CN106083872A - 紫红素‑18醚类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

紫红素‑18醚类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——紫红素‑18醚类衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明的紫红素‑18醚类衍生物的化学结构如通式(I)所示，

Description

紫红素-18醚类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——紫红素-18醚类衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是在上世纪八十年代逐渐发展起来的肿瘤靶向治疗新技术即给药(光敏剂)后用波长与光敏剂固有的红光区最大吸收波长相匹配的激光定向辐照病灶(肿瘤)组织，由光敏剂诱发组织中的基质氧(O2)激发产生单态氧(1O2)等活性氧物质(ROS)，导致肿瘤细胞凋亡或坏死而发挥肿瘤靶向治疗作用。由于PDT仅对肿瘤组织实施靶向光照，可选择性地破坏肿瘤细胞而对正常组织或器官则几乎没有损害或损害很小，在临床上也具有很好的控制性，因此，它是一种对人体非侵害性的治疗技术，具有副作用小(无手术产生的创伤痛苦，无放疗和化疗产生的呕吐、恶心和免疫抑制)、可单独或配合其它治疗手段重复多次使用等优点。
光照、组织中的氧和光敏剂是PDT的三大要素，其中，光敏剂是核心。第一代卟啉类光敏剂如卟吩姆钠(porfimer sodium)等成功用于肿瘤临床治疗，取得了令人瞩目的疗效，但也存在明显缺陷：(1)红光区最大吸收波长短(630nm)使得波长与之相匹配的激光穿透杀伤肿瘤深度不够；且摩尔吸收系数(ε)小，导致光敏活性低；(2)为多组分卟啉混合物；(3)体内清除慢导致滞留光毒性大。因此，从上世纪九十年代末起开展了二氢卟吩如苯并卟啉衍生物(benzoporphyrin derivative，BPD)及叶绿素a降解衍生物为代表的第二代光敏剂的研发。由于二氢卟吩类光敏剂具有结构单一明确、红光区(＞600nm)最大吸收波长较卟啉类红移至660-690nm致使该波长激光具有更佳的肿瘤杀伤深度且摩尔吸收系数(ε)高一个数量级、光敏活性强、体内代谢快、滞留光毒性小，已成为光敏新药研究热点。其中，维替泊芬(verteporfin)、替莫泊芬(temoporfin)和他拉泊芬(talaporfin)分别于2000年、2001年和2004年成功上市。
紫红素-18目前的结构优化，主要集中在其3-乙烯基和内酸酐环二个部位进行结构改造(韩光范,等.红紫素-18酰亚胺衍生物的合成.有机化学，2008,25(3):319-326；Karmakova,T.,et al.Tissue distribution and in vivo photosensitizing activityof 13,15-[N-(3-hydroxypropyl)]cycloimide chlorin p6and 13,15-(N-methoxy)cycloimide chlorin p6methyl ester.Journal of Photochemistry and PhotobiologyB:Biology,2006,82:28-36；Mettath,S.,et al.Cycloaddition reaction on 3-vinylemeraldins:formation of unexpected porphyrins with seven-memberedexocyclic ring systems.Tetrahedron Letters,1999,40:6171-6175；Rungta,A.,etal.Purpurinimides as photosensitizers:Effect of the presence and position ofthe substituents in the in vivo photodynamic efficacy.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2000,10:1463-1466；Lebedeva,V.S.,et al.Synthesis ofglycoconjugated chlorin p6cycloimide.Mendeleev Commun.,2007,17:212–213；YanYi-jia,et al.Studies on preparation and photodynamic mechanism of chlorin P6-13,15-N-(cyclohexyl)cycloimide(Chlorin-H)and its antitumor effect forphotodynamic therapy in vitro and in vivo.