CN111454302B - 具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物、制备方法与应用 - Google Patents

具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物、制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物、制备方法与应用，属于化学医药技术领域。本发明所述的二氢卟吩e6二茂铁结合物在体外抗肿瘤活性评价中对Hela细胞具有不同程度的抑制作用。二茂铁基团的引入显著提高了化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，二氢卟吩e6二茂铁结合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性远高于作为对照的二氢卟吩e6。可用于肿瘤治疗的光动力学治疗、声动力学治疗方法中光敏剂和声敏剂的制备。

Description

具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物、制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及一类具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物的制备方法与应用，属于化学医药技术领域。
背景技术
光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)与声动力学治疗(Sonodynamictherapy,SDT)是最近发展起来的新型肿瘤治疗方法。光动力学治疗 (Photodynamictherapy,PDT)是利用光敏剂和可见光在有氧气存在的环境中，通过光反应产生活性氧，促使肿瘤细胞死亡或凋亡。与外科手术、化学治疗、放射治疗等传统的治疗方法相比，PDT有对靶组织选择性高、副作用小、对内脏器官无损伤等优点；声动力学治疗(Sonodynamictherapy,SDT)，则是在光动力学治疗(Photodynamic therapy,PDT)的基础上发展起来的一种可用于恶性、深度肿瘤临床治疗的新方法。利用声敏剂分子可在肿瘤细胞内富集，采用超声激发取代光动力学治疗的光激发，产生具有细胞毒性的单线态氧和形成超声空化等作用，导致肿瘤细胞凋亡或死亡。与光动力学疗法相比，还具有穿透力强，无创等优点。很多光敏型化合物也具有声敏作用，光敏剂可以作为声敏剂使用。姚建忠等报道(二氢卟吩e6的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性，中国医药工业杂志，2000,31(5):215-217)二氢卟吩e6对小鼠S180肉瘤的光动力疗效均优于参比药物血卟啉衍生物(HPD)，此外，姚建忠等也报道(新型二氢卟吩类光敏剂及环六脂类抗真菌药物的研究，中国优秀博士论文全文数据库医药卫生科技辑，E079-5)一种由脱镁叶绿酸a、二氢卟吩e6制备而成的二氢卟吩衍生物具有光敏活性。郑锐年等也报道(Chlorin e6声动力对人肺腺癌细胞 SPCA-1生长的作用，中国肺癌杂志，13(3):201-205)光敏剂二氢卟吩e6 同时具有声敏活性。
基于光、声动力治疗肿瘤是通过光、声敏剂在一定条件激发下，产生活性氧，进而杀死肿瘤细胞的机理。我们提出通过在已有的光敏剂的结构中引入可以产生活性氧或者通过协同作用增大活性氧生成的基团，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，提高治疗效果。(具有光、声敏活性的二氢卟吩青蒿琥酯结合物及其制备方法与应用，郭修晗等，中国发明专利，2017.08.04)
铁死亡(Ferroptosis)由Brent R.Stockwell博士的实验室于2012年首次提出。该细胞死亡形式是不同于细胞凋亡，细胞坏死和自噬性细胞死亡的另一种死亡形式，其形态学特征在于细胞膜缺乏或破裂；细胞质逐渐变细；存在的线粒体较小，并且线粒体膜密度较大，线粒体嵴减少或消失，以及线粒体外膜破裂，但是细胞核可以得到完整保留。它的作用机制是通过细胞内的过量的铁(二价和三价)离子发生芬顿反应，产生活性氧(Reactiveoxygen species,ROS)诱导细胞脂质的过氧化，导致细胞发生铁死亡，ROS主要包括单线态氧分子(1O2)、超氧阴离子自由基(·O2 -)、羟基自由基(·OH)、氢过氧自由基(·OOH)、过氧化氢 (H2O2)、过氧化脂质(ROOH)和含氮的氧化物(NO)。
针对由于二氢卟吩e6这类光、声敏剂存在活性氧产生量低，所需剂量较大以及在体内清除速率较慢等缺点。为了进一步提高此类化合物的活性，基于上述背景，我们考虑设计一种二氢卟吩e6和二茂铁的结合物，通过二茂铁作为额外铁供体诱导癌细胞产生Ferroptosis效应或与已有的光敏剂产生协同作用，增强活性氧的产生数量，提高光、声敏剂的活性，开发出活性更佳的光、声敏剂用于肿瘤的光、声动力学治疗。
发明内容
本发明通过合成一类具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物，得到了活性更好的可用于光、声动力学治疗的抗肿瘤化合物。
本发明的技术方案：
一种具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物，其具有促使癌症细胞发生Ferroptosis作用，其具有如下通式I、II、III、IV和Ⅴ：
Figure BDA0002475158030000031
其中：
R1，R2和R3为H，甲基；
①当R4和R5为
Figure BDA0002475158030000032
R6选自H和甲氧基；
②当R4和R6为
Figure BDA0002475158030000041
R5选自H和甲氧基；
③当R5和R6为
Figure BDA0002475158030000042
R4选自H和甲氧基；
④R4，R5和R6为
Figure BDA0002475158030000043
ⅰ.R7，R8和R9选自H和甲基；
ⅱ.当R7为
Figure BDA0002475158030000044
