CN111135298B - 一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN111135298B
CN111135298B CN202010052027.0A CN202010052027A CN111135298B CN 111135298 B CN111135298 B CN 111135298B CN 202010052027 A CN202010052027 A CN 202010052027A CN 111135298 B CN111135298 B CN 111135298B
Authority
CN
China
Prior art keywords
bodipy
amphiphilic
compound
polyethylene glycol
photosensitizer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010052027.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111135298A (zh
Inventor
张权
张永和
孔祥东
赵瑞波
祖柏尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Original Assignee
Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Sci Tech University ZSTU filed Critical Zhejiang Sci Tech University ZSTU
Priority to CN202010052027.0A priority Critical patent/CN111135298B/zh
Publication of CN111135298A publication Critical patent/CN111135298A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111135298B publication Critical patent/CN111135298B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/644—Transferrin, e.g. a lactoferrin or ovotransferrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y20/00—Nanooptics, e.g. quantum optics or photonic crystals
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途，所述化合物由聚乙二醇、多肽和氟硼二吡咯类光敏剂通过共价键连接合成。本发明所述化合物在水溶液中能够自组装形成核‑壳结构的纳米颗粒，即外层为化学键连聚乙二醇的多肽，内核为氟硼二吡咯光敏剂的聚集体。该纳米颗粒在水溶液中具有高的稳定性和良好的生物相容性。纳米颗粒在肿瘤组织能够脱除外层聚乙二醇从而粒径变小，同时表面暴露的多肽特异性结合癌细胞表面高表达的受体，实现靶向递送光敏剂的目的。另外，纳米颗粒能够通过尿液和粪便排出体外，从而大大降低其对正常组织和皮肤的光毒副作用，可作为输送各类光敏剂药物应用于肿瘤光动力疗法中。

Description

一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物和药剂学领域，具体涉及聚乙二醇、功能片段和氟硼二吡咯类光敏剂通过共价键连接形成的双亲性化合物及其制备与应用。
背景技术
光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)是一种治疗肿瘤的新型医疗技术。它需要满足三个基本条件，光敏剂、特定波长的光和分子氧。其过程为将光敏剂注射至人体后，光敏剂通过增强的通透性和滞留效应在肿瘤组织区域富集。当对该肿瘤区域给与一定波长的光照时，光敏剂吸收光能而跃迁至激发态，处于激发态的光敏剂将能量传递给肿瘤细胞和组织周围的基态氧，进而诱导产生高氧化性的单线态氧，其能与各种生物大分子发生氧化反应，促使肿瘤细胞的凋亡、血管损伤和引发一些炎症反应，进而达到杀伤肿瘤组织和细胞的目的。
光敏剂是PDT的核心部分，因此合成高效的光敏剂是提高光动力抗肿瘤性能的关键。1841年，舍雷尔在进行血液研究时，用浓硫酸对干血粉处理后得到不含铁的物质。后来Hoppe-Seyler将这种不含铁的物质称为血卟啉。1942年， Auter和Banzer将血卟啉注射至癌症患者体内后，发现血卟啉易富集在肿瘤部位。当对肿瘤区进行紫外线照射时会产生橘红色荧光，而进行日光照射时则会损伤肿瘤组织。1955年左右，Schwartz用冰醋酸-浓硫酸混合液处理市售的血卟啉，并用乙酸钠进行中和后得到一种复杂的卟啉制剂，即血卟啉衍生物 (Haematoporphyrin derivatives,HpD)。后来Dougherty等人进一步纯化HpD，得到了卟非姆钠
