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I14)을 제조하였고, 수율은 72.6%이었다.
화합물 I14의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 830.62 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 15: N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L글루탐산 (I 15 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예 1의 S1단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ6의 제조 방법은 구현예6의 S2와 같다.
S3: 구현예1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ6 (150mg, 0.219 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량 EDCI, 동등량의 1.2배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4배의 DIPEA와 반응시켜 107mg의 흑색분말 N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ15)를 제조하였고, 수율은 52.8%이었다.
화합물 Ⅱ15의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 928.62 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4단계에 따라, 화합물 Ⅱ15 (50mg, 0.0539 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 33mg의 흑색분말 N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I15)을 제조하였고, 수율은 75.1%이었다.
화합물 I15의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 816.71 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 16: N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산 (디-터트-부틸) 에스테르 (I 16 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ7의 제조 방법은 구현예 7의 S2단계와 같다.
S3: 구현예1의 S3단계에 따라, 화합물 Ⅲ7 (150 mg, 0.214 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 103mg의 흑색분말 N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ16)를 제조하였고, 수율은 51.1%이었다.
화합물 Ⅱ16의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 942.68 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ16 (50mg, 0.0531 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 31mg의 흑색분말 N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (I16)를 제조하였고, 수율은 70.4%이었다.
화합물 I16의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 830.59 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 17: N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산 (I 17 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ8의 제조 방법은 구현예 8의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ8 (150mg, 0.209 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 염화수소산염, 2.4배의 DIPEA와 반응시켜 93mg 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ17)를 제조하였고, 수율은 46.4%이었다.
화합물 Ⅱ17의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 958.54 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ17 (50 mg, 0.0522 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 30 mg의 흑색 분말 N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I17)을 제조하였고, 수율은 68.0%이었다.
화합물 I17의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 846.74 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 18: N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-글루탐산 (I 18 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예1의 S1단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ9의 제조 방법은 구현예 9의 S2단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ9 (150mg, 0.197 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2 배 L-글루탐산 디-터트-부틸 에스트 하이드로클로라이드, 2.4배 DIPEA와 반응시켜 85mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 디-터트-부틸 에스테르 (Ⅱ18)를 제조하였고, 수율은 43.0%이었다.
화합물 Ⅱ18의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 1002.72 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ18 (50mg, 0.050 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 30mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-글루탐산 (I18)를 제조하였고, 수율은 67.6%이었다.
화합물 I18의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 890.68 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 19: N α- [3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 19 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ1의 제조방법은 구현예 1의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ1 (150mg, 0.239 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 2.4 배의 동등량의 DIPEA와 반응시켜 138mg의 흑색분말 Nα-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ19)를 제조하였고, 수율은 63.4%이었다.
화합물Ⅱ19의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 913.56 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예1의 S4 단계에 따라서, 화합물 Ⅱ19 (50mg, 0.0548 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 33mg의 흑색분말 Nα-[3-(1-메톡시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I19)를 제조하였고, 수율은 79.6%이었다.
화합물 I19의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 757.58 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 20: N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 20 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ2의 제조 방법은 구현예 2의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ2 (150 mg, 0.229 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배의 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 130mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸-에스테르 (Ⅱ20)를 제조하였고, 수율은 60.5%이었다.
화합물 Ⅱ20의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 941.60 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ20 (50mg, 0.0532 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 30 mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-프로폭시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I20)을 제조하였고, 수율은 71.9%이었다.
화합물 I20의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 785.62 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 21: N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 21 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예1의 S1단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ3의 제조 방법은 구현예3의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3단계에 따라, 화합물 Ⅲ3 (150 mg, 0.215 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 Nε-t-q부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 116mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ21)를 제조하였고, 수율은 55.0%이었다.
화합물 Ⅱ21의 크로마토그래피 수치: 1H NMR (600 MHz, CD3COCD3, δ, ppm): 10.01 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.05 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.56 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 4.69~4.64 (m, 2H), 4.51~4.44 (m, 1H), 3.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.76~3.71 (m, 1H), 3.63~3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.53~2.31 (m, 3H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.30~1.17 (m, 12H), 0.74 (t, J = 6.5 Hz, 3H), -1.38 (s, 1H), -1.60 (s, 1H). MS (ESI+) m/z: 983.58 [M + H]+(100%).
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ21 (50mg, 0.0509 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 28mg의 흑색분말 N-[3-(1-n-헥실옥시)에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I21)을 제조하였고, 수율은 66.6%이었다.