R8，R9选自H，甲氧基；
ⅲ.当R8为
Figure BDA0002475158030000045
R7，R9选自H，甲氧基；
ⅳ.当R9为
Figure BDA0002475158030000046
R7，R8选自H，甲氧基；
ⅴ.R7，R8和R9为
Figure BDA0002475158030000047
n为1～8中任一整数。
一种具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物的制备方法，步骤如下：
①以化合物pheophytin a为原料，溶解于DMF，浓度为0.1M，依次加入 EDCI和N-Boc-脂肪直链二胺，其中，pheophytin a:EDCI:N-Boc-脂肪直链二胺的摩尔比1:1～2:1～2，在室温下反应2～20h，得到pheophytin a酰胺化物；将pheophytin a酰胺化物，在0℃下溶解于50wt.％甲醇钠甲醇溶液，浓度为0.1 M，在室温下反应10h，得到化合物1；再将化合物1溶解于CH2Cl2，浓度为 0.1M，在0℃下，加入TFA，其中，TFA:CH2Cl2的体积比为0.1～0.5:1，在室温下反应10h，得到化合物2；将化合物2溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在 0℃下，加入合成的N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate；化合物2:N-Succini -midylFerrocenecarboxylate摩尔比为1:1～2，在室温下反应2～8h，得到化合物3；将化合物3在0℃下溶解于THF和5wt.％KOH的混合溶液，浓度为0.1M，在室温下反应10h，得到化合物4，其中，THF:5wt.％KOH的体积比1:1；所述的N-Boc-脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～9，反应式如下：
Figure BDA0002475158030000051
②以化合物pheophytin a为原料，溶解于DMF，浓度为0.1M；在0℃下，加入5wt.％KOH，其中，DMF:5wt.％KOH的体积比1:1；室温下反应2～6h，得到化合物Chlorin e6；将化合物Chlorin e6溶解于DMF，浓度为0.1M，再依次加入EDCI、N-Boc-脂肪直链二胺和DIPEA；其中，Chlorin e6:EDCI:N-Boc- 脂肪直链二胺:DIPEA的摩尔比为1:1～2:1～2:0.1～0.5；该体系在室温下反应2～20h，得到化合物5；再将化合物5溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入TFA，控制TFA:CH2Cl2的体积比为0.1～0.5:1；该体系在室温下反应2～20h，得到化合物6；将化合物6溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入合成的N-Succinimidyl Ferro-cenecarboxylate；其中，化合物6: N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate摩尔比为1:1～2，在室温下反应2～8h，得到化合物7；将化合物7溶解于DMF，浓度为0.1M，在0℃下，再加入CH3I 和无水K2CO3，化合物7:CH3I:无水K2CO3的摩尔比为1:2～10:2～10，反应1～6小时，得到化合物8；所述的N-Boc-脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～ 9，反应式如下：
Figure BDA0002475158030000061
③以化合物pheophytin a为原料，在0℃下溶解于CH3OH和H2SO4的混合溶液中，浓度为0.1M，在室温下反应2～6h，得到化合物9，其中，CH3OH和 H2SO4的质量比1:0.05～0.01；将化合物9溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，搅拌 10min后，加入脂肪直链二胺，其中，脂肪直链二胺:CH2Cl2的体积比为0.1～ 0.5:1，该反应体系在室温下反应2～24h，得到化合物10；将化合物10溶解于 CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入合成的N-SuccinimidylFerrocenecarboxylate；化合物10:N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate摩尔比为1:1～2，在室温下反应2～8h，得到化合物11；将化合物11在0℃下溶解于THF和5wt.％KOH的混合溶液中，浓度为0.1M，在室温下反应10h，得到化合物12，其中，THF:5wt.％KOH的体积比1:1；所述的脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～9，反应式如下：
Figure BDA0002475158030000062
④将Ferrocenecarboxylic acid溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下依次加入EDCI、N-Boc-脂肪直链二胺和DIPEA，其中Ferrocenecarboxylic acid:EDCI: N-Boc-脂肪直链二胺:DIPEA的摩尔比为1:1～2:1～2:0.1～0.5；在室温下反应4～6h，得到化合物13；将化合物13溶解于干燥的CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入TFA，TFA:CH2Cl2的体积比为0.1～1:1，在室温下反应10h，得到化合物14；将化合物14溶解于DMF中，浓度为0.1M，在0℃下依次加入EDCI、DIPEA和Chlorin e6，其中化合物14:EDCI:DIPEA:Chlorin e6的摩尔比为1:1～2:1～2:0.1～0.3；在室温下反应6～15h，得到化合物15；所述的N-Boc-脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～9，反应式如下：