Figure RE-GDA0002433659090000011
作为第一代光敏剂。
Figure RE-GDA0002433659090000012
首先在加拿大被批准用于临床治疗膀胱癌。随后在1995年被美国、英国等国家批准用于治疗食管癌、胃癌、肺癌等癌症。然而，第一代光敏剂组成成分复杂、在波长大于600nm的近红外区吸收较弱和较大的皮肤光毒副作用等限制了在肿瘤光动力治疗方面的进一步应用。
为了解决上述问题，研究者相继开发了二氢卟吩、酞菁、蒽醌等第二代光敏剂。由于血红蛋白、黑色素和脂肪等在可见光波长区域有较强的吸收，导致光敏剂吸收光子的能量降低，从而大大降低了对深部肿瘤的治疗效果。而第二代光敏剂在波长大于650nm的近红外光区有较强的吸收，因此可满足对深部肿瘤的光动力治疗。目前已进入临床试验阶段的第二代光敏剂主要包括卟啉衍生物、酞菁类、叶绿素a降解产物衍生物等。但由于第二代光敏剂对肿瘤细胞的靶向性较低，静脉注射光敏剂后，会造成光敏剂全身分布，从而患者在光动力治疗后，仍需长时间避免光的照射以减轻皮肤红肿、色素沉着等光毒副作用。
氟硼二吡咯类衍生物是一类性能优异的荧光染料，由Treibs和Kreuzer于 1968年首次合成。在2005年，T.Yogo等发现在氟硼二吡咯的母核上引入碘原子后，其荧光量子产率降低，而单线态氧产率明显提高(T.Yogo,et.al.Journal of the American ChemistrySociety 2005,127,12162-12163)。氟硼二吡咯类衍生物不具有产生单线态氧的能力，因此在氟硼二吡咯上引入重原子后，重原子的高核电荷可引起氟硼二吡咯分子自旋-轨道耦合，增大系间穿越和三线态穿越的机率，从而增大单线态氧的产生能力。因此，氟硼二吡咯经溴、碘等重原子修饰后，可被作为光敏剂用于光动力治疗。另外，通过Knoevenagel反应在氟硼二吡咯上引入共轭基团，增大共轭体系，使其吸收波长红移(650-860nm)，从而达到治疗深部位肿瘤的目的。
氟硼二吡咯光敏剂为脂溶性分子，通常研究人员将水溶性聚乙二醇直接与氟硼二吡咯光敏剂共价键连，提高其水溶性，并使其能够静脉注射(可参考H.Xiong, et.al.ACSApplied Materials&Interfaces 2018,10,16335-16343；C.Li,et.al. Journal ofMaterials Chemistry B 2019,7,4655-4660)。共价键连聚乙二醇可延长光敏剂在血液中的循环时间，降低被巨噬细胞识别和清除的速率。但键连聚乙二醇的光敏剂缺乏对肿瘤细胞的靶向性，导致其全身分布，造成患者较高的皮肤光毒副作用。
光动力治疗过程中，为了降低光敏剂对正常细胞和组织的损伤，通常在氟硼二吡咯分子中引入一些可特异性识别肿瘤细胞表面受体的靶向分子，如抗体、叶酸等(H.He,et.al.Journal of Medicinal Chemistry 2011,54,3097-3102；M.H.Y. Cheng,et.al.Organic&Biomolecular Chemistry 2018,16,1144-1149)。但体内实验表明，偶联上述配体后往往又加速其被从血液中清除(M.Srinivasarao,et.al. Nature Reviews DrugDiscovery 2015,14,203-219)。这是由于这些配体带正电荷或负电荷，使其易吸附蛋白质，极易被肝脾中的巨噬细胞吞噬清除，从而导致到达肿瘤部位的有效剂量减少。因此，延长氟硼二吡咯光敏剂的血液循环时间，同时又能特异性识别肿瘤细胞和可通过肝脏代谢至体外的氟硼二吡咯类化合物对提高PDT的治疗效果具有重要的应用价值。
本发明中所合成的双亲性氟硼二吡咯化合物由聚乙二醇、功能片段、氟硼二吡咯衍生物通过共价键连接而成。该化合物在水溶液中能够自组装形成粒径均一的纳米粒子，具有较高稳定性。纳米粒子经静脉注射入体内后，能够大量富集于肿瘤部位，并在肿瘤组织中脱除粒子表面的聚乙二醇，导致粒径减小。粒子表面暴露的功能片段能与肿瘤细胞表面高表达的受体特异性结合，从而被高效内吞进入肿瘤细胞溶酶体，实现靶向递送光敏剂至肿瘤细胞内的目的。另外，大部分光敏剂经尿液和粪便排出体外，安全性好。此方法可作为输送各类光敏剂药物的通用方法应用于光动力疗法中。
发明内容