화합물 I21의 크로마토그래피 수치: UV-vis λmax (CH3OH, nm) (ε/ M-1 cm-1) :395 (67600), 497 (6300), 652 (23500). 1H NMR (600 MHz, CH3OD, δ, ppm): 10.45 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.90 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.74~4.70 (m, 1H), 4.58~4.52 (m, 2H), 3.90~3.80 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.60~3.56 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81~2.74 (m, 1H), 2.50~2.28 (m, , 3H), 2.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.00~1.87 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.51~1.32 (m, 4H), 1.21~1.06 (m, 6H), 0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z: 827.64 [M + H]+(100%).
구현예 22: N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 22 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ4의 제조 방법인 구현예4의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ4 (150mg, 0.223 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2배 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 120mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ22)를 제조하였고, 수율은 56.2%이었다.
화합물 Ⅱ22의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 957.52 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ22 (50mg, 0.0523 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 26mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-메톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I22)을 제조하였고, 수율은 62.1%이었다.
화합물 I22의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 801.62 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 23: N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 23 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법은 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ5의 제조 방법은 구현예 5의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ5 (150mg, 0.214 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등양의 1.2배 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 105mg의 흑색 분말 N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ23)를 제조하였고, 수율은 49.8%이었다.
화합물 Ⅱ23의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 985.54 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ23 (50mg, 0.0508 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 흑색분말 N-[3-[1-(2-프로폭시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I23) 24mg을 제조하였고, 수율은 57.0%이었다.
화합물 I23의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 829.65 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 24: N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 24 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 방법인 구현예1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ6의 제조 방법은 구현예 6의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ6 (150mg, 0.219 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량 EDCI, 1.2배의 동등량 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 동등량의 2.4배의 DIPEA와 반응시켜 108mg의 흑색분말 N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-리이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ24)를 제조하였고, 수율은 50.9%이었다.
화합물 Ⅱ24의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 971.52 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ24 (50mg, 0.0515 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응을 하여 25mg의 흑색분말 N-[3-[1-(3-메톡시)프로폭시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I24)을 제조되고, 수율은 59.6%이었다.
화합물 I24의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 815.66 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 25: N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 25 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV) 제조 방법은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ7의 제조 방법은 구현예 7의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ7 (150 mg, 0.214 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량 EDCI, 동등량의 1.2배의 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 동등량의 2.4배 DIPEA와 반응시켜 105mg의 흑색분말 N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ25)를 제조하였고, 수율은 49.8%이었다.
화합물 Ⅱ25의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 985.58 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ25 (50mg, 0.0508 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 23mg의 흑색분말 N-[3-[1-(4-메톡시)부톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I25)을 제조하고, 수율은 54.7%이었다.
화합물 I25의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 829.68 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 26: N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 26 )의 제조방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조 과정은 구현예 1의 S1 단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ8 제조 방법인 구현예 8의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ8 (150mg, 0.209 mmol)을 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 1.2배 동등량의 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 2.4배 동등량의 DIPEA와 반응시켜 95mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ26)를 제조하였고, 수율은 45.3%이었다.
화합물 Ⅱ26의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 1001.54 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ26 (50mg, 0.05 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 22mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I26)을 제조하였고, 수율은 52.1%이었다.
화합물 I26의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 845.64 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 27: N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-15 2 -아실]-L-라이신 (I 27 )의 제조 방법
S1: 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6 (IV)의 제조방법은 구현예 1의 S1단계와 같다.
S2: 화합물 Ⅲ9의 제조 방법은 구현예 9의 S2 단계와 같다.
S3: 구현예 1의 S3 단계에 따라, 화합물 Ⅲ9 (150mg, 0.197 mmol)을 무수 DMF 중에서 동등량의 EDCI, 동등량의 1.2 배의 Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 하이드로클로라이드, 동등량의 2.4배의 DIPEA와 반응시켜 86mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-Nε-t-부틸옥시카보닐-L-라이신 터트-부틸 에스테르 (Ⅱ27)를 제조하였고, 수율은 41.7%이었다.
화합물 Ⅱ27의 크로마토그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 1045.56 [M + H]+(100%)이었다.
S4: 구현예 1의 S4 단계에 따라, 화합물 Ⅱ27 (50mg, 0.0479 mmol)을 CH2Cl2-TFA (1:1, v/v)와 반응시켜 20 mg의 흑색분말 N-[3-[1-(2-(2-(2-메톡시)에톡시)에톡시)에톡시]에틸-3-데비닐 클로린 e6-152-아실]-L-라이신 (I27)을 제조하였고, 수율은 47.0%이었다.
화합물 I27의 크로마모그래피 수치는 MS (ESI+) m/z: 889.58 [M + H]+(100%)이었다.
구현예 28: 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 in vitro PDT 항암 활성
1. 원재료
세포주는 중국과학원 상해 세포뱅크에서 제공한 인간 폐암 비소세포인 폐암세포 A549와 마우스의 흑색종 세포 B16-F10를 채택하였다.