Figure BDA0002475158030000071
⑤将化合物9溶解于CH3OH，浓度为0.1M，在0℃下加入CH3ONa，其中化合物9和CH3ONa的摩尔比为1:10～50；该反应体系在室温下反应2～14h，得到化合物16；将化合物16溶解于CH2Cl2和CH3OH混合溶液，浓度为0.1M，其中CH2Cl2:CH3OH体积比为1:2，在0℃下加入FeCl2，其中化合物16和FeCl2的摩尔比为1:1～2；在室温下反应8～15h，得到化合物17；
Figure BDA0002475158030000081
⑥将化合物3溶解于CH2Cl2和CH3OH混合溶液，浓度为0.1M，其中CH2Cl2: CH3OH体积比为1:2，在0℃下加入FeCl2，其中化合物3和FeCl2的摩尔比为 1:1～2；在室温下反应8～15h，得到化合物18；
Figure BDA0002475158030000082
所述的N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate制备方法步骤如下:将Ferrocenecarboxylic acid溶解于CH2Cl2中，浓度为0.1M；在0℃下，加入EDCI， N-Hydroxysuccinimide，Ferrocenecarboxylic acid:EDCI:N-Hydroxy succinimide 的摩尔比为1:1～2:1～3，在室温下反应5～10h，得到中间体N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate。
所述的具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物用于制备抗肿瘤药物或作为活性部分制备靶向性抗肿瘤药物。
本发明的有益效果：本发明所述的二氢卟吩e6二茂铁结合物在体外抗肿瘤活性评价中对Hela细胞具有不同程度的抑制作用。二茂铁基团的引入显著提高了化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，二氢卟吩e6二茂铁结合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性远高于作为对照的二氢卟吩e6。可用于肿瘤治疗的光动力学治疗、声动力学治疗方法中光敏剂和声敏剂的制备。
具体实施方式
以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
中间体N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate的合成
将Ferrocenecarboxylic acid(1.003g)溶解于CH2Cl2(15mL)中，在0℃下，加入EDCI(1.303g)，N-Hydroxy succinimide(1.001g)，室温下在N2环境中反应10h，反应完毕后在CH2Cl2:H2O溶液体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷洗脱体系纯化目标化合物得1.228g，收率86％。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:4.94(t, J＝4.0Hz,2H),4.57(t,J＝4.0Hz,2H),5.00(s,5H),4.29(d,J＝8.0Hz,4H). HR-MS found:m/z:350.0079[M+Na]+,calcd for C15H13FeNO4,327.0194.
化合物1的合成
将纯度为51％的Pheophorbide a(3017.2mg)溶于DMF(35mL)中，在0℃环境中向反应体系加入N-Boc-乙二胺(980.5mg)和EDCI(1165.0mg)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2: H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。再将分离好的化合物(687.5mg)直接溶于甲醇(22mL)中，在0℃环境中向反应体系加入由甲醇(少量二氯甲烷)配制的甲醇钠溶液(3.7mL，0.5M)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:饱和 NaHCO3、CH2Cl2:H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(100:1)洗脱体系纯化目标化合物 1得441.2mg，收率61.5％。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:9.68(s,1H,10-H), 9.53(s,1H,5-H),8.71(s,1H,20-H),8.02(dd,1H,J＝16.0,16.0Hz,31-H),6.33(d, 1H,J＝20.0Hz,32a-H),6.12(d,1H,J＝12.0Hz,32b-H),5.61(s,1H,N-H),5.37(d, 1H,J＝20.0Hz,151a-H),5.23(d,1H,J＝20.0Hz,151b-H),4.73(s,1H,N-H),4.46(dd,2H,J＝4.0,8.0Hz,17-H,18-H),4.25(s,3H),3.77(m,5H,71-CH3,81-H),3.56 (s,3H,121-CH3),3.44(s,21-3H),3.27(s,3H),3.00(d,4H,J＝24.0Hz,-CH2-CH2-), 2.28(br,1H,172a-H),2.13(br,2H,172b-H,171a-H),1.75(d,3H,J＝8.0Hz, 181-CH3),1.69(t,3H,J＝8.0Hz,82-CH3),1.36(m,1H),1.22(s,9H,17-Boc),-1.29 (br,1H,N-H),-1.42(s,1H,N-H).HR-MS found:m/z:767.4118[M+H]+,calcd for C43H54N6O7,766.4054.