本发明的目的在于提供双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备和用途。双亲性氟硼二吡咯类化合物由聚乙二醇、功能片段和氟硼二吡咯类光敏剂通过化学键连接得到，其中功能片段(如：多肽)可与肿瘤细胞表面的整合素αvβ3受体进行特异性结合，从而提高光敏剂对肿瘤细胞的靶向性。本发明中所合成的双亲性氟硼二吡咯类化合物是一种具有良好生物相容性的光敏剂，其在水中可自组装成粒径均一的纳米颗粒。将纳米颗粒经尾静脉注射入小鼠体内，纳米颗粒的粒径随着 pH值的降低而减小，最终通过尿液和粪便排出体外。
本发明采用如下技术方案：
双亲性氟硼二吡咯类化合物，其化学结构式如式I所示：
Figure RE-GDA0002433659090000031
其中，R1选自如下的化学基团：H、-CH3、-OCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、
Figure RE-GDA0002433659090000041
R2为选自如下的一个或多个相同或不同的功能片段：聚氨基酸、多肽、生物素、转铁蛋白；
R3为聚乙二醇，包含(CH2CH2O)x重复单元，其平均聚合度x为 1-300；
b为选自如下的生物功能团与氟硼二吡咯之间的连接键：酯键 (-COO-)、酰胺键(-CONR4-，R4＝H、CH3或-CH2-)、二硫键(-S-S-)、醚键(-O-)、碳氮键(-C-N(R5)-,R5＝H、CH3或CH3CH2)、1,3-三氮唑环
Figure RE-GDA0002433659090000042
以及
Figure RE-GDA0002433659090000043
n值为1-4。
更进一步地，所述R2为聚氨基酸或多肽氨基酸片段，选自线性多肽(如 RGDV、GRGDSPK、CPLGVRGRGDS、GRGDSPC)、环肽(如c[RGDf-(L-Pra)]、 c(RGDfK)、c[RGDfK(Biotin)]、c(RGDyE)、c(CRGDKGPDC)、细胞穿膜肽(如YGRKKRRQRRR、RRRRRRRRR)，具体地，优选自 c[RGDf-(L-Pra)]、c(RGDfK)。
进一步地，所述的聚乙二醇R3，其平均分子量为200-20000。更进一步地，所述R3的分子量为600、1000、2000、4000、5000。
本发明还公开了一种所述双亲性氟硼二吡咯类化合物制备得到的纳米颗粒。优选的，所述纳米颗粒的粒径在10-500nm之间。优选的，所述纳米颗粒是按以下方法制备得到的：通过透析和凝胶色谱纯化，通过控制双亲性氟硼二吡咯类化合物在水溶液中的浓度高于临界聚集浓度后，即得纳米颗粒。
本发明还公开了由双亲性氟硼二吡咯类化合物制备的纳米颗粒在肿瘤光动力疗法中光敏剂的应用。
本发明还公开了所述的双亲性氟硼二吡咯类化合物在制备光动力治疗癌症药剂中的应用。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
1)本发明制备的双亲性氟硼二吡咯衍生物可在良好的生物溶剂中自组装形成球形的纳米粒子，且粒径分布均匀。同时，纳米粒子的粒径随着pH值的降低而减小，从而可到达深部位肿瘤(见附图1)。
2)在黑暗条件下，不同浓度的纳米粒子分别与人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人正常乳腺上皮细胞MCF-10A共同培养24小时后，细胞相对存活率均高于 90％(见附图2)。
3)纳米粒子能够特异性识别乳腺癌MDA-MB-231细胞表面的整合素αvβ3受体，通过受体识别作用选择性的被MDA-MB-231细胞摄入后进入溶酶体(见附图3)，从而光敏剂在波长为665nm光照(33mW/cm2)下生成具有细胞毒性的单线态氧(见附图4)。
4)本发明所制备的双亲性氟硼二吡咯类化合物在水溶液中可自组装成球形纳米粒子，且粒径分布均匀，稳定性较高。
5)与未用多肽修饰的氟硼二吡咯光敏剂(PEG-BDP-NEt)相比，本发明中所制备的纳米粒子能够大量的富集在肿瘤中(见附图5和图6)；
6)本发明中所制备的纳米粒子尾静脉注入小鼠体内，通过高效液相定量检测，结果表明14天后87.2±2.1％光敏剂通过尿液和粪便从小鼠体内排出(见附图7)。
附图说明
图1为本发明制备的双亲性氟硼二吡咯化合物自组装形成的纳米粒子，在不同pH值条件下的透射电子显微镜照片；图1A：pH7.4；图1B：pH6.5；图1C： pH4.5。
图2为不同浓度的纳米粒子分别与人乳腺癌MDA-MB-231细胞(A)和人正常乳腺上皮细胞MCF-10A(B)孵育24小时的相对存活率；
图3为荧光共聚焦显微镜照片证明纳米粒子通过细胞表面整合素αvβ3受体内吞进入乳腺癌MDA-MB-231细胞的溶酶体中，A：溶酶体染料染色的细胞溶酶体显绿色；B：氟硼二吡咯光敏剂荧光成像显红色；C：前两种成像的合并图。
图4为荧光共聚焦显微镜图片证明，在波长665nm的光照(33mW/cm2) 下，乳腺癌MDA-MB-231细胞内的氟硼二吡咯光敏剂被激发产生细胞毒性的活性氧。细胞内的活性氧能与2’，7’-二氯荧光素二乙酸盐反应生成绿色荧光产物； A：细胞明场照片；B：光照下的荧光照片；C：前两种成像的合并图。