레이저 광원은 중국 상하이 바이페이(Baifei) 생물 의학 회사에서 개발한 660nm 반도체 레이저 치료기를 사용하였고, 최대 출력은 2W이었다.
2. 방법
1) 종양 세포주: 인간 비소 세포 폐암 세포 (A549)와 마우스의 흑색종 세포 (B16-F10)의 배양: 액체 질소에서 냉동 세포를 취하여 즉시 42℃에서 신속 해동한 후 우혈청이 포함된 배양액[RPMI 1640 혹은 DMEM + 10% (v/v) FBS + 10% (v/v) + 1% (v/v), 이중 저항성(페니실린+스트렙토마이신)]으로 옮겼고 37℃ 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하였다. 이틀에 한번씩 배양액을 교체하였다.
2) 시약의 제조: 본 발명 중의 테스트용 화합물과 양성 대조 약물 타라포르핀(Talaporfin)을 취하여 적당량의 0.1 M NaOH에 용해하였고, 0.1 M HCI으로 pH값을 7.4로 조절하였다. 생리 염수를 첨가하여 적절 농도로 약물 스톡(stock) 용액을 제조하였다.
3) 테스트용 화합물과 양성 대조 약물의 두 가지 암세포에 대한 암독성과 PDT 살상효과 측정: 96웰 플레이트의 각 홀에 5Х103 /mL 세포 현탁액 100 mL을 주입하였고, 37℃의 인큐베이터에서 5% CO2 하에 24시간 배양하였다. 세포 배양액을 제거한 후, 각종 농도의 샘풀액을 신선한 배양액에 넣고, 3개 복합홀을 설정하여 37℃와 5% CO2(체적 농도)에서 24시간 배양하였다. 신선한 배양액으로 교체한 후, 광선 조사 없이(암독성), 혹은 660nm 파장의 레이저로 (광 수치는 8 J/cm2)(광독성)로 비추면서, 24시간 세포배양을 하였다. 시약이 포함된 세포 배양액을 제거하였고 신선한 배양액으로 바꾼 후 각 홀에 10% (v/v) CCK-8 (Dojindo Laboratories, Japan)의 배양액 200 μL씩 주입하였고 1.5시간 배양하였다. 마이크로플레이트 리더 (Tecan, Switzerland)로 450 nm 파장에서의 각 홀의 흡광도 수치를 측정하였다.
3. 결론
본 발명의 일부 바람직한 목표 화합물의 체외 종양 세포 암독성과 PDT 살상효력은 아래의 표 2와 같다.
표 2 목표 화합물 일부이 종양 세포에 대한 중간 억제 농도 IC50（μM）
Figure pct00007
표 2의 결론에서 확인되는 바와 같이, 광 조사량이 8 J/cm2인 조건하에서, 모든 테스트용 화합물은 두 종류 암세포주에 대해 탁월한 PDT 항암 활성을 보였다. 뿐만 아니라 활성(광독성)과 암독성-광독성(치료 지수) 비율도 유사 광감작제인 타라포르핀(Talaporfin)보다 현저히 우수하였다. 이는 신규 화합물의 독성과 활성은 타라포르핀에 비하여 더 효율적으로 처리되었고, 더 좋은 치료지수를 가지는 것으로 보였다.
초기 구조와 기능 관계는 테스트된 목표 화합물의 PDT 항암 활성이 에테르 탄소 체인의 증가에 따라 높아지고, 6개 탄소원자의 길이가 최적인 것을 보여주었다. 즉, 클로린 e6의 아미노산 유도체의 활성은 n-헥실 에테르 아미노산 유도체 (I 3 , I 12 및 I 21 )가 최고였다. 또한, 에테르 탄소 체인의 메틸렌을 산소 원자로 대체하면 활성이 저하된다. 즉, 두 종류 암세포주에 대한 광독성에 대하여, I 7 <I 3 , I 16 < I 12 , I 25 < I 21 이었다. 아미노산의 종류도 활성과 암독성에 어느 정도 영향을 미치는데, 그 중에서 아스파르트 산이 제일 적합하다. 즉, 아스파르트 산 유도체인 클로린 e6 n-헥실 에테르 I 3 는 최고의 PDT 항암 활성과 암독성-광독성 비율을 가지고 있다. 인간 비소 세포인 페암 세포 549와 마우스의 흑색종 세포 B16-F10에 대한 PDT 항암 활성 수치는 타라포르핀의 13.63 배와 12.07 배이었다. 이 두 가지 암세포에 대한 암독성-광독성 비율은 타라포르핀의 14.04배와 13.64배이었다.
따라서, 본 발명의 클로린 e6의 아미노산 유도체는 타라포르핀 보다 더 치료 효과적이고 더 낮은 독성을 가진 항암 약물이 될 것이다.
