CN113527319B - 一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用 - Google Patents

一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方法与应用，所述二氢卟吩e4衍生物包括结构如通式I及该结构通式I所含光学异构体；其制备方法为将二氢卟吩e4中的17‑丙酸基或13‑甲酸基与氨基酸成肽和/或3‑乙烯基醚化。该二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐可作为光动力抗肿瘤药物应用。与现有临床应用的同类光敏剂他拉泊芬(talaporfin)相比，本发明的二氢卟吩e4衍生物具有光动力抗肿瘤活性强及暗毒‑光毒比值高等优点，可用于制备新的光动力抗肿瘤药物包括光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣的药物。
Figure DDA0003109510400000011

Description

一种新型二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐和制备方 法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐与制备方法和它们在制备抗肿瘤等药物中的用途。
背景技术
光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)是20世纪70年代末发展起来的一种新的肿瘤治疗技术。其治疗基础为：首先患者静脉注射一种名为光敏剂(Photosensitizer，PS) 的药物，待其分布蓄积于肿瘤部位后，用与光敏剂的最大吸收波长相匹配的光源(Light source)照射病灶部位，诱导光敏剂发生一系列光化学反应，促使其从基态(GroundSinglet State)跃迁至激发态(Excited Singlet State)，后经系间穿越(IntersystemCrossing)到达三重态(ExcitedTriplet State)。三重态光敏剂能够引发两种形式的电子反应：I型反应和 II型反应。I型反应为三重态光敏剂通过氢原子或电子转移，与底物或溶剂直接作用，产生自由基、超氧阴离子等活性氧物质(Reactive oxygen species，ROS)，后者能够破坏核酸、蛋白质或酶等多种类型的生物分子，发挥对肿瘤细胞的杀伤作用；II型反应则是三重态光敏剂将能量传递至周围组织环境中的基态氧分子，诱导其产生单线态氧(Singlet oxygen，1O2)，后者导致周围肿瘤组织发生氧化损伤。研究表明，多数光敏剂产生光动力效应的分子机制为II型反应。
第一代卟啉(porphyrin)类光敏剂如血卟啉衍生物(Hematoporphyrinderivatives，HpD)及光敏素Ⅱ(PhotofrinⅡ，商品名：卟吩姆钠，porfimer sodium)等，它们对胃癌、早期肺癌、头颈癌以及膀胱癌等多种实体瘤均有显著疗效。但是，它们多为组成复杂的混合物、红光区最大吸收波长短(约630nm)且摩尔消光系数小使得波长与其匹配的照射光渗透肿瘤组织深度有限、体内清除慢导致皮肤滞留光毒性大，从而限制了其在临床的推广应用。
为了解决第一代卟啉类光敏剂存在的上述缺陷，科学家们开展了以苯并卟啉衍生物 (benzoporphyrin derivatives，BPD)、叶绿素降解衍生物、细菌叶绿素和酞菁为代表的新一代二氢卟吩类光敏剂的研发。与第一代卟啉类光敏剂相比，二氢卟吩(chlorin)类光敏剂不仅结构明确，而且红光区最大吸收波长红移至650～750nm使该波长激光介导PDT 具有更大的肿瘤组织渗透深度、摩尔消光系数高、光敏活性强、体内代谢快、皮肤滞留光毒小，已成为光敏新药研究的热点。其中，维替泊芬(verteporfin)、替莫泊芬(temoporfin)、他拉泊芬(talaporfin)和帕利泊芬(Padeliporfin，WST11)分别于2000年、2001年、2004 年和2017年成功上市，分别用于眼黄斑变性、头颈部晚期鳞状上皮癌、早期肺癌和前列腺癌。
近年来，以二氢卟吩e6作为先导化合物，对其进行结构改造及衍生化的相关研究较多。然而，由于其15-位存在游离乙羧基的结构，二氢卟吩e6的稳定性较差。已有研究发现，脱去二氢卟吩e6分子结构中152-位羧基所得的二氢卟吩e4稳定性更优。而且，二氢卟吩e4相较于二氢卟吩e6缺少了一个羧基，其亲脂性得到增强，从而可以减少二氢卟吩 e6自身聚合所引起的光漂白(Photobleaching)现象。同时，我们前期研究发现二氢卟吩 e6的152-位羧基脱羧制备二氢卟吩e4的反应产率较高。综上所述，本发明以二氢卟吩e4为先导化合物，对其结构进行合理修饰及优化，以期研发获得一类高效、低毒的新型二氢卟吩类光敏剂。
发明内容
本发明为解决上述技术问题进行，提供了一种二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法与应用，旨在寻找一类结构新颖、抗肿瘤活性强、低毒、治疗指数高的光动力抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现：
本发明第一方面，提供了一种二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐，该二氢卟吩e4衍生物包括结构通式Ⅰ以及该结构通式I所含光学异构体；
Figure BDA0003109510380000021
在上述通式Ⅰ中，
R1代表CH＝CH2或CH(OR4)CH3；
R2和R3代表OH、OCH3或氨基酸残基；
R4代表低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR5或(CH2CH2O)kR6；其中，所述高级烷基为含7-18个碳原子的直链或支链烷基，R5和R6独立地代表H、低级烷基，m和k独立地代表1-6之间的任意整数，R4、R5和R6中所述的低级烷基均为含1-6个碳原子的直链或支链烷基。
进一步优选地，结构通式Ⅰ中的R1代表CH＝CH2、CH(OCH3)CH3、CH(OC3H7)CH3、 CH(OC5H11)CH3、CH(OC6H13)CH3、CH(OC7H15)CH3、CH(OC8H17)CH3、CH2CH2OCH3。
进一步优选地，结构通式Ⅰ中的R2和R3代表OH、OCH3、天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸残基。
进一步优选地，所述的结构通式Ⅰ可为I1～I17中的任意一种，I1～I17中的R1、R2和R3取代基的组合如表1所示：
表1：部分优选二氢卟吩e4衍生物的I1～I17
Figure BDA0003109510380000022
Figure BDA0003109510380000031
其中，“n-”表示“正-”。
进一步地，所述的二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐为无机碱金属盐，优选钠盐。
本年发明的第二方面，提供了一种所述的二氢卟吩e4衍生物的制备方法，如下：
S1：二氢卟吩e4中的17-丙羧基或13-芳羧基与氨基酸成肽缩合反应制得二氢卟吩e4氨基酸衍生物Ⅰ；
S2：二氢卟吩e4中的3-乙烯基先与卤化氢进行加成反应，再将加成产物经水化后与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e4醚类衍生物Ⅰ；
S3：步骤S2中制得的二氢卟吩e4醚类衍生物的17-丙羧基或13-芳羧基与氨基酸成肽缩合反应制得二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物Ⅰ。
进一步优选地，在步骤S1中，二氢卟吩e4的17-丙羧基或13-芳羧基与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和羧基叔丁基(But)或甲基保护/ 非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐(R′-NH2·HCl)在二异丙基乙基胺 (DIPEA)存在下反应得到二氢卟吩e6氨基酸衍生物Ⅰ。
进一步优选地，在步骤S2中，二氢卟吩e4的3-乙烯基与溴化氢反应所得加成产物的水化物的31-羟基经三氟醋酐酰化后再与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e4醚类衍生物Ⅰ。