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18:6282-6291；Drogat,N.,et al.Design and synthesis of water-solublepolyaminated chlorins and bacteriochlorins-With near-infrared absorption.Dyesand Pigments,2013,98:609-614；Li,J.Z.,et al.Synthesis of novel long wavelengthcationic chlorins via stereoselective aldol-like condensation.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012,22:1846–1849；Li,J.Z.,et al.Synthesis,opticalproperties and preliminary in vitro photodynamic effect of pyridyl andquinoxalyl substituted chlorins.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2015,23:1684–1690；Lebedeva,V.S.,et al.Synthesis of donor–acceptor systems based on thederivatives of chlorophyll a and[60]fullerene.Mendeleev Commun.,2015,25:32–33.)。
其中，文献报道二氢卟吩的3-位乙烯基的醚类衍生物比其先导物具有更强的光敏活性和肿瘤PDT疗效(姚建忠等，二氢卟吩f甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性.药学学报，2000,35(1):63-66；姚建忠等，2-(1-羟基)乙基二氢卟吩f及其醚类衍生物的合成和肿瘤光生物活性.中国药物化学杂志，2001,39(1):1-4.)，本发明拟在此基础上研发新的一类二氢卟吩类光敏剂。
目前尚无文献报道将紫红素-18作为先导结构，仅仅在其3-位乙烯基的进行醚化结构设计。
发明内容
本发明的目的是提供一种紫红素-18醚类衍生物，本发明的另一目的在于提供该类紫红素-18醚类衍生物的制备方法，本发明的第三目的是提供该类紫红素-18醚类衍生物在制备抗肿瘤药物中特别是光敏剂中的用途。
本发明以结构稳定且制备方便的叶绿素a降解产物紫红素-18为先导结构，对其3-位乙烯基进行醚化，优化设计合成了一类新型二氢卟吩类光敏剂——紫红素-18醚类衍生物。
本发明的第一方面，提供了一种紫红素-18醚类衍生物，本发明所述的紫红素-18醚类衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，
R代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR1或(CH2CH2O)kR2；
R1和R2独立地代表H、低级烷基；
m表示3-6之间的整数；
k表示1-6之间的整数；
所述的低级烷基，指含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
所述的高级烷基，指含7-18个碳原子的直链或支链烷基。
本发明所述的紫红素-18醚类衍生物，部分优选化合物I1～I18的取代基R如表1所示：
表1：本发明部分优选化合物I1～I18
其中n表示“正-”。
进一步地，本发明还提供了上述紫红素-18醚类衍生物的药用盐和药学上可接受制剂，所述的药用盐可以为碱金属盐，优选钠盐等，所述的制剂优选脂质体和脂肪乳等静脉制剂。
本发明的第二方面，提供了上述的紫红素-18醚类衍生物的制备方法。
本发明提供一种原料来源广、制备方法简单、毒性低的新型二氢卟吩类光敏剂——紫红素-18醚类衍生物的制备方法。
本发明所用原料为叶绿素a稳定降解产物---紫红素-18(purpurin-18)，其化学结构式如下：
紫红素-18结构中的3-乙烯基与醇经醚化合成得到本发明新的结构类型的二氢卟吩类光敏剂——紫红素-18醚类衍生物。
上述原料可用蚕沙中的叶绿素a经酸碱降解制备。
我国是世界蚕丝生产大国，蚕沙(家蚕粪)是蚕业的主要副产物之一。我国每年蚕丝生产中约可产生100万吨蚕沙。蚕沙中叶绿素a含量约占0.75％，是极为丰富而廉价的叶绿素资源。利用蚕沙制备紫红素-18醚类衍生物，可拓展蚕业废物资源的医药应用，最终实现“变废为宝”。
紫红素-18也可直接购买，或用文献方法合成得到(姚建忠，等.蚕沙中叶绿素a降解过程的化学研究.中草药，1999,30(8):568-57.)