化合物2的合成
将化合物1(951.9mg)溶于二氯甲烷(25mL)中，在0℃环境中向反应体系加入TFA(1.8mL)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。利用乙醚减压旋蒸带出TFA。无柱层析纯化。HR-MS found:m/z:667.3611 [M+H]+,calcd for C38H46N6O5,666.3530.
化合物3的合成
将化合物2(1.242mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃环境中向反应体系加入N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate(959.4mg)和Et3N(1036μL)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2: H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(60:1)洗脱体系纯化目标化合物3得885.8mg，收率81.2％。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:9.68(s,1H,10-H),9.52(s,1H,5-H), 8.69(s,1H,20-H),8.00(dd,1H,J＝24.0,20.0Hz,31-H),6.50(s,1H,N-H),6.31(d, 1H,J＝16.0Hz,32a-H),6.11(d,1H,J＝12.0Hz,32b-H),5.82(s,1H,N-H),5.37(d,1H,J＝20.0Hz,151a-H),5.22(d,1H,J＝20.0Hz,151b-H),4.48-4.39(m,4H),4.24 (s,3H),4.07(s,2H),3.84(s,5H,17-Fc),3.76(m,5H,71-CH3,81-H),3.55(s,3H, 121-CH3),3.41(s,21-3H),3.26(s,3H),3.02～3.16(m,4H,-CH2-CH2-),2.27(br,1H, 172a-H),1.95(br,2H,172b-H,171a-H),1.69～1.73(m,6H,181-CH3,82-CH3),1.35(m, 1H),-1.29(br,1H,N-H),-1.42(s,1H,N-H).HR-MS found:m/z:879.3529[M+H]+, calcd for C49H54FeN6O6,878.3454.
化合物4的合成
将化合物3(205.5mg)溶于THF(4mL)中，在0℃环境中向反应体系加入氢氧化钾水溶液(4mL，5％)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC 检测反应进程。反应完全后减压旋蒸出THF，并用水稀释，再用柠檬酸水溶液 (5％)调节稀释液pH为3，物质在水溶液中析出。过滤、洗涤析出物，真空干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(19:1)洗脱体系纯化目标化合物得141.8mg，收率71.3％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:9.77(s,1H,10-H),9.73(s,1H,5-H),9.12(s,1H,20-H),8.00(dd,1H,J＝20.0,16.0Hz,31-H), 8.00(s,1H,N-H),7.84(s,1H,N-H),6.44(d,1H,J＝16.0Hz,32a-H),6.15(d,1H,J ＝12.0Hz,32b-H),5.22(m,2H,151-H),4.62(s,3H),4.15(s,2H),3.96(s,5H,17-Fc), 3.82(d,2H,J＝8.0Hz,81-H),3.54(s,8H),3.33(s,4H),3.18(s,5H),2.28(s,1H, 172a-H),2.03(s,1H,172b-H),1.69(s,7H),-1.91(s,1H,N-H),-2.39(s,1H,N-H). HR-MS found:m/z:849.3077[M-H]－,calcd for C47H50FeN6O6,850.3141.
实施例2
Chlorin e6的合成
将纯度为51％的Pheophorbide a(300mg)溶于THF(7.5mL)中,在0℃环境中向反应体系加入氢氧化钾水溶液(4mL，5％)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完全后减压旋蒸出THF，并用水稀释，再用盐酸(2mol/L)调节稀释液pH为3，物质在水溶液中析出。过滤、洗涤析出物，真空干燥。未柱层析纯化。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)δ:9.73 (s,1H,10-H),9.59(s,1H,5-H),9.11(s,1H,20-H),8.12(dd,1H,J＝16.0,16.0Hz, 31-H),6.35(d,1H,J＝16.0Hz,32a-H),6.11(d,1H,J＝12.0Hz,32b-H),5.40～5.48(m,2H,151-H),4.65(d,1H,J＝8.0Hz),4.48(d,1H,J＝8.0Hz),3.69～3.71(m,2H, 81-H),3.60(s,3H,121-CH3),3.64(s,3H,121-CH3),3.46(s,3H,21-CH3),3.20(s,3H, 71-CH3),2.67～2.71(m,1H,172a-H),2.32～2.37(m,1H,172b-H),2.18～2.27(m,2H), 1.70(d,3H,J＝8.0Hz,181-CH3),1.63(t,3H,J＝8.0Hz,82-CH3),-1.66(s,1H,N-H), -1.89(s,1H,N-H).粗产物299.4mg。HR-MS found:m/z:calcd for C34H36N4O6, 596.2635.
化合物5的合成
将纯度为75％化合物Chlorin e6(276.9mg)溶于DMF(4mL)中，在0℃环境中向反应体系加入EDCI(93.5mg)、N-Boc-乙二胺(144.8mg)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:H2O 体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(19:1)洗脱体系纯化目标化合物得95.1mg，收率38.5％。 HR-MS found:m/z:737.3684[M-H]－,calcd for C41H50N6O7,738.3741.