进一步优选地，在步骤S3中，按步骤S2制得的二氢卟吩e4醚类衍生物的17-丙羧基或13-芳羧基与HATU和羧基叔丁基(But)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐(R′-NH2·HCl)在DIPEA存在下反应得到羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物，最后经脱叔丁基或叔丁氧羰基得到二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物。
进一步优选地，步骤1所述的二氢卟吩e4氨基酸衍生物的制备方法为：
Figure BDA0003109510380000041
S1-1：二氢卟吩e4(V)在5％H2SO4甲醇溶液中，室温反应1h，制得二氢卟吩e4-17-单甲酯Ⅳ-1；
S1-2：化合物Ⅳ-1在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中与羧基叔丁基(But)或甲基保护 /非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐(R′-NH2·HCl)在DIPEA和HATU 存在下于50℃反应48h，制得羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4-13-氨基酸衍生物Ⅲ-1；
S1-3：二氢卟吩e4(V)在DMF中与羧基叔丁基(But)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐(R′-NH2·HCl)在DIPEA和HATU存在下室温反应 12～24h，制得羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4-17-氨基酸衍生物Ⅱ-1；
S1-4：化合物Ⅲ-1和Ⅱ-1经三氟醋酸(TFA)脱叔丁基或叔丁氧羰基即制得二氢卟吩 e4氨基酸衍生物Ⅰ。
进一步优选地，步骤2所述的二氢卟吩e4醚类衍生物的制备方法为：
Figure BDA0003109510380000051
S2-1：二氢卟吩e4(V)在45％HBr醋酸溶液中室温反应24～48h，制得3-(1-溴乙基)-3- 去乙烯基二氢卟吩e4，即化合物Ⅳ-2；
S2-2：化合物Ⅳ-2在K2CO3存在下于四氢呋喃(THF)中与H2O反应，制得3-(1- 羟乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e4，即化合物Ⅲ-2；
S2-3：化合物Ⅲ-2在二氯甲烷中与三氟乙酸酐室温反应，即制得化合物Ⅱ-2；
S2-4：化合物Ⅱ-2在K2CO3存在下于二氯甲烷中与各种醇(ROH)反应，即制得二氢卟吩e4醚类衍生物Ⅰ。
进一步优选地，步骤3所述的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物的制备方法为：
Figure BDA0003109510380000061
S3-1：二氢卟吩e4醚类衍生物，优选化合物I10，在5％H2SO4甲醇溶液中，室温反应1h即制得二氢卟吩e4正己基醚-17-单甲酯Ⅳ-3；
S3-2：化合物Ⅳ-3在DMF中与羧基叔丁基(But)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐(R′-NH2·HCl)在DIPEA和HATU存在下于50℃反应48 h，制得羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4正己基醚-13-氨基酸衍生物Ⅲ-3；
S3-3：二氢卟吩e4醚类衍生物，优选化合物I10，在DMF中与羧基叔丁基(But)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐(R′-NH2·HCl)在DIPEA 和HATU存在下室温反应12～24h，制得羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4正己基醚-17- 氨基酸衍生物Ⅱ-3；
S3-4：化合物Ⅲ-3和Ⅱ-3经TFA脱叔丁基或叔丁氧羰基即制得二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物Ⅰ。
进一步优选地，上述二氢卟吩e4可由叶绿素a经酸碱降解制得，所述叶绿素a可用蚕沙中的叶绿素a粗提物即市售糊状叶绿素。
蚕沙是蚕业生产的废物。蚕沙中叶绿素a的含量约占其干重的0.75％，是我国特有的极为丰富而廉价的叶绿素a资源。利用蚕沙制备二氢卟吩e4衍生物，可拓展蚕沙资源的医药应用，实现“变废为宝”。
以叶绿素a(Chlorophyll a，Ⅷ)为原料制备二氢卟吩e4(Chlorin e4,Ⅴ)的反应流程如下：
Figure BDA0003109510380000071
①市售蚕沙中叶绿素a粗提物(糊状叶绿素)的乙醚溶液，在0～5℃条件下与等体积量浓盐酸搅拌反应1h制得脱镁叶绿酸a(pheophorbide a，Ⅶ)；
②化合物Ⅶ在25％氢氧化钾的乙醇液中通氮气下迅速回流反应30min制得二氢卟吩e6(chlorin e6，Ⅵ)；
③化合物Ⅵ在吡啶中回流反应30min制得化合物Ⅴ。
本发明第三方面，提供了二氢卟吩e4衍生物在药学上可接受的盐的制备方法为：采用所述二氢卟吩e4衍生物合成其无机碱金属盐，具体地二氢卟吩e4衍生物可与无机碱金属的氢氧化物或无机碱金属反应生成二氢卟吩e4衍生物的无机碱金属盐，如与氢氧化钠反应制得钠盐。
本发明的第四方面，提供了二氢卟吩e4衍生物及其在药学上可接受的盐或制剂的应用，第一应用为在制备抗肿瘤药物中的应用；第二应用为在制备治疗良性血管性疾病药物的应用，所述良性血管性疾病包括眼黄斑变性及鲜红斑痣；第三应用为在制备治疗尖锐湿疣药物的应用。
本发明的有益效果
①本发明的原始创新在于目前尚无文献报道以二氢卟吩e4为先导结构，对其进行3-乙烯基与醇成醚及13-芳羧基或17-丙羧基与氨基酸成肽的结构优化设计合成制备二氢卟吩e4衍生物包括二氢卟吩e4氨基酸衍生物、二氢卟吩e4醚类衍生物和二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物，其中，对二氢卟吩e4的3-乙烯基的醚化提高了其光动力抗癌治疗效果，而氨基酸的引入显著降低了其暗毒性；具体地，相比先导化合物二氢卟吩e4，该二氢卟吩e4衍生物特别是二氢卟吩e4醚类衍生物和二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物或它们的盐对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞和人非小细胞肺癌A549细胞及人宫颈癌HeLa细胞具有更优的光动力杀伤效应，且具有高效、低(暗)毒的优点，说明本发明化合物可用于制备新的光动力抗肿瘤等药物。
②与现有临床应用的第二代光敏剂他拉泊芬(Talaporfin)相比，本发明二氢卟吩e4衍生物或其盐具有光动力抗癌活性更强及暗毒/光毒比(治疗指数)更高等优点，可用于制备新的光动力治癌药物、光动力治疗良性血管疾病如老年性眼黄斑变性(一种视网膜微血管增生性疾病)及鲜红斑痣(一种先天性皮肤微血管畸形病变)的药物和光动力治疗尖锐湿疣(人乳头瘤病毒感染疾病)的药物。
③本发明二氢卟吩e4衍生物或其药学上可接受的盐为新型二氢卟吩类光敏剂，其制备原料廉价易得、合成操作简便、对设备要求低、条件温和，适合工业化生产。
附图说明
图1为化合物I17对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞移植瘤的肿瘤抑制作用：(A)PDT治疗后荷瘤小鼠肿瘤体积的变化；(B)小鼠处死后剥离所得肿瘤大小；(C)PDT治疗后荷瘤小鼠体重的变化；(D)小鼠处死后的肿瘤质量。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
具体实施方式
下面结合本发明具体实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
一、由叶绿素a(Ⅷ)制备二氢卟吩e4(Ⅴ)
Figure BDA0003109510380000081
蚕沙叶绿素a(Ⅷ)粗提物(糊状叶绿素，浙江海宁市凤鸣叶绿素有限公司)，100g溶于500mL乙醚，于0～5℃条件下加入等体积的浓盐酸并搅拌反应1h，分取下层酸液，加2倍量水稀释，冷却下用10mol/L的NaOH中和至pH为5-6，抽滤，P2O5干燥后得到黑色粉末脱镁叶绿酸a(Ⅶ)粗品(HPLC归一化检测纯度为55％)15g。