图5为本发明所制备的双亲性氟硼二吡咯光敏剂在肿瘤和不同器官中的荧光分布照片；A：未用多肽修饰的氟硼二吡咯光敏剂PEG-BDP-NEt；B为本发明制备的双亲性氟硼二吡咯光敏剂PEG＝RGD-BDP-NEt。氟硼二吡咯光敏剂显示红色荧光(激发波长610nm，发射波长705nm)。
图6为本发明所制备的双亲性氟硼二吡咯光敏剂PEG＝RGD-BDP-NEt与未用多肽修饰的氟硼二吡咯光敏剂PEG-BDP-NEt在肿瘤和不同器官中的平均荧光强度定量分布图。氟硼二吡咯光敏剂显示红色荧光(激发波长610nm，发射波长 705nm)。
图7为本发明中所制备的纳米粒子静脉注射入小鼠体内，通过高效液相色谱定量检测小鼠排出尿液和粪便中氟硼二吡咯光敏剂排出量与给药量的百分比例。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但本发明不仅限于此。
实施例1
合成R1为-N(C2H5)2修饰的双亲性氟硼二吡咯类化合物具体制备过程包括：
(1)将化合物
Figure RE-GDA0002433659090000061
(2.5g,7.59mmol)、4-羟基苯甲醛 (1.1g,9.01mmol)和碳酸钾(4.2g,30.39mmol)溶于60mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃，反应液在氮气保护下搅拌15小时。反应结束后，加入300 mL二氯甲烷，用同等体积饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。收集有机相，旋蒸除去溶剂，通过硅胶柱层析分离得到目标化合物
Figure RE-GDA0002433659090000062
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝3.38(t,J＝5.0,2H),3.69(m,4H),3.75(m,2H),3.92(m,2H),4.22(dd,J＝5.6,3.9,2H),7.03(d,J＝8.7,2H),9.88(s,1H).ESI-MS: m/zcalcd for C13H17N3O4:279.12,found:302.02[M+Na]+。
(2)将(1)中所得化合物(170mg,0.61mmol)、
Figure RE-GDA0002433659090000071
(100mg,0.15 mmol)溶解于45mL无水甲苯，加入乙酸和哌啶各0.6mL，用分水器除去反应过程中生成的水。反应液在氮气保护下回流3小时后，冷却至室温。减压蒸出甲苯，粗产物溶解于二氯甲烷中，用饱和食盐水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥有机相；收集有机相，通过硅胶柱状层析分离纯化得到纯品:
Figure RE-GDA0002433659090000072
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ＝8.13(d,J＝16.0,2H),7.61(t,J＝8.0,6H),6.97(d, J＝8.0,6H),6.76(d,J＝8.0,2H),4.21(t,J＝4.0,4H),3.91(t,J＝4.0,4H),3.77(m,12H), 3.42(d,J＝8.0,8H),1.61(s,6H),1.24(t,J＝8.0,6H)；13C-NMR(101MHz,CDCl3,ppm):δ＝158.77,148.90,147.53,144.88,139.61,137.49,132.68,128.89,128.42,128.13,120.23,116.01,113.95,110.99,69.93,69.10,68.79,66.54,49.70,43.39,28.68,16.87,11.35；HRMS(ESI):m/z calcd for C49H56BF2I2N9O6:1169.25；found: 1192.26[M+Na]+。
(3)将(2)中所得化合物、环肽c[RGDf-(L-Pra)]按摩尔比1:3溶解于2.5mL N,N-二甲基甲酰胺和0.3mL水的混合液中，然后向反应液中加入6.5mg五水硫酸铜、10.7mg抗坏血酸钠，反应液在25℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液用分子量为2000的透析袋透析两天。随后以水与乙腈(含0.1％的三氟乙酸)为洗脱剂，通过高效液相色谱纯化得到纯品，为以
Figure RE-GDA0002433659090000073
为共价键连接环肽的氟硼二吡咯化合物。HRMS(ESI,m/z):calcd forC101H124BF2I2N25O20:2310.76； found:2311.74[M+H]+。
