CN109096170A - 近红外染料、其靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物及应用 - Google Patents

近红外染料、其靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一类近红外荧光染料、其构建的靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物及应用。本发明所述近红外荧光染料与亲水性树状分子通过环境敏感键连接形成具有自组装能力的两亲性树状分子。亲水性树状分子以赖氨酸和精氨酸为骨架结构时，具有良好的肿瘤靶向性和穿膜性。两亲性分子还具有硝基还原酶响应性，能自组装成纳米脂质体或胶束或囊泡，用于基因和/或药物载体，所述载体在肿瘤微环境中解组装，释放基因和/或药物，以实现治疗目的。该两亲性分子还可在近红外光照下产生活性氧，可用于光动力治疗。所述分子在自组装前后和解组装后都是荧光淬灭状态，仅在肿瘤细胞硝基还原酶作用下才会产生荧光增强，且穿透能力更强，更精准。

Description

近红外染料、其靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物及应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别是靶向诊疗领域，具体涉及一种近红外染料、由该近红外染料构建的靶向成像剂、纳米载体和抗癌药物，及它们的应用。
背景技术
目前为止，人类健康仍然受到某些疾病的严重威胁，比如：心脑血管疾病、恶性肿瘤和糖尿病等。对于癌症治疗，常用的治疗手段主要有：手术治疗、放射治疗和化学治疗。而基因治疗作为一种新型的治疗方式已经越来越受到人们的关注。基因治疗是最有希望彻底治愈肿瘤的手段，而基因治疗成功的关键在于基因载体的选择。众所周知，基因载体主要包括病毒类载体和非病毒类载体。病毒类载体是发展最早，基因转染效果也最好的一类载体，但是由于多年来临床发现，病毒类载体具有免疫原性较高，易引发炎症，易产生突变等特性，因此限制了其实际应用。为了解决这一问题，非病毒类载体应运而生。常用的非病毒类载体包括脂质体、聚合物胶束、树状大分子和无机纳米颗粒等。其中商品化的脂质体2000和聚乙烯亚胺(MW＝25000)具有很好的基因转染效率，已经作为体外基因转染的“金标准”使用。而树状大分子比如PAMAM也具有很高的基因转染效率。另外，近年来光热治疗和光动力治疗也逐渐成为研究的热点。作为一种辅助的治疗手段，光热治疗和光动力治疗对治疗效果的进一步提升具有很大的帮助。
疾病诊断方面，荧光成像由于其较高的灵敏度已经得到广泛的应用。但是很多荧光探针其荧光发射波长不在近红外范围内，对皮肤和组织的穿透能力弱。因此，需要发展近红外荧光探针。近红外荧光成像由于其对生物体损伤小，组织穿透能力强，生物背景干扰低等优点被应用于生物成像领域。作为近红外荧光探针的有机染料主要包括菁染料类(如Cy系列)、BODIPY类、罗丹明类、方酸类和卟啉类等。菁染料具有光谱范围广、摩尔吸光系数高、荧光量子产率高、灵敏度高以及细胞毒性低等特点，其中吲哚菁绿(ICG)作为FDA唯一批准的近红外荧光染料已广泛应用于临床诊断。但是，肿瘤细胞由于其超强的增殖能力和迁移能力，使得对其进行准确的成像定位具有一定难度。而且，目前的荧光探针大多数具有广谱性，不只针对肿瘤细胞成像，对正常细胞的响应将会给诊断增加难度。因此，针对肿瘤治疗，发展多功能一体化并具有精准医疗特点的载体材料有着巨大的研究价值和应用前景。
还原酶高表达是乏氧细胞的一个重要特征，主要包括：硝基还原酶、醌还原酶、偶氮还原酶等。而乏氧又是肿瘤细胞的特征之一，所以肿瘤细胞中硝基还原酶的含量较高，尤其是在线粒体附近。因为线粒体是细胞的动力工厂，需要消耗氧气，所以线粒体附近是乏氧的，相应的硝基还原酶含量就会比较高。目前有很多针对线粒体靶向的治疗方案，比如：根据线粒体作为氧气转化平台的特点，靶向到线粒体进行光动力治疗；根据线粒体附近硝基还原酶含量高的特点，利用硝基还原酶实现荧光的开关功能，进行荧光成像；还可以直接做成荧光探针，用于检测硝基还原酶的活性，监测肿瘤细胞缺氧程度和肿瘤转移等。
发明内容
本发明的目的在于提供一种近红外染料、由该近红外染料构建的靶向成像剂、脂质体和抗癌药物，及它们的应用。
首先，本发明提供了如式(I)所示的化合物：
其中，X为C(CH3)2、O、S或Se，
Y为单价负离子，
L为-(CH2)m-Z-(CH2)n-，m和n独立地为0-4的整数，
Z为直键、NH、O或S，
R1为H、取代或未取代的C2-18烷基、取代或未取代的含0～3个选自N、O、S杂原子的5～10元杂芳基或芳基，