上述化合物Ⅶ粗品(20g，内含Ⅶ约11g)溶于吡啶50mL，通氮气下加25％(w/v)氢氧化钾乙醇液500mL，迅速回流30min，稍冷后过滤，滤液加2倍量水稀释，10％硫酸调 pH至5-6，过滤，P2O5真空干燥后经硅胶H柱色谱分离，得到黑色粉末二氢卟吩e6(Ⅵ) (HPLC归一化检测纯度为98％)5.6g，产率50.6％。
上述化合物Ⅵ(10g)，溶于吡啶250mL通N2下回流反应45min，稍冷，加4倍体积量水，10％硫酸调pH至5-6，过滤，P2O5真空干燥后经硅胶H柱色谱分离，得到黑色粉末二氢卟吩e4(Ⅴ)7.6g，产率82.1％。HPLC purity:96.3％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6, ppm)δ9.83(s,1H),9.69(s,1H),9.08(s,1H),8.23(dd,J＝17.8Hz,11.5Hz,1H),6.43(d,J＝ 17.8Hz,1H),6.16(d,J＝11.5Hz,1H),4.69–4.62(m,2H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s, 3H),3.83(d,J＝7.8Hz,2H),3.64(s,3H),3.54(s,3H),3.31(s,3H),1.97(s,2H),1.80(d,J＝ 7.4Hz,3H),1.72(t,J＝7.7Hz,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z:553.48(M+H)+ (100％)。
二、以下实施例1～6为由二氢卟吩e4(Ⅴ)合成不同取代基的目标化合物二氢卟吩e4氨基酸衍生物(Ⅰ)的具体方法，其制备流程如下：
Figure BDA0003109510380000091
实施例1：N-(二氢卟吩e4-173-酰基)-L-天冬氨酸(I1)的制备
化合物Ⅴ(0.1g,0.181mmol,1.0equiv)溶解于10mL干燥的DMF中，加入HATU(0.076g,0.199mmol,1.1equiv)，L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(0.061g,0.217mmol,1.2equiv)及DIPEA(0.068g,0.543mmol,3.0equiv)，室温搅拌反应12h。反应完全后加入 100mL乙酸乙酯稀释反应液，用饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残渣在流动相CH2Cl2:CH3OH:HCO2H＝40:1:0.1–30:1:0.1的条件下，以快速制备色谱柱层析纯化，得到黑色粉末状化合物N-(二氢卟吩e4-173-酰基)-L-天冬氨酸二叔丁基酯 (II-11)。将上述II-11溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌反应2h。加入大量NaHCO3终止反应，乙酸乙酯稀释反应液，用饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黑色粉末状化合物I10.082 g，产率66.2％。HPLC purity:98.0％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.84(s,1H),9.67(s,1H),9.11(s,1H), 8.23(dd,J＝17.9,11.5Hz,1H),6.43(d,J＝18.5Hz,1H),6.18(d,J＝11.7Hz,1H),4.71–4.68 (m,2H),4.29–4.22(m,3H),4.01(s,3H),3.84(dd,J＝15.4,7.6Hz,3H),3.67(s,3H),3.54(s, 3H),3.31(s,3H),2.87(d,J＝5.7Hz,2H),2.13(d,J＝1.1Hz,2H),1.84(d,J＝7.4Hz,3H), 1.75–1.70(m,5H),1.41(s,3H)。MS(ESI+)m/z:668.60(M+H)+(100％)。
实施例2：N-(二氢卟吩e4-173-酰基)-L-谷氨酸(I2)的制备
按实施例1的方法，化合物Ⅴ(0.1g,0.181mmol,1.0equiv)在干燥DMF中与1.1倍当量的HATU、1.2倍当量的L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及3倍当量的DIPEA制得N-(二氢卟吩e4-173-酰基)-L-谷氨酸二叔丁基酯(II-12)后，再将化合物II-12溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌反应2h，制得黑色粉末状化合物I20.093 g，产率73.6％。HPLC purity:99.3％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ10.19(s,1H),9.93 (s,1H),9.39(s,1H),8.20(dd,J＝17.8,11.4Hz,1H),6.37(d,J＝17.9Hz,1H),6.20(d,J＝11.4 Hz,1H),4.71–4.65(m,2H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.89(s,3H),3.61(s,3H), 3.50(s,3H),3.34(s,3H),2.28–2.19(m,4H),1.83(d,J＝7.3Hz,4H),1.31(s,3H)。MS(ESI+) m/z:682.57(M+H)+(100％)。
实施例3：Nα-(二氢卟吩e4-173-酰基)-L-赖氨酸甲酯(I3)的制备
按实施例1的方法，化合物Ⅴ(0.1g,0.181mmol,1.0equiv)在干燥DMF中与1.1倍当量的HATU、1.2倍当量的Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐及3倍当量的DIPEA制得Nα-(二氢卟吩e4-173-酰基)-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯(II-13)后，再将化合物II-13溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌反应2h，制得黑色粉末状化合物I30.088g，产率69.3％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.79(s,1H),9.78 (s,1H),9.10(s,1H),8.33(dd,J＝11.7Hz,10.4Hz,1H),6.47(d,J＝11.7Hz,1H),6.19(d,J＝ 10.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.08(s,3H),3.96(s,3H),3.71(t,3H),3.59(s,3H),3.37(s,3H), 1.99(m,4H),1.82(d,4H),1.74(d,4H),1.10(s,3H)。MS(ESI+)m/z:695.55(M+H)+(100％)。
实施例4：N-(二氢卟吩e4-173-甲酯131-酰基)-L-天冬氨酸(I4)的制备
二氢卟吩e4-173-单甲酯(IV-1)的制备
化合物Ⅴ(8.0g,14.48mmol,1.0equiv)溶于5％的H2SO4甲醇溶液100mL，室温反应1h。加入500mL乙酸乙酯稀释反应液，以1M NaOH调节pH约为5，饱和NaCl洗涤 3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物以CH2Cl2:CH3OH:HCO2H＝35:1:0.1–25: 1:0.1为流动相，使用快速制备色谱纯化，得黑色粉末状二氢卟吩e4-173-单甲酯(IV-1)7.41 g，产率90.3％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.79(s,1H),9.65(s,1H),9.04(s,1H), 8.22(dd,J＝17.9,11.6Hz,1H),6.40(d,J＝17.9Hz,1H),6.13(d,J＝11.7Hz,1H),4.70–4.48 (m,2H),3.95(s,3H),3.80(q,J＝15.1,7.7Hz,2H),3.68–3.46(m,9H),3.28(s,3H),2.77– 2.60(m,2H),2.50–2.33(m,2H),1.76(d,J＝7.1Hz,3H),1.70(t,J＝7.5Hz,3H),1.26(s, 3H)。MS(ESI+)m/z:567.59(M+H)+(100％)。
N-(二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基)-L-天冬氨酸(I4)的制备