化合物6的合成
将化合物6(95.1mg)溶于CH2Cl2(4mL)中，在0℃环境中向反应体系加入TFA(0.2mL)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。利用CH2Cl2减压旋蒸带出TFA。无柱层析纯化。
化合物7的合成
将化合物6(0.129mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，在0℃环境中向反应体系加入N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate(54.8mg)和Et3N(197μL)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2: H2O、CH2Cl2:饱和NaCl溶液体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(19:1)洗脱体系纯化目标化合物得71.9mg，收率65.7％。HR-MS found:m/z:849.3059[M-H]－,calcd for C47H50FeN6O6,850.3141.
化合物8的合成
将化合物7(49.9mg)溶于DMF(3mL)中，在0℃环境中向反应体系加入碘甲烷(11.3μL)，碳酸钾(10.6mg)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇 (60:1)洗脱体系纯化目标化合物得11.2mg，收率21.7％。1H-NMR(CDCl3,400 MHz,ppm)δ:9.74(s,1H,10-H),9.58(s,1H,5-H),8.74(s,1H,20-H),8.03(dd,1H, J＝20.0,20.0Hz,31-H),6.79(br,1H,J＝4Hz,N-H),6.35(d,1H,J＝20.0Hz, 32a-H),6.16(d,1H,J＝8.0Hz,32b-H),5.92(br,1H,J＝4Hz,N-H),5.15～5.35(m, 3H),4.39～4.45(m,2H),4.35(s,3H),4.12(br,1H),3.82(m,3H),3.59(s,5H,15-Fc), 3.46(s,2H),3.44(s,3H),3.31(s,3H),3.12(br,4H),1.99～2.51(m,5H),1.74(t,3H, J＝8.0Hz,82-CH3),1.67(d,3H,J＝8.0Hz,181-CH3),1.25(br,4H,),-1.37(br,2H, N-H).HR-MS found:m/z:879.3509[M+H]+,calcd for C49H54FeN6O6,878.3454.
实施例3
化合物9的合成
将纯度为51％的Pheophorbide a(42.3mg)溶于0℃硫酸甲醇溶液(硫酸 0.1g+甲醇1.9g)中。随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:饱和NaHCO3水溶液体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(60:1) +1％甲酸洗脱体系纯化目标化合物得18.4mg，收率83.3％。
化合物10的合成
将化合物9(163.8mg)溶于CH2Cl2(10mL)，在0℃环境中向反应体系加入乙二胺(1mL)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。利用甲苯减压旋蒸除去乙二胺，在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(50:1)洗脱体系纯化目标化合物得104.1mg，收率56.8％。1H-NMR(CDCl3, 400MHz,ppm)δ:9.57(s,1H,10-H),9.50(s,1H,5-H),8.77(s,1H,20-H),7.90(dd, 1H,J＝16.0,16.0Hz,31-H),6.69(s,1H,N-H),6.19(d,1H,J＝16.0Hz,32a-H),5.98 (d,1H,J＝12.0Hz,32b-H),5.36(d,1H,J＝20.0Hz,151a-H),5.13(d,1H,J＝20.0Hz, 151b-H),4.45(d,1H,J＝4.0Hz),4.33(d,1H,J＝8.0Hz),3.67(s,3H,121-CH3), 3.61～3.63(m,2H),3.58(s,3H,21-CH3),3.39(s,3H),3.32(s,3H),3.13(s,3H, 71-CH3),2.76(s,2H,-CH2-),2.49～2.55(m,1H,172a-H),2.14～2.29(m,6H),1.69(d, 3H,J＝8.0Hz,181-CH3),1.64(t,3H,J＝8.0Hz,82-CH3),1.26(s,1H,N-H),-1.65 (br,1H,N-H),-1.87(s,1H,N-H).HR-MS found:m/z:667.3604[M+H]+,calcd for C38H46FeN6O5,666.3530.
化合物11的合成
将化合物10(120.6mg)溶于CH2Cl2(3mL)，在0℃环境中向反应体系加入N-Succinimidyl Ferrocenecarboxylate(180mg)和Et3N(300μL)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:饱和NaHCO3溶液、CH2Cl2:H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(60:1)洗脱体系纯化目标化合物得82.0mg，收率51.6％。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:9.57(s,1H, 10-H),9.45(s,1H,5-H),8.80(s,1H,20-H),7.80(dd,1H,J＝16.0,16.0Hz,31-H),7.20(s,1H,N-H),6.90(br,1H,N-H),6.07(d,1H,J＝16.0Hz,32a-H),5.89(d,1H,J ＝12.0Hz,32b-H),5.35(d,1H,J＝20.0Hz,151a-H),5.14(d,1H,J＝20.0Hz,151b-H), 4.63(d,2H,J＝24.0Hz),4.48(d,1H,J＝8.0Hz),4.37(d,1H,J＝8.0Hz),4.16(s, 2H),4.09(s,5H,13-Fc),3.70(d,2H,J＝4.0Hz),3.66(s,3H,121-CH3),3.61(s,3H, 21-CH3),3.41(s,3H),3.34(s,3H),3.24～3.29(br,4H),3.13(s,3H,71-CH3), 2.52～2.58(m,1H,172a-H),2.21(br,2H,172b-H,171a-H,),1.81(br,1H),1.72(d,3H, J＝4.0Hz,181-CH3),1.66(t,3H,J＝8.0Hz,82-CH3),-1.68(br,1H,N-H),-1.88(s, 1H,N-H).HR-MS found:m/z:879.3524[M+H]+,calcd for C49H54FeN6O6,878.3454.