R2为H、OH、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、或-C(O)R5，
R3和R4分别独立地选自氢、卤素、硝基、磺酸基、羧基、羟基、取代或未取代的C1-18烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基，
R5为H、OR6或NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-CO-NH-N＝CH-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-C＝N-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-8的整数；
R8和R9分别独立地选自H、-C(O)-O-C1-5烷基或-C(O)-CHR10R11，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1～7的整数；
Q选自以下基团：
r为1～4的整数；k为氨基酸重复单元，优选所述氨基酸为赖氨酸或精氨酸；
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-5烷基、羧基、羟基、磺酸基、苄基中的一个或多个取代。
基团如本发明人在专利CN107266929A中做的介绍。
进一步地，一种如式(II)所示的化合物：
其中，Y为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，
L为-(CH2)m-Z-(CH2)n-，m和n独立地为0-2的整数，
Z为O或S，
R1为H、取代或未取代的C3-16烷基，
R2为H或-C(O)R5，
R4为氢、卤素、磺酸基、硝基、羟基、C1-4烷基或苄基，
R5为H、OR6或NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-CO-NH-N＝CH-(CH2)q-NR8R9或-(CH2)p-C＝N-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-4的整数；
R8和R9分别独立地选自H、-C(O)-O-C1-3烷基或-C(O)-CHR10R11，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1-4的整数；
Q选自以下基团：
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-3烷基、羧基、羟基中的一个或多个取代。
进一步地，一种如式(III)所示的化合物：
其中，Y为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为溴离子；
R1为H、取代或未取代的C3-16烷基，
R2为C(O)R5，
R4为氢、卤素、磺酸基、硝基、羟基、C1-4烷基或苄基，
R5为NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9或-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-4的整数，且二者不同；
R8和R9分别独立地选自H或-C(O)-CHR10R11，且二者不同，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1-4的整数；
Q选自以下基团：
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-3烷基、羧基、羟基中的一个或多个取代。
进一步地，一种如式(IV)所示的化合物：
其中，Y为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为溴离子；
L为-(CH2)m-Z-(CH2)n-，m和n独立地为0-2的整数，
Z为O，
R1为H、取代或未取代的C3-16烷基，
R2为H或-C(O)R5，
R5为H、OR6或NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9或-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-4的整数；
R8和R9分别独立地选自H、-C(O)-O-C1-3烷基或-C(O)-CHR10R11，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1-4的整数；