本发明所述的紫红素-18醚类衍生物的制备方法，以蚕沙叶绿素粗提物——市售糊状叶绿素为起始原料的制备方法如下：
A、以叶绿素a(chlorophyll a，Ⅴ)为原料制备紫红素-18(purpurin-18，Ⅲ)，
反应流程如下：
B、用化合物Ⅲ制备目标化合物紫红素-18醚类衍生物Ⅰ，反应流程如下：
具体合成步骤为：
A、制备紫红素-18(purpurin-18，Ⅲ)：
首先，市售糊状叶绿素的乙醚溶液，在0～5℃条件下与等体积量浓盐酸搅拌反应0.5h生成脱镁叶绿酸a(pheophorbide a，Ⅳ)；然后，化合物Ⅳ在25％氢氧化钾的正丙醇液中通氧气反应2制得Ⅲ；
B、制备紫红素-18醚类衍生物目标衍生物I：
化合物Ⅲ与过量的33％HBr冰醋酸液室温反应24h制得中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在过量K2CO3存在下与各种醇(ROH)反应制得化合物Ⅰ。
本发明的部分优选化合物I1～I18的取代基R分别如前述表1所示。
本发明的第三方面，提供上述紫红素-18醚类衍生物的制药用途。
本发明紫红素-18醚类衍生物对小鼠黑色素瘤细胞B16-F10和人乳腺癌细胞MDA-MB-231等具有优良的PDT杀伤效应，且具有高效、低毒的优点。
与现有临床应用的新一代光敏剂维替泊芬(verteporfin)相比，本发明紫红素-18醚类衍生物具有高效、低毒等优点，可用于制备抗肿瘤药物，特别是新的光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性(一种视网膜微血管增生性疾病)及鲜红斑痣(一种先天性皮肤微血管畸形病变)的药物和光动力治疗尖锐湿疣(人乳头瘤病毒感染疾病)药物。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：脱镁叶绿酸a(Ⅳ)的制备
蚕沙叶绿素a(Ⅴ)粗提物(糊状叶绿素)，购自浙江海宁市凤鸣叶绿素有限公司。
蚕沙叶绿素a(Ⅴ)粗提物100g溶于500mL乙醚，于0～5℃条件下加入等体积的浓盐酸并搅拌反应1h，分取下层酸液，加2倍量水稀释，冷却下用10mol/L的NaOH中和至pH为5-6，抽滤，P2O5干燥后得到黑色粉末Ⅳ粗品15g，不做纯化直接用于下一步反应。
实施例2：紫红素-18(Ⅲ)的制备
Ⅳ粗品15g，溶于50mL四氢呋喃，加入300mL乙醚稀释，再加入25％(w/v)的氢氧化钾正丙醇溶液20mL，于0～5℃条件下通O2反应2h，用水提取(300mL×2)，10％H2SO4中和，过滤，P2O5干燥，硅胶H柱层析分离得黑色粉末Ⅲ2.7g。
实施例3：3-(1-溴乙基)-3-去乙烯基紫红素-18(Ⅲ)的制备
化合物Ⅲ(1.0g)，加33％HBr冰醋酸液100mL，室温密封反应24h，减压蒸除冰醋酸，得到墨绿色固体化合物Ⅱ，直接用于下一步反应。
实施例4：3-(1-甲氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I1)的制备
上述墨绿色固体化合物Ⅱ(0.1g)，溶于干燥二氯甲烷50mL，加入K2CO3(100mg)和2mL干燥甲醇，在N2保护下室温反应2.5h后反应完毕，停止反应，过滤，水洗3次，饱和食盐水洗1次，无水Na2SO4干燥2h，减压回收有机溶剂后硅胶H色谱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/丙酮/甲酸＝100/2/2/0.1，v/v/v/v)，得黑色粉末I1 21.8mg，收率23.6％。
MS(ESI+)m/z:597.70[M+H]+(100％)。
1H NMR[(CD3)2SO,300MHz]:δ12.05(s,1H),9.65(s,1H),9.37(s,1H),8.88(s,1H),5.89(q,1H),5.02(m,1H),4.5(m,1H),3.48(m,2H),3.42(s,3H),3.33(s,3H),3.07(s,3H),2.28-2.15(m,4H),1.98(d,3H),1.71(d,3H),1.48(m,3H),-0.17(s,1H),-0.33(s,1H)。HRMS(ESI+)m/z:596.2635[M]+,calcd for C34H36N4O6 596.2638。
化合物I1的化学结构式如下：
实施例5：3-(1-乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I2)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水乙醇制得黑色固体I2，收率21.7％。
MS(ESI+)m/z:611.82[M+H]+(100％)。
1H NMR[(CD3)2SO,300MHz]:δ9.74(s,1H),8.88(s,1H),8.84(s,1H),5.99(q,1H),5.02(m,1H),4.52(m,1H),3.48(m,2H),3.40(s,3H),3.36(s,3H),3.05(s,3H),2.99(m,1H),2.93(m,1H),2.58(s,3H),2.32-2.15(m,4H),2.02(d,3H),1.76(d,3H),0.81(m,3H),-0.43(s,1H),-0.48(s,1H)。
化合物I2的化学结构式如下：