化合物IV-1(0.1g,0.177mmol,1.0equiv)溶于10mL干燥的DMF中，加入HATU(0.074g,0.194mmol,1.1equiv)，L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(0.06g,0.212mmol,1.2equiv)以及DIPEA(0.068g,0.53mmol,3.0equiv)，50℃搅拌反应48h。反应完全后加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残渣在流动相CH2Cl2:CH3OH:HCO2H＝100:1:0.1–50:1:0.1的条件下，以快速制备色谱柱层析纯化，得到黑色粉末状化合物N-(二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基)-L-天冬氨酸二叔丁基酯(III-11)。将上述III-11溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌反应2h。加入NaHCO3终止反应，加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黑色粉末状化合物I40.038 g，产率31.6％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm)δ9.81(s,1H),9.67(s,1H),9.05(s,1H),8.23(dd,J＝ 17.9,11.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),6.42(d,J＝17.9Hz,1H),6.15(dd,J＝11.6,1.1Hz, 1H),4.70–4.62(m,3H),3.98(s,3H),3.83(q,J＝7.8Hz,3H),3.63(s,3H),3.52(s,3H),3.30(s, 3H),1.80(d,J＝7.4Hz,3H),1.71(t,J＝7.7Hz,4H),1.28(s,3H)。MS(ESI+)m/z:682.56 (M+H)+(100％)。
实施例5：N-(二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基)-L-谷氨酸(I5)的制备
按实施例4的方法，化合物IV-1(0.1g,0.177mmol,1.0equiv)在干燥DMF中与1.1倍当量的HATU、1.2倍当量的L-谷氨酸二叔丁基酯盐酸盐及3倍当量的DIPEA制得N-(二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基)-L-谷氨酸二叔丁基酯(III-12)后，再将化合物III-12溶于5mL 干燥的二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌反应2h，制得黑色粉末状化合物 I50.043g，产率35.0％。HPLC purity:98.1％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.96(s, 2H),9.58(s,1H),8.78(d,J＝7.7Hz,1H),8.22(dd,J＝17.8,11.6Hz,1H),6.39(d,J＝17.8Hz, 1H),6.21(d,J＝11.6Hz,1H),4.86(q,J＝7.5Hz,1H),4.81(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),4.75(d, J＝4.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.63(s,3H),3.60(s,3H),3.45(s,3H),3.27(s,3H),2.83–2.64(m,3H),2.52–2.37(m,3H),1.99–1.95(m,3H),1.50(t,J＝7.8Hz,3H)。MS(ESI+)m/z:696.57(M+H)+(100％)。
实施例6：制备Nα-(二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基)-L-赖氨酸甲酯(I6)
按实施例4的方法，化合物IV-1(0.1g,0.177mmol,1.0equiv)在干燥DMF中与1.1倍当量的HATU、1.2倍当量的Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐及3倍当量的DIPEA 制得Nα-(二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基)-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯(III-13)后，再将化合物III-13溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌反应2h，制得黑色粉末状化合物I60.039 g，产率31.3％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.72 (s,1H),9.51(s,1H),9.46(s,1H),8.24(dd,J＝17.7,11.6Hz,1H),6.44(d,J＝17.6,7.1Hz,1H), 6.23(d,J＝11.4Hz,1H),4.85–4.77(m,5H),3.94(s,4H),3.92(s,3H),3.67(s,3H),3.62(s,3H),3.45(s,3H),3.11(s,3H),2.13(t,4H),2.00(s,2H),1.31(s,3H)。MS(ESI+)m/z:709.54(M+H)+(100％)。
三、以下实施例7～13为由二氢卟吩e4(Ⅴ)合成不同取代基的目标化合物二氢卟吩 e4醚类衍生物(Ⅰ)的具体方法，其制备流程如下：
Figure BDA0003109510380000121
实施例7：3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I7)的制备
3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(Ⅳ-2)的制备
化合物V(2.0g)溶于2mL干燥的二氯甲烷中，滴加2mL45％HBr醋酸溶液，室温搅拌反应36h，低于40℃条件下减压蒸除醋酸和过量的HBr，制得墨绿色固体Ⅳ-2，可无需纯化而直接用于下步反应。
3-(1-羟乙基)-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(Ⅲ-2)的制备
上述所得化合物Ⅳ-2溶于THF(15mL)，加入K2CO3(2g)及1mL水后，回流反应 4h。减压除去反应溶剂，残余物用1M HCl调节pH至5后，用大量乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压除去溶剂，制得黑色粉末状化合物Ⅲ-21.36g，产率65.9％。1H-NMR(600MHz, CDCl3,ppm)δ9.69(s,1H),9.56(s,1H),8.55(s,1H),3.73(s,3H),3.65–3.62(m,3H),3.55(d, J＝8.0Hz,3H),3.31(d,J＝1.3Hz,3H),3.18(s,3H),1.74(d,J＝7.3Hz,4H),1.38(s,3H), 1.30(s,3H)。
3-(1-三氟乙酰氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(Ⅱ-2)的制备
化合物Ⅲ-2(0.2g,0.35mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，滴加2mL三氟乙酸酐，室温搅拌反应8h，减压除去二氯甲烷和过量的三氟乙酸酐，制得黑色固体Ⅱ-2，可无需纯化而直接用于下步反应。
3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I7)的制备