Q为：
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-3烷基、羧基、羟基中的一个或多个取代。
更进一步地，本发明的化合物优选自下式中的一种：
本发明还提供了式I～IV的化合物在制备肿瘤靶向成像试剂中的应用。
作为优选的方式，所述肿瘤靶向成像试剂为式III的化合物。
本发明式I～IV的化合物，其硝基在硝基还原酶的作用下会产生荧光增强且荧光发射波长在800nm以上，穿透能力更强。同时，所述化合物在脂质体组装前后或环境敏感键断裂后都是处于荧光淬灭状态，只有在肿瘤细胞中硝基还原酶的作用下才发光，具有更精准的肿瘤部位成像功能。
此外，式I～IV的化合物在近红外光照射下能产生活性氧，基于此，本发明又提供了式I～IV的化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
本发明还提供了一种具有靶向功能的载体，由前述式III的化合物自组装形成的纳米尺寸的脂质体或胶束或囊泡。优选的纳米载体是将所述式III的化合物与其他两亲性化合物混合后自组装形成纳米尺寸的脂质体或胶束或囊泡。
所述其他两亲性化合物包括但不限于本发明人在专利CN107266929A、CN105056251A和CN102911252B中做的介绍。
式III的化合物是具有生物响应性荧光增强的两亲性树状分子，所述两亲性树状分子，其外围含氨基和/或胍基，构成材料的亲水端，内部的近红外染料基团构成材料的疏水端，亲、疏水端之间通过具有微环境响应性的分子或基团相连接，如含有还原敏感的二硫键或二硒键的分子连接，或含有pH敏感的酰腙键或肟键或希夫碱键等分子连接，或含有酶敏感的酯键分子或短肽连接。这些微环境敏感键在特定环境中断裂后脂质体发生解组装，所以具有携载和释放药物的功能。
因此，本发明基于此还进一步提供了一种靶向抗癌药物，所述药物包括式III的化合物自组装形成的纳米尺寸的脂质体或胶束或囊泡，以及承载于其上的抗癌活性物质和\或抗癌基因。
进一步地，所述抗癌活性物质包括但不限于他莫昔芬、氨鲁米特、来曲唑等激素类抗肿瘤药物，紫杉醇、三尖杉醇、伊立替康、长春瑞宾等植物成分类抗肿瘤药物，放线菌素D、柔红霉素、表柔比星等抗生素类抗肿瘤药物，和卡氮芥、环磷酰胺等烷化剂类抗生素，以及尼妥珠单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等单克隆抗体类生物抗肿瘤药物。
所述抗癌基因包括但不限于p53、TNF-α、siVEGF、siP-gp、siMDR1、siMDR2、siBCRP、siBcl2、siHER2、siPLK1、sixIAP和siEGFR等。
本发明更进一步地提供了式I～IV化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
其中，R1、R2、R3、R4，X、Y、Z、L如前述之定义。
进一步地，本发明提供的式I～IV化合物的制备方法，还包括以下步骤：
其中d如前述之定义。
更进一步地，本发明提供的式I～IV化合物的制备方法，还包括以下步骤：
其中R1、R2、R3、R4，X、Y、L、d、m、n如前述之定义。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供了一类新化合物，所述化合物具有生物响应性荧光增强、肿瘤精准成像、光动力治疗、和形成脂质体或胶束或囊泡担载基因和/或药物的功能，具有多功能一体化的特点。
2、本发明化合物只有在肿瘤细胞中硝基还原酶的作用下才会产生荧光增强并且其荧光发射波长在800nm以上，具有更强的皮肤和组织穿透能力，对于肿瘤的精确诊断具有重要意义。
3、本发明化合物制备方法简单，原料易得，生物相容性好，细胞毒性低，基因转染效率高。
4、此外，含有精氨酸结构的化合物具有更好的穿膜性和靶向性。
附图说明
图1为本发明实施例4中所制备的化合物14的紫外吸收光谱图。
图2为本发明实施例4中所制备的化合物14在870nm处的荧光发射强度。
图3为本发明实施例1中所制备的化合物2的MS质谱图。
图4为本发明实施例1中所制备的化合物2的1H NMR 400M核磁图。
图5为本发明实施例3中所制备的化合物12的MS质谱图。
图6为本发明实施例3中所制备的化合物12的1H NMR 400M核磁图。
图7为本发明实施例4中所制备的化合物14的MS质谱图。
图8为本发明实施例4中所制备的化合物14的1H NMR 400M核磁图。
图9为本发明实施例4中所制备的化合物14的粒径分布图。
图10为本发明实施例4中所制备的化合物14荷载pEGFP质粒对Hela细胞的转染效果图。
图11为本发明实施例4中所制备的化合物14在体内分布的荧光成像图。