实施例6：3-(1-正丙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I3)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水正丙醇制得黑色固体I3，收率29.6％。
MS(ESI+)m/z:625.58[M+H]+(100％)。
1H NMR[(CD3)2SO,600MHz]:δ12.08(s,1H),9.66(s,1H),8.85(s,1H),8.55(s,1H),5.90(m,1H),4.97(m,1H),4.48(m,1H),3.66(m,1H),3.50(m,1H),3.37(s,3H),3.33(s,3H),3.06(m,1H),3.01(m,1H),2.97(s,3H),2.73(s,1H),2.64(s,1H),2.28(m,2H),1.98(d,3H),1.73(d,3H),1.68(m,3H),0.93(m,3H),-0.51(s,1H),-0.68(s,1H)。
化合物I3的化学结构式如下：
实施例7：3-(1-正丁氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I4)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水正丁醇制得黑色固体I4，收率21.4％。
MS(ESI+)m/z:639.66[M+H]+(100％)；HRMS(ESI+)m/z:638.3116[M]+,calcd forC37H42N4O6 638.3104。
1H NMR[(CD3)2SO,600MHz]:δ12.04(s,1H),9.63(s,1H),8.83(s,1H),8.53(s,1H),5.87(m,1H),4.97(m,1H),4.47(m,1H),3.66(m,1H),3.50(m,1H),3.31(s,3H),3.04(m,1H),2.99(m,1H),2.95(s,3H),2.72(s,1H),2.61(s,1H),2.27(m,2H),1.95(d,3H),1.78(m,2H),1.71(d,3H),1.63(m,3H),0.81(m,3H),-0.52(s,1H),-0.68(s,1H)。
13C NMR[(CD3)2SO,600MHz]:δ176.99,173.99,163.27,158.07,155.20,148.72,145.20,143.41,142.19,138.46,137.85,136.09,135.43,132.91,129.80,110.14,106.57,103.41,95.03,92.14,71.85,68.46,54.45,48.10,41.25,32.00,31.74,30.67,28.74,24.18,23.52,19.00,18.11,16.88,13.69,10.94,10.37。
化合物I4的化学结构式如下：
实施例8：3-(1-正戊氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I5)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水正戊醇制得黑色固体I5，收率21.8％。
MS(ESI+)m/z:653.68[M+H]+(100％)。
1H NMR[(CD3)2SO,600MHz]:δ12.06(s,1H),9.65(s,1H),8.83(s,1H),8.77(s,1H),5.85(m,1H),4.97(m,1H),4.46(m,1H),3.64(m,1H),3.53(m,1H),3.47(m,1H),3.35(s,3H),3.30(s,3H),3.12(m,2H),2.97(s,3H),2.92(s,1H),2.83(s,1H),2.28(m,2H),1.95(d,3H),1.77(m,2H),1.71(d,3H),1.60(m,3H),0.73(m,3H),-0.47(s,1H),-0.50(s,1H)。
化合物I5的化学结构式如下：
实施例9：3-(1-正己氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I6)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水正己醇制得黑色固体I6，收率19.0％。
MS(ESI+)m/z:667.80[M+H]+(100％)。
1H NMR[(CD3)2SO,600MHz]:δ12.04(s,1H),9.66(s,1H),8.95(s,1H),8.84(s,1H),5.85(m,1H),4.98(m,1H),4.47(m,1H),3.64(m,1H),3.55(m,1H),3.47(m,1H),3.33(s,3H),3.30(s,3H),3.21(m,2H),3.07(m,1H),3.01(m,1H),2.99(s,3H),2.28(m,2H),1.95(d,3H),1.78(m,2H),1.69(d,3H),1.60(m,3H),0.63(m,3H),-0.43(s,2H)。
化合物I6的化学结构式如下：
实施例10：3-(1-正辛氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I7)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水正辛醇制得黑色固体I7，收率22.0％。