(4)将醛基修饰的聚乙二醇(分子量为2000)与上述(3)中得到的连接环肽的氟硼二吡咯化合物溶解于1mL二甲基亚砜中，加入10μL三乙胺，混合液在25℃下避光反应24小时。反应完成后，反应液用分子量为2000的透析袋透析两天。通过Sephadex LH-20凝胶柱纯化得到最终纯品，即为R1为-N(C2H5)2修饰的双亲性氟硼二吡咯化合物PEG＝RGD-BDP-NEt。
实施例2
合成R1为-OCH3修饰的双亲性氟硼二吡咯类化合物具体制备过程包括：
(1)将化合物
Figure RE-GDA0002433659090000081
(185mg,0.66mmol)和
Figure RE-GDA0002433659090000082
(100mg,0.165mmol)溶解于45mL甲苯中，分别加入乙酸和哌啶各0.5mL，通过分水器除去反应产生的水。反应液回流3小时后，冷却至室温。将甲苯减压蒸出，粗产品溶于二氯甲烷，并用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥。收集有机相，旋蒸除去溶剂。粗产品通过硅胶柱分离纯化得到纯品，其化学结构式为：
Figure RE-GDA0002433659090000083
1H NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ＝8.15(d,J＝15.0,2H),7.61(t,J＝6.0,6H),7.19(d, J＝9.0,2H),7.06(d,J＝9.0,2H),6.98(d,J＝9.0,4H),4.21(t,J＝6.0,4H),3.92(t,J＝6.0, 7H),3.75(m,12H),3.42(t,J＝6.0,4H),1.50(s,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3, ppm):δ＝167.79,160.58,159.96,145.77,139.04,132.51,130.91,129.83,129.27, 128.84,127.33,116.88,115.03,70.98,70.16,69.84,68.20,67.61,55.45,50.75,38.78, 28.97,23.02,17.73,14.09；HRMS(ESI):m/z calcd for C35H27BF2I2N2O4:842.0121； found:843.0190[M+H]+。
(2)将(1)中所得化合物与环肽c[RGDf-(L-Pra)]按摩尔比1:3溶解于2.5mL N,N-二甲基甲酰胺和0.3mL水的混合液中，然后向反应液中加入6.5mg五水硫酸铜、10.7mg抗坏血酸钠，反应液在25℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液用分子量为2000的透析袋透析两天。随后以水与乙腈(含0.1％的三氟乙酸)为洗脱剂，通过高效液相色谱纯化得到纯品，为以
Figure RE-GDA0002433659090000091
为共价键连接环肽的氟硼二吡咯化合物。HRMS(ESI,m/z):calcd forC98H117BF2I2N24O21:2269.14； found:[M+H]+＝2270.16。
(3)将醛基修饰的聚乙二醇(分子量为2000)与上述(2)中得到的连接环肽的氟硼二吡咯化合物溶解于1mL二甲基亚砜中，加入10μL三乙胺，混合液在25℃下避光反应24小时。反应完成后，反应液用分子量为2000的透析袋透析两天。通过Sephadex LH-20凝胶柱纯化得到最终纯品，即为R1为-OCH3修饰的双亲性氟硼二吡咯化合物。
实施例3
合成R1为
Figure RE-GDA0002433659090000092
修饰的双亲性氟硼二吡咯类化合物具体制备过程包括：
(1)在25℃下，将4-(4-吗啉)苯甲醛(574mg,3mmol)溶解于90mL无水四氢呋喃中。在搅拌下，加入2,4-二甲基吡咯(0.63g,6.6mmol)、0.25mL三氟乙酸，反应液在氮气保护下反应14小时。之后，将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.68g,3mmol)溶解于120mL无水四氢呋喃中，逐滴加入上述反应液中，继续反应4小时。将上述反应液置于冰水混合物中后，逐滴加入18mL三乙胺。反应液在冰水混合物中反应30分钟后，逐滴加入18mL三氟化硼乙醚，反应液继续在25℃下反应14小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，粗产物用200mL二氯甲烷溶解后，用同等体积饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。收集有机相，旋蒸除去溶剂，通过硅胶柱层析分离得到纯品：
Figure RE-GDA0002433659090000093