图12为本发明实施例4中所制备的化合物14在细胞中产生的活性氧检测。
具体实施方式
本发明中的术语具有以下含义：取代指被1或1个以上基团取代；烷基包括支链烷基、直链烷基、环烷基和含有炔基/烯基的烷基；C0表示直键；本发明中涉及试剂、原料等的缩写为化工领域的通用含义。
以下通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本发明的范围仅限于以下的实例，根据本发明的发明思路和全文内容，可以将以下实例中的取代基、反应条件、反应顺序等等做适当的/调整/组合/替换修改等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本发明保护的范畴。
实施例1
的制备。
d为1～7的整数，不同d值对应的化合物通过选取不同的原料按照本实施例方法制备。以d＝4为例：
中间体1的制备：将Boc-Arg(Pbf)-OH 11.3g(0.02mol,2.5eq)和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)9.76g(0.024mol,3eq)分别溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在250mL圆底烧瓶中混合后，加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)3.33g(0.024mol,3eq)反应。将L-赖氨酸甲酯盐酸盐2g(0.008mol,1eq)溶于20mL DMF中，滴加入上述反应液中。N2保护下30℃反应48h，TLC监测反应过程。反应结束后用旋转蒸发仪减压蒸馏除去DMF，加入200mL二氯甲烷重新溶解粗产品。有机相分别用100mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)，100mL饱和磷酸二氢钠(NaH2PO4)和100mL饱和氯化钠溶液(NaCl)洗两遍。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤后，旋干。通过重结晶的方法提纯，将粗产品溶于少量二氯甲烷后，加入大量石油醚中，析出白色晶体，抽滤后得到7.12g化合物1，产率71.2％。
中间体2的制备：将5.2g(0.004mol)化合物1溶于10mL甲醇中，取0.6g氢氧化钠溶于5mL水中。将氢氧化钠水溶液滴加入搅拌转台下溶有化合物1的甲醇溶液中，氢氧化钠最终溶液浓度为1M。30℃下反应过夜，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去甲醇后，加入20mL水溶解。搅拌下，用1M的盐酸调pH至2-3，析出大量白色沉淀，加入200mL乙酸乙酯溶解。收集有机相，分别用100mL饱和NaHCO3，100mL饱和NaH2PO4和100mL饱和NaCl溶液各洗两遍。然后用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋干。称重得到5.06g化合物2，产率98.4％。
实施例2
含有还原敏感键的连接分子的制备：
二硫键连接分子：
p和q独立的为1
化合物3的制备：在1L的圆底烧瓶中，将胱胺二盐酸盐8g(0.035mol,1eq)溶于300mL甲醇，再加入三乙胺7.07g(0.070mol,2eq)。将二碳酸二叔丁酯6.7g(0.031mol,0.88eq)溶于200mL甲醇，搅拌下，冰水浴中，二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液缓慢滴加入胱胺二盐酸盐的甲醇溶液中。30℃反应过夜，然后用旋转蒸发仪减压蒸馏除去甲醇，加入100mL二氯甲烷重新溶解。有机相用50mL饱和NaCl溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，抽滤后，旋干。称重得到7.2g粗产品，粗产率为92.3％。用硅胶柱提纯，以二氯甲烷/甲醇体系作为洗脱液，分离得到3.6g化合物3纯产品。
实施例3
近红外荧光染料的制备：
其中，R1为C2-18烷基、R2为-C(O)R5、R3为H、R4为H、R5为NR6R7、R6和R7为-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9，其中p为1，q为1、R8和R9为-C(O)-CHR10R11、R10和R11为独立的Q，Q选自以下基团：
r为1～4的整数；k为氨基酸重复单元，优选所述氨基酸为赖氨酸或精氨酸。
不同取代基的化合物通过选择对应取代基的原料按下述方法制备。
例如：