마지막으로 필요한 설명: 위에서 서술한 여러 구현예는 본 신규 발명에 대한 실용적 기술 해결에 대한 설명으로 본 발명에 대한 제한이 아니다. 상기 구현예에 따라 본 신규 발명의 실시에 대하여 상세한 설명을 했지만, 상기 구현예가 변형되고 대체될 수 있는 개시된 기술적 해결은 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있다. 그러나, 이러한 변형 및 대체는 상기 구현예의 기술적 해결과 상응하는 기술 해결의 본질을 벗어날 수 없고 본 발명의 보호 범위에 속한다.

Claims (10)

  1. 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    여기서 상기 클로린 e6 유도체는 화학식 I 화합물 및 화학식 I 화합물의 광학이성질체를 포함하고,
    Figure pct00008

    상기 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 H, 저급 알킬기, 고급 알킬기, (CH2)mOR3 또는 (CH2CH2O)kR4를 나타내고; 그 중 고급 알킬기는 7-18개 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 혹은 분지형 알킬기이고, R3 및 R4는 독립적으로 H, 저급 알킬기를 나타내고, m 및 k는 독립적으로 2와 6 사이의 임의의 정수를 나타내며, R1, R3 및 R4에서 저급 알킬기는 1-6개 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 혹은 분지형 알킬기이며,
    R2 는 아미노산 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I에서 R1는 CH3, C3H7, C6H13, (CH2)2OCH3, (CH2)2OC3H7, (CH2)3OCH3, (CH2)4OCH3, (CH2CH2O)2CH3 또는 (CH2CH2O)3CH3를 나타내고; R2는 아스파르트산, 글루탐산 또는 라이신 잔기를 나타내는, 클로린 e6의 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I은 I1-I27중 임의의 하나로부터 선택되고 I1-I27에서 R1과 R2의 구조는 각각 아래와 같은, 클로린 e6의 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00009

    여기서, n은 직쇄(normal)을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 알칼리 염인, 클로린 e6의 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 제조 방법:
    S11: 클로린 e6을 원료로 사용하는 단계;
    S12: 클로린 e6의 3-비닐(vinyl)과 할로겐 수소화물 간의 첨가 반응을 수행하고, R1OH에 의해 첨가 생성물을 알코올화 반응시키는 단계;
    S13: 클로린 e6의 15-카르복실에틸(carboxylethyl)과 아미노산이 펩티드(peptide)의 축합반응을 수행하여 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 I을 제조하는 단계.
  6. 제5항에 있어서,
    S13 단계에서, 클로린 e6의 15-카르복실에틸이 1-(3-디메틸아미노 프로필)-3-에틸 카르보디이미드 하이드로클로라이드 및 카르복실 터트-부틸에 보호되고/ α-아미노 t-부틸옥시카보닐에 비보호된 L-아미노산 하이드로클로라이드 R2'NH2·HCl와 반응시켜 카르복실기 및 아미노기에 보호된 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체를 제조하고,
    그리고 나서 카르복실기 및 아미노기에 보호된 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체에서 터트-부틸/t-부틸옥시카보닐기를 탈거하여 목표 화합물인 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체를 제조하는 것인, 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure pct00010

    S1: 클로린 e6(V)과 빙초산 내 HBr를 실온 상태에서 10~30시간 반응 시켜 3-(1-브로모에틸)-3-데비닐 클로린 e6(즉, 화합물 IV)를 제조하는 단계;
    S2: 화합물 IV과 R1OH를 K2CO3의 존재하에 반응시켜 화합물 III을 제조하는 단계;
    S3: N,N-디메틸포름아미드 중에서, 화합물 III을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드와 실온에서 2~6시간 반응시키고, N,N-디메틸 이소프로필 아민 존재하에 다양한 카르복실 터트-부틸기에 보호되고/α-아미노 t-부틸옥시카보닐기에 비보호된 L-아미노산 하이드로클로라이드 R2'NH2·HCl와 반응시켜 카르복실기 및 아미노기가 보호된 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체Ⅱ를 제조하는 단계;
    S4: 트리플루오로아세트산에 의해 화합물 II의 터트-부틸/t-부틸옥시카보닐(butyloxycarbonyl)기를 탈거하여 목표 화합물 I(즉 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체)를 제조하는 단계;인
    클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    클로린 e6 에테르 아미노산 유도체가 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체의 무기 알카리 염을 합성하는데 사용되는, 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 제조 방법.
  9. 종양 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  10. 양성 혈관 질환 또는 첨규콘딜롬의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 클로린 e6 에테르 아미노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도로서,
    여기서 양성 혈관 질환은 황반 변성 및 운나모반을 포함하는 것인, 용도.
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