上述所得化合物Ⅱ-2溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，加入K2CO3(2g)及2mL干燥的甲醇，室温搅拌反应24h。减压除去反应溶剂和试剂，残余物加入50mL水，并用1M HCl调节pH至5后，用大量乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压除去溶剂，用大量石油醚分散残余物，抽滤，收集滤饼，并以CH2Cl2:CH3OH:HCO2H＝25:1:0.1–15:1:0.1为流动相，用快速制备色谱进行分离纯化，得黑色粉末状化合物I70.121g，产率57.2％。1H-NMR (600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.91(s,1H),9.86(s,1H),9.11(s,1H),6.16–6.12(m,1H),4.71 –4.64(m,2H),4.33–4.29(m,1H),4.01(s,3H),3.84(q,J＝15.3,7.6Hz,3H),3.66(d,J＝4.8 Hz,3H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.32(s,3H),1.81(d,J＝7.3Hz,4H),1.72(t,J＝7.7Hz,4H), 1.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z:585.51(M+H)+(100％)。
实施例8：3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I8)的制备
按实施例7的方法，化合物Ⅲ-2(0.2g,0.35mmol)与过量三氟乙酸酐于干燥的二氯甲烷中反应制得化合物Ⅱ-2后，再将化合物Ⅱ-2溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，加入K2CO3(2g)及2mL干燥的正丙醇，室温搅拌反应24h，制得黑色粉末状化合物I80.136 g，产率61.4％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ10.11(d,J＝11.0Hz,1H),9.96(d,J＝6.6 Hz,1H),9.14(s,1H),6.10(q,J＝6.7Hz,1H),4.73–4.65(m,3H),4.02(s,3H),3.65(s,3H),3.52(d,J＝2.4Hz,3H),3.35(s,3H),2.09(d,J＝6.8Hz,3H),1.83(dd,J＝7.8,3.6Hz,3H),1.70(t,J＝7.9Hz,3H),1.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z:613.48(M+H)+(100％)。
实施例9：3-(1-正戊氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I9)的制备
按实施例7的方法，化合物Ⅲ-2(0.2g,0.35mmol)与过量三氟乙酸酐于干燥的二氯甲烷中反应制得化合物Ⅱ-2后，再将化合物Ⅱ-2溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，加入K2CO3(2g)及2mL干燥的正戊醇，室温搅拌反应24h，制得黑色粉末状化合物I90.139 g，产率60.0％。HPLC purity:97.7％。1H-NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ9.74(s,1H),9.72(s,1H), 8.64(s,1H),4.21(s,3H),4.14(s,3H),3.75(dd,J＝7.7Hz,2H),3.65(s,3H),3.54(d,J＝5.5Hz,3H),3.38(d,J＝1.5Hz,3H),3.27(s,3H),2.09(dd,J＝6.7,4.0Hz,4H),1.85(dd,J＝7.3, 2.2Hz,4H),1.29(d,J＝1.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z:641.93(M+H)+(100％)。
实施例10：3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I10)的制备
按实施例7的方法，化合物Ⅲ-2(0.2g,0.35mmol)与过量三氟乙酸酐于干燥的二氯甲烷中反应制得化合物Ⅱ-2后，再将化合物Ⅱ-2溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，加入K2CO3(2g)及2mL干燥的正己醇，室温搅拌反应24h，制得黑色粉末状化合物I100.163 g，产率68.8％。HPLC purity:97.4％。1H-NMR(600MHz,CDCl3,ppm)δ9.49(d,J＝8.7Hz,1H), 9.32(s,1H),8.49(d,J＝7.0Hz,1H),5.13(dd,J＝19.0,8.4Hz,1H),5.01(dd,J＝19.0,5.5Hz,1H),4.45–4.39(m,2H),3.63(d,J＝6.7Hz,3H),3.54(s,3H),3.34(d,J＝6.5Hz,3H),3.16(s, 3H),1.78–1.73(m,4H),1.64(td,J＝7.7,2.5Hz,4H),1.26(s,3H)。MS(ESI+)m/z:656.03 (M+H)+(100％)。
实施例11：3-(1-正庚氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I11)的制备
按实施例7的方法，化合物Ⅲ-2(0.2g,0.35mmol)与过量三氟乙酸酐于干燥的二氯甲烷中反应制得化合物Ⅱ-2后，再将化合物Ⅱ-2溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，加入K2CO3(2g)及2mL干燥的正庚醇，室温搅拌反应24h，制得黑色粉末状化合物I110.15 g，产率64.0％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ10.00(s,1H),9.85(s,1H),9.04(s,1H),4.71 –4.62(m,3H),4.02(s,3H),3.87(q,J＝7.7Hz,3H),3.68(s,3H),3.52(s,3H),3.34(s,3H),2.82–2.75(m,3H),2.14–2.11(m,4H),1.82(d,J＝7.3Hz,4H),1.78–1.73(m,4H),1.29(s,4H)。MS(ESI+)m/z:669.64(M+H)+(100％)。
实施例12：3-(1-正辛氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I12)的制备
按实施例7的方法，化合物Ⅲ-2(0.2g,0.35mmol)与过量三氟乙酸酐于干燥的二氯甲烷中反应制得化合物Ⅱ-2后，再将化合物Ⅱ-2溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，加入K2CO3(2g)及2mL干燥的正辛醇，室温搅拌反应24h，制得黑色粉末状化合物I120.132 g，产率53.4％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.97(s,1H),9.82(s,1H),8.98(s,1H),4.66 –4.58(m,5H),3.96(s,3H),3.84(dd,J＝15.8,8.0Hz,4H),3.66(s,3H),3.64(s,3H),3.49(d,J ＝0.9Hz,3H),3.31(s,3H),2.09(d,J＝1.1Hz,4H),2.07(d,J＝2.2Hz,4H),1.80(d,J＝7.7Hz, 6H),1.42(s,3H)。MS(ESI+)m/z:683.79(M+H)+(100％)。
实施例13：3-(1-(2-甲氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4(I13)的制备按实施例7的方法，化合物Ⅲ-2(0.2g,0.35mmol)与过量三氟乙酸酐于干燥的二氯甲烷中反应制得化合物Ⅱ-2后，再将化合物Ⅱ-2溶于干燥的二氯甲烷(30mL)，加入K2CO3 (2g)及2mL干燥的乙二醇单甲醚，室温搅拌反应24h，制得黑色粉末状化合物I130.122 g，产率52.4％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ10.49(d,J＝14.6Hz,1H),10.18(d,J ＝20.1Hz,1H),9.49(d,J＝5.5Hz,1H),4.05(d,J＝2.5Hz,3H),4.04(s,3H),3.66(d,J＝4.4 Hz,3H),3.64(s,3H),3.57(s,3H),3.56(s,3H),3.41(s,3H),2.64(s,2H),2.34(t,J＝6.8Hz, 2H),2.22(d,J＝8.5Hz,4H),2.08(d,J＝6.8Hz,2H),1.93(d,J＝7.4Hz,2H),1.88(d,J＝7.3 Hz,2H),1.35(s,3H)。MS(ESI+)m/z:629.52(M+H)+(100％)。