3.1中间体4的制备：
将10g(0.082mol,1eq)水杨醛与4.92g(0.164mol,2eq)甲醛混合，然后在冰水浴中，将100mL浓盐酸滴加入混合液中。室温下反应5h后过滤，将滤饼用饱和食盐水洗两次。再将滤饼重新溶于乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗一次。收集有机相，用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋干，得9.11g白色固体即为化合物4，产率65.4％。
3.2中间体5的制备：
具体步骤：将14.82g(0.11mol,2eq)乌洛托品溶于90mL乙酸，9g(0.053mol,1eq)化合物4加入混合物中至完全溶解，115℃下反应1h。再将90mL浓盐酸滴加入混合物中于115℃下反应1h。冷却至室温，加入适量二氯化碳，用饱和食盐水洗两次。用无水硫酸镁干燥，抽滤后旋干，硅胶柱层析对粗产品进行纯化，以二氯甲烷\甲醇体系作为洗脱液。得到10.88g白色固体即为产物5，产率60.1％。
3.3中间体6的制备：
具体步骤：将5g(0.025mol,1eq)5-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯和6.2g(0.025mol,1eq)过氧化苯甲酰溶于50mL四氯化碳中至完全溶解。将6.85g(0.038mol,1.5eq)N-溴丁二酰胺溶于40mL四氯化碳中，然后缓慢滴加到上述混合物中，85℃下反应4h。冷至室温，过滤后旋干，加入少量乙酸乙酯溶解后，加入大量正己烷析出沉淀。抽滤收集滤液并旋干，用硅胶柱提纯，以石油醚\乙酸乙酯体系作为洗脱液，得到3.91g黄色固体即为产物6，产率55.6％。
3.4中间体7的制备
具体步骤：将1g(0.0067mol,1eq)化合物5溶于3mL干燥的DMF，冰水浴中搅拌下，将1.84g(0.013mol,2eq)碳酸钾加入上述溶液中，继续搅拌10min。将2.74g(0.010mol,1.5eq)化合物6溶液3mL干燥的DMF，滴加入上述混合液中。N2保护下，室温中反应过夜，反应结束后，加入适量二氯甲烷，有机相分别用饱和LiCl，NH4Cl，NaCl洗涤一次。收集有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋干，粗产品硅胶柱层析分离纯化，以二氯甲烷\甲醇体系作为洗脱液，得到3.3g黄褐色固体即为化合物7，产率87.2％。
3.5中间体8的制备：
具体步骤：在100mL封管中，将2,3,3-三甲基吲哚10g(0.06mol,1eq)溶于30mL甲苯，再加入28.68g(0.09mol,1.5eq)1-溴十六烷。130℃下反应36h。冷却后，减压蒸馏除去反应溶剂。粗产品硅胶柱层析分离纯化，以二氯甲烷\甲醇体系作为洗脱液。得6.3g产品即为化合物8，产率27.4％，密封后于-20℃冰箱保存。
3.6中间体9的制备：
具体步骤：将4.46g(0.0096mol,2.2eq)化合物8和1.34g(0.0013mol,3eq)无水乙酸钠溶于适量乙酸酐中。再将1.5g(0.0044mol,1eq)化合物7溶于适量乙酸酐中，滴加入上述混合物中，N2保护下，于80℃油浴中避光反应2h。反应结束后，冷至室温，加入适量二氯甲烷，有机相分别用饱和NaHCO3，饱和NaH2PO4和饱和NaCl洗。收集有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤后旋干。粗产品硅胶柱层析分离纯化，以二氯甲烷\甲醇体系作为洗脱液，得到1g绿色固体即为化合物9，产率26.1％。
3.7中间体10的制备：
具体步骤：将1g(0.0008mol,1eq)化合物9溶于8mL甲醇与DMF的混合溶液中，将0.42g(0.0024mol,3eq)氢氧化锂溶于2mL水中，滴加入上述溶液中，室温下避光反应1h。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇，加适量水，用1M盐酸调pH值为2。加入适量二氯甲烷，有机相用饱和LiCl和饱和NaCl洗两遍，收集有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤后旋干，得到1.5g绿色固体即为化合物10，产率91.4％。
3.8中间体11的制备：