MS(ESI+)m/z:695.57[M+H]+(100％)。
化合物I7的化学结构式如下：
实施例11：3-(1-(3-甲氧基)丙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I8)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水1,3-丙二醇单甲醚制得黑色固体I8，收率32.4％。
MS(ESI+)m/z:655.73[M+H]+(100％)。
化合物I8的化学结构式如下：
实施例12：3-(1-(3-乙氧基)丙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I9)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水1,3-丙二醇单乙醚制得黑色固体I9，收率30.8％。
MS(ESI+)m/z:669.78[M+H]+(100％)。
化合物I9的化学结构式如下：
实施例13：3-(1-(3-正丁氧基)丙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I10)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水1,3-丙二醇单正丁醚制得黑色固体I10，收率24.3％。
MS(ESI+)m/z:697.83[M+H]+(100％)。
化合物I10的化学结构式如下：
实施例14：3-(1-(4-甲氧基)丁氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I11)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水1,4-丁二醇单甲醚制得黑色固体I11，收率26.4％。
MS(ESI+)m/z:669.65[M+H]+(100％)。
化合物I11的化学结构式如下：
实施例15：3-(1-(2-甲氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I12)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水乙二醇单甲醚制得黑色固体I12，收率30.2％。
MS(ESI+)m/z:641.73[M+H]+(100％)。
化合物I12的化学结构式如下：
实施例16：3-(1-(2-乙氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I13)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水乙二醇单乙醚制得黑色固体I13，收率25.6％。
MS(ESI+)m/z:655.75[M+H]+(100％)。
化合物I13的化学结构式如下：
实施例17：3-(1-(2-正丙氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I14)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水乙二醇单正丙醚制得黑色固体I14，收率23.3％。
MS(ESI+)m/z:669.78[M+H]+(100％)。
化合物I14的化学结构式如下：
实施例18：3-(1-(2-正丁氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I15)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水乙二醇单正丁醚制得黑色固体I15，收率22.7％。
MS(ESI+)m/z:683.81[M+H]+(100％)。
化合物I15的化学结构式如下：
实施例19：3-(1-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I16)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水二乙二醇单甲醚制得黑色固体I16，收率25.3％。
MS(ESI+)m/z:685.69[M+H]+(100％)。
化合物I16的化学结构式如下：
实施例20：3-(1-(2-(2-乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I17)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水二乙二醇单乙醚制得黑色固体I17，收率21.6％。
MS(ESI+)m/z:699.80[M+H]+(100％)。
化合物I17的化学结构式如下：
实施例21：3-(1-(2-(2-(2-甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I18)的制备
按实施例4的方法，化合物Ⅱ与无水三乙二醇单甲醚制得黑色固体I18，收率22.5％。
MS(ESI+)m/z:729.83[M+H]+(100％)。
化合物I18的化学结构式如下：
实施例22：本发明部分优选紫红素-18醚类衍生物体外PDT抗癌活性试验
1.材料