化合物12的合成
将化合物11(111.1mg)溶于THF(2mL)中，在0℃环境中向反应体系加入氢氧化钾水溶液(4mL，5％)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。 TLC检测反应进程。反应完全后减压旋蒸出THF，并用水稀释，再用柠檬酸水溶液(5％)调节稀释液pH为3，物质在水溶液中析出。过滤、洗涤析出物，真空干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(19:1)洗脱体系纯化目标化合物得77.5mg，收率72.1％。HR-MS found:m/z:849.3056[M-H]－,calcd forC47H50FeN6O6,850.3141.
实施例4
化合物13的合成
将Ferrocenecarboxylic acid(500mg)溶于CH2Cl2(10mL)中，在0℃环境中向反应体系加入N-Boc-乙二胺(696.6mg)、EDCI(833.5mg)和DIPEA (561.9mg)，随后缓慢升至25℃，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(100:1)洗脱体系纯化目标化合物得605.7mg，收率74.9％。1H-NMR(CDCl3,400MHz,ppm)δ:6.66(s,1H, N-H),5.12(s,1H,N-H),4.70(s,2H,-CH3-),4.34(s,2H,-CH3-),4.20(s,5H,Fc-H), 3.49(s,2H,Fc-H),3.36(d,2H,J＝4.0Hz,Fc-H),1.46(s,9H).HR-MS found:m/z: 373.1210[M+H]+,calcd for C18H24FeN2O3,372.1136.
化合物14的合成
将化合物13(200mg)溶于CH2Cl2(4mL)中，在0℃环境中向反应体系加入TFA(1mL)，随后缓慢升至25℃，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。利用二氯甲烷减压旋蒸带出TFA。无柱层析纯化。HR-MS found:m/z: 273.0686[M+H]+,calcd for C13H16FeN2O,272.0612.
化合物15的合成
将Chlorin e6(15mg)溶于DMF(2mL)中，在0℃环境中向反应体系加入化合物14(55.6mg)，EDCI(43.2mg)和DIPEA(48.7mg)，随后缓慢升至25℃，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:H2O 体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(19:1)洗脱体系纯化目标化合物得8.2mg，收率24.0％。 HR-MS found:m/z:1359.4241[M+H]+,calcd for C73H78Fe3N10O6,1358.4154.
实施例4
化合物16的合成
将化合物9(30mg)溶于CH3OH(2mL)，在0℃环境中向反应体系加入 5wt.％CH3ONa(CH3OH+CH2Cl2少量)溶液，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(100:1)洗脱体系纯化目标化合物得17.7mg，收率75％。1H-NMR(CDCl3,400 MHz,ppm)δ:9.67(s,1H,10-H),9.53(s,1H,5-H),8.73(s,1H,20-H),8.02(dd,1H, J＝12.0,16.0Hz,31-H),6.32(dd,1H,J＝0.0,4.0Hz,32a-H),6.11(dd,1H,J＝0.0,4.0Hz,32b-H),5.35(d,1H,J＝20.0Hz,151a-H),5.23(d,1H,J＝16.0Hz,151b-H), 4.38～4.46(m,2H),4.25(s,3H),3.72～3.78(m,5H),3.62(s,3H,121-CH3),3.56(s, 3H,21-CH3),3.44(s,3H),3.27(s,3H),2.51～2.60(m,1H),2.14～2.23(m,2H), 1.78～1.79(m,1H),1.74(d,3H,J＝8.0Hz,181-CH3),1.70(t,3H,J＝8.0Hz, 82-CH3),-1.30(br,1H,N-H),-1.47(br,1H,N-H).HR-MS found:m/z:[M+H]+, calcd for C37H42N4O6,638.3104.
化合物17的合成
将化合物16(18mg)溶于CH2Cl2(1mL)和CH3OH(2mL)中，在0℃环境中向反应体系加入FeCl2(36mg)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:H2O体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(100:1)洗脱体系纯化目标化合物得15mg，收率72％。HR-MS found:m/z: 692.2285[M-Cl]+,calcd for C38H43ClFeN4O6,727.1986.