具体步骤：将0.8g(0.00065mol,1eq)化合物10，0.42g(0.0013mol,2eq)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)以及0.17g(0.0013mol,2eq)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)混合后溶液适量干燥的DMF中。再将0.25g(0.00098mol,1.5eq)化合物3溶于适量DMF中，然后滴加入上述反应液中，N2保护下，30℃避光反应过夜。反应结束后，加入适量二氯甲烷，有机相分别用饱和NaHCO3，饱和NaH2PO4和饱和NaCl洗，收集有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤后旋干，粗产品硅胶柱层析分离纯化，以二氯甲烷\甲醇体系作为洗脱液，得到0.27g绿色固体即为化合物11，产率27.8％。
3.9中间体12的制备：
具体步骤：将0.25g(0.00017mol)化合物11溶于适量重蒸的二氯甲烷中，冰水浴搅拌下，加入相同体积的三氟乙酸(TFA)，30℃下避光反应5h。反应结束后，旋掉反应溶剂，用油泵抽1h，加入适量乙醚析出沉淀，离心收集沉淀，旋干后得到0.21g绿色产物即为化合物12，产率91.3％。
实施例4
双响应性树状分子的制备：
各基团如前述定义。
4.1中间体13的制备：
具体步骤：将0.46g(0.0004mol,1.5eq)化合物2，0.17g(0.0006mol,2eq)O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)以及0.07g(0.0006mol,2eq)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)混合后溶液适量干燥的DMF中。再将0.36g(0.0003mol,1eq)化合物12溶于适量DMF中，然后滴加入上述反应液中，N2保护下，30℃避光反应48h。反应结束后，加入适量二氯甲烷，有机相分别用饱和NaHCO3，饱和NaH2PO4和饱和NaCl洗，收集有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤后旋干，粗产品硅胶柱层析分离纯化，以二氯甲烷\甲醇体系作为洗脱液，得到0.54g绿色固体即为化合物13，产率81.8％。
4.2化合物14的制备：
具体步骤：将0.20g(0.00008mol)化合物13溶于适量重蒸的二氯甲烷中，冰水浴搅拌下，加入相同体积的三氟乙酸(TFA)，30℃下避光反应5h。反应结束后，旋掉反应溶剂，用油泵抽1h，加入适量乙醚析出沉淀，离心收集沉淀，旋干后得到0.13g绿褐色产物即为化合物14，产率90.3％。
实施例5
取1mg化合物14溶于10mL甲醇，稀释10倍后测紫外吸收(UV-1800,Shimadzu,Japan)，得最大紫外吸收波长为430nm。
实施例6
取1mg化合物14溶于10mL甲醇，稀释10倍后测荧光发射，将化合物14稀释10倍后的溶液分别与含有10mM谷胱甘肽(GSH)的溶液；含有10mM谷胱甘肽(GSH)，1mM还原性辅酶(NADH)，5μg/mL硝基还原酶(NTR)的溶液；含有1mM还原性辅酶(NADH)，5μg/mL硝基还原酶(NTR)的溶液在37℃下共同孵育3h后测荧光发射，最大激发波长为710nm，最大发射波长为870nm。
实施例7
基因载体的制备，按照下述方法之一制备：
方案一
(1)将质粒DNA或RNA溶于无菌的HBG缓冲溶液(4-羟乙基哌嗪乙磺酸20毫摩尔，5％葡萄糖)中，配制成0.1mg/mL的基因溶液(记为溶液A)；将实施例4中制备的一类具有生物响应性荧光增强的两亲性树状分子(优选如化合物14)用乙醇注入法加入HBG缓冲溶液中，配制成0.1～10mg/mL的自组装体溶液，溶液B；
(2)将上述步骤中得到的溶液B与基因溶液混合，在室温下孵育20分钟后，得到二元复合物，其中基因通过静电吸附作用结合在自组装体外围。所述自组装体作为压缩基因的阳离子载体，进一步的，在上述二元复合物外围还可通过电荷吸附作用引入遮蔽体系，形成三元复合物。
方案二
将质粒DNA溶于无菌的HBG缓冲溶液中，配制成0.1mg/mL的DNA溶液(溶液A)；将实施例4中制备的一类具有生物响应性荧光增强的树状分子(优选如化合物14)用乙醇注入法或者薄膜超声法加入溶液A中，自组装得到高效装配基因的载体系统。
作为可选，在上述两种方案中，所述载体材料与基因的质量比例为0.1:1～50:1。
作为可选，还可在上述步骤(2)中加入药物或磁性纳米粒子制得三元或四元化合物。
实施例8
体外基因转染实验
(1)取实施例4中制备的一类具有生物响应性荧光增强的两亲性树状分子(以化合物14为例)按照实施例7中所述方法制成基因载体系统。
制备得到转pEGFP质粒的基因载体系统，并取聚乙烯亚胺压缩的pEGFP质粒作为对比。