细胞株选用小鼠黑色素瘤细胞(B16-F10)和人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)，购自中国科学院上海细胞库。
激光光源采用恩耐激光技术(上海)有限公司研制的678nm半导体激光治疗仪，最大输出功率为2W。
2.方法
1)细胞培养：B16-F10和MDA-MB-231细胞分别培养于加入了2mg/mL的碳酸氢钠、4.5mg/mL葡萄糖、100μg/mL链霉素硫酸盐、40mg/mL庆大霉素、100U/mL青霉素、10％(v/v)热灭活胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养基(Hyclone,Logan,UT,USA)或DMEM培养基(Hyclone,Logan,UT,USA)，后置于5％二氧化碳温度为37℃的恒温培养箱中培养。
2)药液配制：取本发明待测化合物和阳性对照药物维替泊芬(verteporfin,BPD-MA)溶于DMSO，配成300mM浓度的药物储存液。
3)细胞暗毒性：于96孔板每孔上(Costar,Cambridge,MA,USA)接种5×103个B16-F10或A375细胞，然后培养于上述条件下培养。取待测样品配成已知浓度的待测液，稀释成不同浓度加入细胞培养液，后再培养48小时。
CCK-8测定法：将细胞培养液吸出，加入含10％(v/v)CCK-8(DojindoLaboratories,Japan)的培养液200μL，继续培养1.5小时，然后用酶标仪(Tecan,Switzerland)波长450nm，测定每孔的吸光度值。
4)细胞光毒性：B16-F10或HCT116细胞按照上述条件培养，加入已知浓度的待测样品，培养24小时。然后用678nm波长光照射，光剂量10J/cm2，继续培养24小时。再选用CCK-8法测定细胞的存活率。
3.结果
本发明部分中间体和优选目标化合物对体外肿瘤细胞的暗毒性和PDT杀伤效应结果，见表2。
表2部分优选目标化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μM)
上述实验结果显示：
在光照剂量为10J/cm2条件下，绝大多数测试目标化合物对受试肿瘤细胞株均具有优良的PDT抗癌活性，且其治疗指数(暗毒和光毒比)显著优于同类上市的阳性对照光敏药物维替泊芬(verteporfin,BPD-MA)。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐，所述的紫红素-18醚类衍生物的化学结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，
R代表H、低级烷基、高级烷基、(CH2)mOR1或(CH2CH2O)kR2；
R1和R2独立地代表H、低级烷基；
m表示3-6之间的整数；
k表示1-6之间的整数；
所述的低级烷基，指含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
所述的高级烷基，指含7-18个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的紫红素-18醚类衍生物中取代基R分别为：
3.根据权利要求1或2所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的药用盐为碱金属盐。
4.包含如权利要求1或2所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐的药学上可接受制剂，其特征在于，所述的制剂为脂质体或脂肪乳静脉制剂。
5.如权利要求1所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
以紫红素-18为原料，紫红素-18结构中的3-乙烯基与醇经醚化反应，合成紫红素-18醚类衍生物。
6.根据权利要求5所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的紫红素-18是用叶绿素a经酸碱降解制备得到的。
7.根据权利要求5所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、以叶绿素a(chlorophyll a，Ⅴ)为原料制备紫红素-18(purpurin-18，Ⅲ)，反应流程如下：
首先，市售糊状叶绿素的乙醚溶液，在0～5℃条件下与等体积量浓盐酸搅拌反应0.5h生成脱镁叶绿酸a(pheophorbide a，Ⅳ)；然后，化合物Ⅳ在25％氢氧化钾的正丙醇液中通氧气反应2制得Ⅲ；
B、用化合物Ⅲ制备目标化合物紫红素-18醚类衍生物Ⅰ，反应流程如下：
将化合物Ⅲ与过量的33％HBr冰醋酸液室温反应24h制得中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在过量K2CO3存在下与各种醇(ROH)反应制得化合物Ⅰ。
8.如权利要求1或2所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为光动力治癌药物。
10.如权利要求1所述的一种紫红素-18醚类衍生物及其药用盐在制备光动力治疗老年性黄斑变性、鲜红斑痣，或尖锐湿疣药物中的应用。
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