四、以下实施例14～17为由二氢卟吩e4(Ⅴ)合成不同取代基的目标化合物二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物(Ⅰ)的具体方法，其制备流程如下：
Figure BDA0003109510380000151
实施例14：N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-酰基]-L-天冬氨酸 (I14)的制备
按实施例10方法制得的二氢卟吩e4醚类衍生物I10(0.1g,0.153mmol,1.0equiv)溶于10mL的无水DMF中，加入HATU(0.064g,0.168mmol,1.1equiv)、L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(0.051g,0.183mmol,1.2equiv)及DIPEA(0.056g,0.459mmol,3.0equiv)，室温搅拌反应12h。反应完毕，加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残渣在流动相CH2Cl2:CH3OH:HCO2H＝30:1:0.1–20:1: 0.1的条件下，以快速制备色谱柱层析纯化，得到黑色粉末状化合物N-[3-(1-正己氧基)乙基 -3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-酰基]-L-天冬氨酸(II-31)。将上述II-31溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌反应2h。加入大量NaHCO3终止反应，加入100 mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黑色粉末状化合物I140.068 g，产率57.8％。HPLC purity:96.9％。1H-NMR(600MHz, Acetone-d6,ppm)δ9.95(s,1H),9.80(s,1H),8.96(s,1H),8.08(s,1H),3.93(s,3H),3.82(dd,J ＝15.1,7.5Hz,3H),3.60(s,3H),3.46(s,3H),3.28(s,3H),2.24(t,J＝7.4Hz,6H),2.07(d,J＝ 6.6Hz,3H),2.05–2.05(m,3H),2.04–2.03(m,8H),1.57–1.53(m,5H),1.37(s,6H). 13C-NMR(151MHz,CDCl3,ppm)δ177.30,176.60,164.30,159.27,156.41,150.26,146.04, 143.93,141.44,139.95,139.02,136.92,135.98,135.90,132.88,132.81,131.51,107.71,103.83, 94.66,74.42,74.38,57.36,54.90,49.26,32.14,31.49,30.90,30.13,29.67,24.53,24.51,23.77,19.34,17.36,12.31,11.10,10.90。MS(ESI+)m/z:770.75(M+H)+(100％)。
实施例15：Nα-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-酰基]-L-赖氨酸甲酯(I15)的制备
按实施例14的方法，化合物I10(0.1g,0.153mmol,1.0equiv)在干燥DMF中与1.1 倍当量的HATU、1.2倍当量的Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐及3倍当量的DIPEA 制得Nα-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯(II-32)后，再将化合物II-32溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌反应2h，制得黑色粉末状化合物I150.073 g，产率59.3％。HPLC purity:95.2％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ9.97(s,1H),9.77(s,1H),8.97(s,1H),4.65–4.56(m, 3H),3.92(s,3H),3.65(s,3H),3.60(s,3H),3.49(s,3H),3.30(s,3H),1.78(d,J＝6.8Hz,7H),1.72–1.68(m,8H),1.40(s,2H),1.37(s,2H),1.30(s,3H)。MS(ESI+)m/z:797.63(M+H)+(100％)。
实施例16：N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基]-L-天冬氨酸(I16)的制备
3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-单甲酯(IV-3)的制备
化合物I10(0.2g,0.306mmol,1.0equiv)溶于5％的H2SO4甲醇溶液20mL，室温反应1h。加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和NaCl洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得黑色粉末状化合物IV-3，0.173g,收率84.7％。
N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基]-L-天冬氨酸 (I16)的制备
化合物IV-3(0.173g,0.259mmol,1.0equiv)、HATU(0.108g,0.285mmol,1.1equiv)、 L-天冬氨酸二叔丁基酯盐酸盐(0.087g,0.311mmol,1.2equiv)及DIPEA(0.095g,0.78mmol, 3.0equiv)溶于10mL干燥的DMF中，50℃搅拌反应48h。反应完毕，加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残渣在流动相CH2Cl2:CH3OH:HCO2H＝100:1:0.1–60:1:0.1的条件下，以快速制备色谱柱层析纯化，得到黑色粉末状化合物N-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-甲酯131-酰基]-L-天冬氨酸二叔丁基酯(III-31)。将上述III-31溶解于5mL干燥的二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌反应2h。加入NaHCO3终止反应，加入100mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和NaCl水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黑色粉末状化合物I160.046 g，产率22.7％。HPLC purity:98.7％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ10.07 (d,J＝4.2Hz,1H),9.87(s,1H),9.09(s,1H),4.69–4.62(m,4H),3.99(s,3H),3.64(s,3H), 3.59(s,3H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),3.35(s,3H),2.28(t,J＝7.4Hz,5H),2.11(d,J＝6.6Hz, 3H),1.81–1.77(m,6H),1.72(t,J＝7.1Hz,6H),1.58(dd,J＝14.7,7.4Hz,5H),1.41(s,3H). 13C-NMR(151MHz,Acetone-d6,ppm)δ173.66,173.20,172.35,170.59,168.56,168.49,143.54,138.91,136.23,136.16,135.02,134.71,134.28,131.00,129.84,129.79,129.11,121.82,116.76, 114.84,107.63,99.52,97.05,95.22,53.75,52.21,48.51,30.59,30.03,29.98,29.56,29.44,29.32, 29.19,29.06,28.93,28.80,28.68,28.55,26.72,23.24,18.87,18.80,16.64,11.40,11.03,10.18。 MS(ESI+)m/z:782.68(M+H)+(100％)。