(2)Hela细胞的培养：取人宫颈癌细胞Hela细胞，在含有10％(质量/体积百分数)的胎牛血清的DMEM培养基中，在含5％(体积分数)CO2，温度为37℃的培养箱中培养24h。
转染前24h内，取对数生长期的Hela细胞，胰酶消化后用DMEM稀释，按每孔4×105细胞的密度接种于6孔培养板，置于含5％(体积百分数)的CO2，温度为37℃的孵箱中继续培养至80-90％融合，转染时，吸弃前一天加注的细胞培养板中的培养液，用PBS洗涤两次后，将荷载pEGFP质粒的复合物颗粒用无血清或者含有10％(质量/体积百分数)的小牛血清的DMEM培养基(pH用1M HCl调至6.8)至终体积2mL，继续培养48h。
(3)体外转染效率的测定：取出培养板，用倒置荧光显微镜照相，结果如图10所示，图中亮点为转染成功的带绿色荧光的细胞。
有益结果：本发明所述含有近红外荧光染料结构的环境响应型脂质材料制成的基因载体系统，具有优异的转染效率，其转染效率超过商品化PEI25k，在有血清条件下转染优势更为突出。
实施例9
体内成像实验
建立肿瘤模型：雄性近交系裸小鼠，4～5周龄，体重15g～17g，在无特定病原体SPF级动物合格环境下饲养，自由摄取水分和食物，各实验均在无菌超净工作台中进行，无菌条件下，取对数生长期人宫颈癌细胞Hela细胞，制备细胞悬液，浓度为2×106个/mL，裸鼠右腋下接种0.1mL/只，建立人宫颈癌细胞Hela细胞裸鼠移植瘤模型。
待裸鼠皮下包块长至约100mm3时，通过尾静脉注射的方式将50μg一类具有生物响应性荧光增强的两亲性树状分子(优选如化合物14)制成的基因载体系统注射入裸鼠体内(对照组注射PEI25k/DNA和Lip2000/DNA)。
静脉注射8小时后，于小鼠腹腔注射100μL，5％水合氯醛进行麻醉，利用小动物成像系统中进行图像采集。采用卤素灯进行荧光照片采集，激发光滤光片波长为710nm，发射光滤光片波长为870nm。活体图像采集完毕后，小鼠立即被断颈处死，摘除肿瘤和主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)，进行各组织的图像采集。
有益结果：本发明所述一类具有生物响应性荧光增强的两亲性树状分子，其基因载体系统在小鼠体内转染8h后，在肿瘤部位发现了明显的高于对照组的近红外荧光信号，离体组织的结果相似。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的并不用于限制本发明。对于本领域普通技术人员来说，在本发明权利要求所限定的精神和范围内还可对其进行许多改进和变型，甚至等效变更，但都应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.如式I所示的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物：
其中，X为C(CH3)2、O、S或Se，
Y为单价负离子，
L为-(CH2)m-Z-(CH2)n-，m和n独立地为0-4的整数，
Z为直键、NH、O或S，
R1为H、取代或未取代的C2-18烷基、取代或未取代的含0～3个选自N、O、S杂原子的5～10元杂芳基或芳基，
R2为H、OH、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、或-C(O)R5，
R3和R4分别独立地选自氢、卤素、硝基、磺酸基、羧基、羟基、取代或未取代的C1-18烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的苄基，
R5为H、OR6或NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-CO-NH-N＝CH-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-C＝N-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-8的整数；
R8和R9分别独立地选自H、-C(O)-O-C1-5烷基或-C(O)-CHR10R11，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1～7的整数；
Q选自以下基团：
r为1～4的整数；k为氨基酸重复单元，优选所述氨基酸为赖氨酸或精氨酸；
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-5烷基、羧基、羟基、磺酸基、苄基中的一个或多个取代。
2.如式II所示的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物：