化合物18的合成
将化合物3(100.0mg)溶于CH2Cl2(2mL)和甲醇(4mL)中，在0℃环境中向反应体系加入FeCl2(144.5mg)，随后缓慢升至室温，N2保护，搅拌过夜。TLC检测反应进程。反应完毕后在CH2Cl2:饱和NaCl溶液体系中萃取除杂过量反应物和副产物，无水NaSO4干燥。在200～300目硅胶柱中利用二氯甲烷：甲醇(25:1)洗脱体系纯化目标化合物得77.1mg，收率70.0％。HR-MS found:m/z:932.2628[M-Cl]+,calcd for C49H52ClFe2N6O6,967.2336.
应用例1
①体外抗癌活性评价:
光动力活性:
将化合物3，4，8，11，15，18，Chlorin e6，Ferrocenecarboxylic acid用DMSO 溶解，-20℃保存；使用时，用细胞培养液稀释至DMSO的最终浓度＜0.1％。将处于对数生长期的Hela宫颈癌细胞，以5×103个/空接种于96孔板中，每孔加入细胞悬液100μL，培养24h后，加入100μL药液，终浓度分别为100μmol/L、 33μmol/L、11μmol/L、3.7μmol/L、1.2μmol/L、0.4μmol/L的待测化合物，设置空白组(含培养液，无细胞)、对照组(培养细胞不加药)，细胞在37℃培养箱(5％CO2)中孵育24h后，进行光毒性实验。培养板距离光源高度为20cm，光强1.7J/cm2，波长660nm LED，时间2min，再放入37℃培养箱(5％CO2) 中孵育12h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT溶液20μL，继续培养4h，吸走上清液，加入100μL DMSO。酶标仪测定570nm波长下各孔的吸光度(OD 值)，计算IC50。结果见表1。
声动力活性：
同光活性评价操作的区别在于：将加入药液的96孔板置于底部发超声的装置上，加入脱气水，使悬浮于水面上，距超声发声探头2cm，超声激发(2MHz，2W) 2min，再放入37℃培养箱(5％CO2)中孵育24h后，每孔加入浓度为5mg/mL 的MTT溶液20μL，继续培养4h，吸走上清液，加入100μLDMSO。酶标仪测定 570nm波长下各孔的吸光度(OD值)，计算IC50。结果见表2。
暗毒性活性:
同光活性评价操作的区别在于:将加入药液的96孔板置于暗室2min，再放入 37℃培养箱(5％CO2)中孵育12h后，每孔加入浓度为5mg/mL的MTT溶液 20μL，再培养4h，吸走上清液，加入100μL DMSO。酶标仪测定570nm波长下各孔的吸光度(OD值)，计算IC50。
表1目标化合物对Hela宫颈癌细胞的体外光活性与暗毒性
Figure BDA0002475158030000191
表2目标化合物对Hela宫颈癌细胞的体外超声活性与暗毒性
Figure BDA0002475158030000192
Figure BDA0002475158030000201

Claims (4)

1.一种具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物，其特征在于，二氢卟吩e6二茂铁结合物具有促使癌症细胞发生Ferroptosis作用，其具有如下通式I、II、III、IV和Ⅴ：
Figure FDA0003637740960000011
其中：
R1，R2和R3为H，甲基；
①当R4和R5为
Figure FDA0003637740960000012
R6选自H和甲氧基；
②当R4和R6为
Figure FDA0003637740960000013
R5选自H和甲氧基；
③当R5和R6为
Figure FDA0003637740960000021
R4选自H和甲氧基；
④R4，R5和R6为
Figure FDA0003637740960000022
ⅰ.R7，R8和R9选自H和甲基；
ⅱ.当R7为
Figure FDA0003637740960000023
R8，R9选自H，甲氧基；
ⅲ.当R8为
Figure FDA0003637740960000024
R7，R9选自H，甲氧基；
ⅳ.当R9为
Figure FDA0003637740960000025
R7，R8选自H，甲氧基；
ⅴ.R7，R8和R9为
Figure FDA0003637740960000026
n为1～8中任一整数。
2.一种具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
①以化合物叶绿酸a为原料，溶解于DMF，浓度为0.1M，依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-Boc-脂肪直链二胺，其中，叶绿酸a:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:N-Boc-脂肪直链二胺的摩尔比1:1～2:1～2，在室温下反应2～20h，得到叶绿酸a酰胺化物；将叶绿酸a酰胺化物，在0℃下溶解于50wt.％甲醇钠甲醇溶液，浓度为0.1M，在室温下反应10h，得到化合物1；再将化合物1溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入TFA，其中，TFA:CH2Cl2的体积比为0.1～0.5:1，在室温下反应10h，得到化合物2；将化合物2溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入合成的N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯；化合物2:N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯摩尔比为1:1～2，在室温下反应2～8h，得到化合物3；将化合物3在0℃下溶解于THF和5wt.％KOH的混合溶液，浓度为0.1M，在室温下反应10h，得到化合物4，其中，THF:5wt.％KOH的体积比1:1；所述的N-Boc-脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～9，反应式如下：
Figure FDA0003637740960000031