实施例17：Nα-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基]-L-赖氨酸甲酯(I17)的制备
按实施例16的方法，化合物IV-3(0.173g,0.259mmol,1.0equiv)在干燥DMF中与1.1倍当量的HATU、1.2倍当量的Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐及3倍当量的DIPEA制得Nα-[3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基-二氢卟吩e4-173-甲酯-131-酰基]-Nε-叔丁氧羰基-L- 赖氨酸甲酯(III-32)后，再将化合物III-32溶于5mL干燥的二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸(TFA)，室温搅拌反应2h，制得黑色粉末状化合物I170.058 g，产率27.6％。HPLC purity:94.7％。1H-NMR(600MHz,Acetone-d6,ppm)δ10.15(t,J＝6.3Hz,1H),9.88(s,1H),9.16(s,1H),4.69–4.66(m,4H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.62(s,3H),3.59(s,3H),3.53(d,J＝1.8Hz,3H),2.26(t,J＝7.5Hz,3H),1.82–1.79(m,6H),1.69–1.64(m,7H),1.60–1.55(m,4H),1.36(s,3H).13C-NMR(151MHz,CDCl3,ppm)δ176.83,172.81,170.76,167.01,154.88,148.93,145.28,139.23,137.71,136.14,135.32,135.10,134.99,129.43,122.38,104.68,103.03, 100.83,93.22,74.47,57.23,52.69,52.46,52.11,49.41,31.49,31.42,31.00,30.18,30.13,29.67, 24.61,24.56,23.50,19.57,17.59,12.51,11.24,10.99。MS(ESI+)m/z:811.63(M+H)+(100％)。
实施例18：部分二氢卟吩e4衍生物的体外PDT抗肿瘤活性试验
1、材料与方法
1)细胞暗毒性的测试
①样品配制
将待测样品用DMSO(Beyotime)溶解，制成浓度为30mM的溶液作为储备液，后用培养液稀释至所需浓度。
②肿瘤细胞株的选择
B16-F10(小鼠黑色素瘤细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)及HeLa(人宫颈癌细胞)均购自中国科学院上海细胞库。
③培养液
RPMI 1640(Hyclone)+10％FBS(Gibco)+1％Penicillin-Streptomycin Solution(Hyclone)
④实验仪器与试剂
BWT半导体激光驱动电源(北京凯普林)、JY-11L激光功率计(上海乔宜)、Varioskan Flash 全波长酶标仪(Thermo)、增强型CCK-8试剂盒(Beyotime)
⑤实验步骤
a.96孔板的中间60个孔每孔接种100μL、细胞数为5×103个的B16-F10、A549或HeLa细胞悬液，外围36个孔作为阴性对照孔，加入等体积PBS，于37℃、5％的CO2浓度的培养箱中避光培养24h；
b.吸去培养液，加入100μL不同浓度化合物的培养液(DMSO浓度小于1％)，并设三复孔，阳性对照加入等体积不含化合物的培养液，在培养箱中避光培养24h；
c.吸去旧的培养液，加入100μL新鲜培养液，继续在培养箱中避光培养24h；
d.吸去旧的培养液，加入100μL的基础培养基(含10％的CCK-8)，在培养箱中培养1-3h后，使用酶标仪在450nm下对每孔吸光度进行读数；
e.按照公式存活率＝(药物孔吸光度-阴性对照孔吸光度)/(阳性对照孔吸光度-阴性对照孔吸光度)*100％，计算每孔存活率，并根据各浓度对应的存活率以GraphpadPrime 软件拟合各化合物的细胞暗毒性。
2)细胞光毒性的测试
参考细胞暗毒性的测试方法，仅在c步骤中，加入100μL培养液后，每孔以660nm，功率密度为25mW/cm2的激光照射400s，光照强度合计10J/cm2。
2、结果
本发明部分优选目标化合物对体外肿瘤细胞的暗毒性和PDT杀伤效应结果，见表2～表4。
表2部分目标化合物对肿瘤细胞B16-F10的半数抑制浓度(IC50，μM)
Figure BDA0003109510380000181
表3部分目标化合物对肿瘤细胞A549的半数抑制浓度(IC50，μM)
Figure BDA0003109510380000182
Figure BDA0003109510380000191
表4部分目标化合物对肿瘤细胞HeLa的半数抑制浓度(IC50，μM)
Figure BDA0003109510380000192
Figure BDA0003109510380000201
根据表2～表4结果显示：在光照剂量为10J/cm2条件下，受试化合物对受试肿瘤细胞株均具有优良的PDT抗癌活性，且均优于同类上市的阳性对照光敏药物他拉泊芬(Talaporfin)。
初步构效关系表明：
①引入L-天冬氨酸或L-谷氨酸残基所得二氢卟吩e4氨基酸衍生物(I1、I2、I4、I5)的暗毒性与光毒性较之先导物二氢卟吩e4均有不同程度的降低，且暗毒性下降程度更为显著；而引入L-赖氨酸所得二氢卟吩e4氨基酸衍生物(I3、I6)的暗毒性与光毒性均有一定程度的提升，且以131-位引入L-赖氨酸残基的I6的光毒性最强，因此，对于PDT抗癌活性的贡献：赖氨酸＞天冬氨酸＞谷氨酸，131-位＞173-位，其中，二氢卟吩e4-131-L-赖氨基酸衍生物I6对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞、人非小细胞肺癌A549细胞及人宫颈癌 HeLa细胞的PDT抗肿瘤活性(IC50值)分别是Talaporfin的8.4倍、9.3倍和16.5倍，其对上述3种肿瘤细胞株的暗光毒比(治疗指数)分别是Talaporfin的2.9倍、1.4倍和3.4 倍；
②31-引入烷氧基侧链所得二氢卟吩e4醚类衍生物(I7～I13)的光毒性优于先导物二氢卟吩e4，且随着31-烷氧基碳链的延长，PDT抗肿瘤活性呈先增强后减弱的趋势，并以引入六个碳原子长度(31-正己氧基侧链)的I10具有最优PDT抗癌活性，其对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞、人非小细胞肺癌A549细胞及人宫颈癌HeLa细胞的PDT抗肿瘤活性(IC 50值)分别是Talaporfin的19.9倍、19.3倍和22.6倍，其对上述3种肿瘤细胞株的暗光毒比(治疗指数)分别是Talaporfin的2.5倍、2.2倍和1.7倍；
③进一步地，根据传统药物化学药效团融合策略，将二氢卟吩e4同时引入天冬氨酸或赖氨酸残基和正己氧基侧链，优选设计合成的4个二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物I14～ I17，相比先导化合物二氢卟吩e4均具有更强的PDT抗肿瘤活性，而暗毒性变化不大。其中，化合物I17具有最高的PDT抗肿瘤活性和暗光毒比(治疗指数)，其对小鼠黑色素瘤 B16-F10细胞、人非小细胞肺癌A549细胞及人宫颈癌HeLa细胞的PDT抗肿瘤活性(IC50值)分别是Talaporfin的123.7倍、51.5倍和86.4倍；而其对上述3种肿瘤细胞株的暗光毒比(治疗指数)分别是Talaporfin的16.4倍、7.6倍和7.4倍。
进一步地，优选二氢卟吩e4醚类氨基酸类衍生物I17开展动物体内抗肿瘤活性评价。
实施例19：优选化合物I17对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞移植瘤体内PDT抗肿瘤活性试验
1、材料与方法
1)实验动物及肿瘤模型
①实验动物：6-8周龄、体重18-22g的C57BL/6雄性小鼠。
②肿瘤模型：小鼠黑色素瘤B16-F10细胞移植瘤。
2)实验分组及给药剂量
①化合物I17低剂量组：一次性按1.0mg/kg的剂量，200μL的给药体积尾静脉注射化合物I17。