其中，Y为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，
L为-(CH2)m-Z-(CH2)n-，m和n独立地为0-2的整数，
Z为O或S，
R1为H、取代或未取代的C3-16烷基，
R2为H或-C(O)R5，
R4为氢、卤素、磺酸基、硝基、羟基、C1-4烷基或苄基，
R5为H、OR6或NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9、-(CH2)p-CO-NH-N＝CH-(CH2)q-NR8R9或-(CH2)p-C＝N-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-4的整数；
R8和R9分别独立地选自H、-C(O)-O-C1-3烷基或-C(O)-CHR10R11，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1-4的整数；
Q选自以下基团：
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-3烷基、羧基、羟基中的一个或多个取代。
3.如式III所示的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物：
其中，Y为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为溴离子；
R1为H、取代或未取代的C3-16烷基，
R2为C(O)R5，
R4为氢、卤素、磺酸基、硝基、羟基、C1-4烷基或苄基，
R5为NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9或-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-4的整数，且二者不同；
R8和R9分别独立地选自H或-C(O)-CHR10R11，且二者不同，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1-4的整数；
Q选自以下基团：
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-3烷基、羧基、羟基中的一个或多个取代。
4.如式IV所示的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物：
其中，Y为氟离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为溴离子；
L为-(CH2)m-Z-(CH2)n-，m和n独立地为0-2的整数，
Z为O，
R1为H、取代或未取代的C3-16烷基，
R2为H或-C(O)R5，
R5为H、OR6或NR6R7，
R6和R7分别独立地选自H、C1-4烷基、-(CH2)p-S-S-(CH2)q-NR8R9或-(CH2)p-Se-Se-(CH2)q-NR8R9，p和q独立地为1-4的整数；
R8和R9分别独立地选自H、-C(O)-O-C1-3烷基或-C(O)-CHR10R11，
R10和R11分别独立地选自Q或-(CH2)d–Q，d为1-4的整数；
Q为：
所述取代是指被选自卤素、硝基、C1-3烷基、羧基、羟基中的一个或多个取代。
5.如权利要求1～4任意一项所述的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物优先选自下式中的一种：
6.权利要求1～4任意一项所述的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物在制备肿瘤靶向成像试剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤靶向成像试剂为式III的化合物。
8.权利要求1～4任意一项所述的化合物，其立体异构体、盐或溶剂化物在制备光动力治疗药物中的应用。
9.一种纳米尺寸的脂质体或胶束或囊泡，其特征在于，由权利要求3所述的式III的化合物自组装形成。
10.一种纳米尺寸的脂质体或胶束或囊泡，其特征在于，由权利要求3所述的式III的化合物与其他两亲性化合物混合后自组装形成。
11.一种靶向抗癌药物，其特征在于，所述药物包括权利要求3所述的式III的化合物自组装形成的纳米尺寸的脂质体或胶束或囊泡，以及承载于其上的抗癌活性物质和\或抗癌基因。
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