②以化合物叶绿酸a为原料，溶解于DMF，浓度为0.1M；在0℃下，加入5wt.％KOH，其中，DMF:5wt.％KOH的体积比1:1；室温下反应2～6h，得到化合物二氢卟吩e6；将化合物二氢卟吩e6溶解于DMF，浓度为0.1M，再依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-Boc-脂肪直链二胺和N,N-二异丙基乙胺；其中，二氢卟吩e6:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:N-Boc-脂肪直链二胺:N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～2:1～2:0.1～0.5；该体系在室温下反应2～20h，得到化合物5；再将化合物5溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入TFA，控制TFA:CH2Cl2的体积比为0.1～0.5:1；该体系在室温下反应2～20h，得到化合物6；将化合物6溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入合成的N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯；其中，化合物6:N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯摩尔比为1:1～2，在室温下反应2～8h，得到化合物7；将化合物7溶解于DMF，浓度为0.1M，在0℃下，再加入CH3I和无水K2CO3，化合物7:CH3I:无水K2CO3的摩尔比为1:2～10:2～10，反应1～6小时，得到化合物8；所述的N-Boc-脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～9，反应式如下：
Figure FDA0003637740960000041
③以化合物叶绿酸a为原料，在0℃下溶解于CH3OH和H2SO4的混合溶液中，浓度为0.1M，在室温下反应2～6h，得到化合物9，其中，CH3OH和H2SO4的质量比1:0.05～0.01；将化合物9溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，搅拌10min后，加入脂肪直链二胺，其中，脂肪直链二胺:CH2Cl2的体积比为0.1～0.5:1，该反应体系在室温下反应2～24h，得到化合物10；将化合物10溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入合成的N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯；化合物10:N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯摩尔比为1:1～2，在室温下反应2～8h，得到化合物11；将化合物11在0℃下溶解于THF和5wt.％KOH的混合溶液中，浓度为0.1M，在室温下反应10h，得到化合物12，其中，THF:5wt.％KOH的体积比1:1；所述的脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～9，反应式如下：
Figure FDA0003637740960000042
④将二茂铁甲酸溶解于CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-Boc-脂肪直链二胺和N,N-二异丙基乙胺，其中二茂铁甲酸:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:N-Boc-脂肪直链二胺:N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1:1～2:1～2:0.1～0.5；在室温下反应4～6h，得到化合物13；将化合物13溶解于干燥的CH2Cl2，浓度为0.1M，在0℃下，加入TFA，TFA:CH2Cl2的体积比为0.1～1:1，在室温下反应10h，得到化合物14；将化合物14溶解于DMF中，浓度为0.1M，在0℃下依次加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基乙胺和二氢卟吩e6，其中化合物14:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:N,N-二异丙基乙胺:二氢卟吩e6的摩尔比为1:1～2:1～2:0.1～0.3；在室温下反应6～15h，得到化合物15；所述的N-Boc-脂肪直链二胺的直链碳的个数为2～9，反应式如下：
Figure FDA0003637740960000051
⑤将化合物9溶解于CH3OH，浓度为0.1M，在0℃下加入甲醇钠，其中化合物9和甲醇钠的摩尔比为1:10～50；该反应体系在室温下反应2～14h，得到化合物16；将化合物16溶解于CH2Cl2和CH3OH混合溶液，浓度为0.1M，其中CH2Cl2:CH3OH体积比为1:2，在0℃下加入FeCl2，其中化合物16和FeCl2的摩尔比为1:1～2；在室温下反应8～15h，得到化合物17；
Figure FDA0003637740960000061
⑥将化合物3溶解于CH2Cl2和CH3OH混合溶液，浓度为0.1M，其中CH2Cl2:CH3OH体积比为1:2，在0℃下加入FeCl2，其中化合物3和FeCl2的摩尔比为1:1～2；在室温下反应8～15h，得到化合物18；
Figure FDA0003637740960000062
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯制备方法步骤如下：将二茂铁甲酸溶解于CH2Cl2中，浓度为0.1M；在0℃下，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，N-羟基琥珀酰亚胺，二茂铁甲酸:1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐:N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1～2:1～3，在室温下反应5～10h，得到中间体N-琥珀亚氨基二茂铁甲酸酯。
4.如权利要求1所述具有光、声敏活性的二氢卟吩e6二茂铁结合物用于制备抗肿瘤药物或作为活性部分制备靶向性抗肿瘤药物。
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