②化合物I17高剂量组：一次性按2.0mg/kg的剂量，200μL的给药体积尾静脉注射化合物I17。
③阳性对照药物Talaporfin组：一次性按2.0mg/kg的剂量，200μL的给药体积尾静脉注射阳性药物Talaporfin。
④阴性对照生理盐水组：一次性按200μL的给药体积尾静脉注射生理盐水。
3)观察指标与结果记录
①观察指标：给药后每日记录小鼠体重、肿瘤长径和短径的变化；给药第11天后处死小鼠，取出肿瘤测定其质量，计算药物对肿瘤的抑制率。
②结果记录：利用每日小鼠肿瘤长短径的数值计算小鼠肿瘤体积(肿瘤体积＝0.5*长径*短径*短径)，绘制小鼠肿瘤体积-时间变化曲线、小鼠体重-时间变化曲线，所得数据利用软件GraphPadPrime进行统计学分析，P<0.05表示存在显著性差异。
4)实验步骤
取1×105个处于对数生长期的B16-F10细胞分散于生理盐水中，制成细胞悬液后接种于小鼠右后肢，持续观察接种后小鼠肿瘤体积变化。10天后，选择肿瘤体积在50mm3左右的小鼠进行随机分组，每组5只小鼠。以尾静脉注射方式对各组荷瘤小鼠进行给药。给药后1h对小鼠的肿瘤部位施加波长为660nm，功率密度为250mW/cm2(激光机输出功率为1.5W，照光距离为5cm)的激光照射360s(光照强度合计90J/cm2)，观察并记录各组小鼠肿瘤长短径、体重变化。在给药后第11天处死小鼠，分离取出肿瘤测定质量，计算药物对肿瘤的百分抑制率。
2、结果与讨论
本发明优选目标化合物I17对小鼠黑色素瘤B16-F10细胞移植瘤的体内PDT抗肿瘤药效，参见图1。
初步荷瘤小鼠体内抗肿瘤药效试验显示：
①如图1A所示，相比阴性对照生理盐水，高、低剂量化合物I17和Talaporfin均能显著抑制黑色素瘤体积增长，且2mg/kg高给药剂量的I17对肿瘤体积生长的抑制作用显著优于同剂量的Talaporfin；
②肿瘤的客观缓解率(Objective response rate，ORR)是指肿瘤病灶得到完全缓解 (Complete response，CR)或部分缓解(Part response，PR)的比例，为临床上评判药物抗肿瘤效能的重要指标；如图1B所示，2mg/kg的I17组中一只小鼠的肿瘤病灶得到了完全缓解，两只小鼠的肿瘤病灶得到了部分缓解，该组小鼠肿瘤的ORR达到了60％，显著优于Talaporfin组(0％)和1mg/kg的I17组(20％)。此外，光动力治疗后观察到小鼠皮肤无明显溃烂，精神状态正常，体重无明显下降(图1C)，表明I17对正常组织毒性较低，对小鼠身体健康影响较小；
③如图1D所示，1mg/kg给药剂量的I17对肿瘤的抑制率达85.9％，与2mg/kg给药剂量的Talaporfin的抑瘤(63.2％)效果相当(P＞0.05)；而2mg/kg给药剂量的I17对肿瘤的抑制率达95.1％，显著优于同剂量下的Talaporfin(*P<0.05)；提示化合物I17能够有效抑制小鼠黑色素瘤生长，且安全性良好，是一个极具开发前景的光敏候选分子。
因此，本发明中的二氢卟吩e4衍生物特别是优选化合物I17有望成为他拉泊芬之后的新一代治疗效果更优、毒性更低的PDT抗肿瘤药物。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (9)

1.一种二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述二氢卟吩e4衍生物的结构通式如下式Ⅰ所示：
Figure FDA0003969609550000011
其中，R1、R2和R3的结构分别如下：
Figure FDA0003969609550000012
其中，“n-”表示“正-”。
2.根据权利要求1所述的二氢卟吩e4衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为无机碱金属盐。
3.权利要求1-2中任意一项所述的二氢卟吩e4衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法如下：
S1：二氢卟吩e4中的3-乙烯基先与卤化氢进行加成反应，再将加成产物经水化后与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e4醚类衍生物I10，其结构式如下所示：
Figure FDA0003969609550000013
S2：步骤S1中制得的二氢卟吩e4醚类衍生物I10的17-丙羧基或13-芳羧基与氨基酸成肽缩合反应制得二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物Ⅰ。
4.根据权利要求3所述的二氢卟吩e4衍生物的制备方法，其特征在于：
步骤S1中，二氢卟吩e4的3-乙烯基与溴化氢反应所得加成产物的水化物的31-羟基经三氟醋酐酰化后与醇发生缩合反应制得二氢卟吩e4醚类衍生物I10；
步骤S2中，步骤1制得的二氢卟吩e4醚类衍生物I10的17-丙羧基或13-芳羧基与2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和羧基叔丁基(But)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐在二异丙基乙基胺(DIPEA)存在下反应得到羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物，最后经脱叔丁基或叔丁氧羰基得到二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物Ⅰ。
5.根据权利要求4所述的二氢卟吩e4醚类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S1中，二氢卟吩e4醚类衍生物I10的制备流程如下：
Figure FDA0003969609550000021
S1-1：二氢卟吩e4(V)在45％HBr醋酸溶液中室温反应24～48h，制得3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e4，即化合物Ⅳ-2；
S1-2：化合物Ⅳ-2在K2CO3存在下于四氢呋喃(THF)中与H2O反应，制得3-(1-羟乙基)-3-去乙烯基二氢卟吩e4，即化合物Ⅲ-2；
S1-3：化合物Ⅲ-2在二氯甲烷中与三氟乙酸酐室温反应，即制得化合物Ⅱ-2；
S1-4：化合物Ⅱ-2在K2CO3存在下于二氯甲烷中与C6H13OH反应，即制得二氢卟吩e4醚类衍生物I10。
6.根据权利要求5所述的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于：步骤S2中的二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物Ⅰ的制备流程如下：
Figure FDA0003969609550000031
S2-1：根据权利要求5制得的二氢卟吩e4醚类衍生物I10，在5％H2SO4甲醇溶液中，室温反应1h即制得二氢卟吩e4正己基醚-17-单甲酯Ⅳ-3；
S2-2：化合物Ⅳ-3在DMF中与羧基叔丁基(But)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐在DIPEA和HATU存在下于50℃反应48h，制得羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4正己基醚-13-氨基酸衍生物Ⅲ-3；
S2-3：二氢卟吩e4醚类衍生物I10，在DMF中与羧基叔丁基(But)或甲基保护/非α-氨基叔丁氧羰基(Boc)保护的L-氨基酸盐酸盐在DIPEA和HATU存在下室温反应12～24h，制得羧基/非α-氨基保护的二氢卟吩e4正己基醚-17-氨基酸衍生物Ⅱ-3；
S2-4：化合物Ⅲ-3或Ⅱ-3经三氟醋酸(TFA)脱叔丁基或叔丁氧羰基即制得二氢卟吩e4醚类氨基酸衍生物Ⅰ。
7.权利要求1或2所述的二氢卟吩e4衍生物在药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：采用所述二氢卟吩e4衍生物制备二氢卟吩e4衍生物的无机碱金属盐。
8.权利要求1～2任一项所述的二氢卟吩e4衍生物及其在药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1～2任一项所述的二氢卟吩e4衍生物及其在药学上可接受的盐在制备治疗良性血管性疾病药物或治疗尖锐湿疣药物中的应用，其中，所述良性血管性疾病包括眼黄斑变性及鲜红斑痣。
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