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.13(d,J＝4.0,2H),6.99(d,J＝4.0,2H),5.97(s, 2H),3.91(m,4H),3.23(t,J＝4.0,4H),2.54(s,6H),1.45(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝148.8,148,143.6,137.7,132,131.8,128.8,124.4,113.5,111.7, 107.4,66.3,53.3,19.5,15.9,14.2.HRMS(ESI):m/z calcd for C23H26BF2N3O: 409.2137；found:410.2135[M+H]+。
(2)将(1)中所得的化合物(410mg,1mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(675mg, 3mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，25℃下避光反应10小时。反应结束后，加入150mL二氯甲烷，用同等体积的饱和亚硫酸钠水溶液洗涤3次，用无水硫酸钠干燥有机相。收集有机相，旋蒸除去溶剂，通过硅胶柱层析分离得到纯品：
Figure RE-GDA0002433659090000101
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝7.15(d,J＝4.0,2H),6.97(d,J＝4.0,2H),3.93(m,4H),3.24(t,J＝4.0,4H),2.52(s,6H),1.41(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3, ppm):δ＝148.5,148.1,143.8,137.4,132.3,131.5,128.6,124.1,113.2,111.6,107.6, 66.5,53.6,19.6,15.7,14.3.HRMS(ESI):m/z calcd for C23H24BF2I2N3O:661.0070； found:662.0063[M+H]+。
(3)将化合物
Figure RE-GDA0002433659090000102
(185mg,0.66mmol)和(2)中所得化合物(109mg,0.165mmol)溶解于45mL甲苯中，分别加入乙酸和哌啶各 0.5mL，通过分水器除去反应产生的水。反应液回流3小时后，冷却至室温。将甲苯减压蒸出，粗产品溶于二氯甲烷，并用饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥。收集有机相，旋蒸除去溶剂。粗产品通过硅胶柱分离纯化得到纯品，其化学结构式为：
Figure RE-GDA0002433659090000111
1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ＝8.14(d,J＝16.0,2H),7.60(t,J＝8.0,6H),6.98(d, J＝8.0,6H),6.74(d,J＝8.0,2H),4.21(t,J＝4.0,4H),3.87(t,J＝4.0,4H),3.96(m,10H), 3.25(d,J＝8.0,8H),1.60(s,6H),1.28(t,J＝8.0,6H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝157.89,147.90,146.53,143.88,139.53,137.27,132.22,127.89,127.42,126.13,120.34,116.62,112.95,110.87,69.23,69.87,68.23,66.76,49.12,43.93,28.45,16.23,11.34；HRMS(ESI):m/z calcd for C49H54BF2I2N9O7:1183.2297；found:1184.2295[M+H]+。
(4)将(3)中所得化合物、环肽c[RGDf-(L-Pra)]按摩尔比1:3溶解于2.5mL N,N-二甲基甲酰胺和0.3mL水的混合液中，然后向反应液中加入6.5mg五水硫酸铜、10.7mg抗坏血酸钠，反应液在25℃下搅拌48小时。反应完成后，反应液用分子量为2000的透析袋透析两天。随后以水与乙腈(含0.1％的三氟乙酸)为洗脱剂，通过高效液相色谱纯化得到纯品，为以
Figure RE-GDA0002433659090000112
为共价键连接环肽的氟硼二吡咯化合物。HRMS(ESI,m/z):calcd forC101H122BF2I2N25O21:2324.67； found:2325.70[M+H]+。
(5)将醛基修饰的聚乙二醇(分子量为2000)与上述(4)中得到的连接环肽的氟硼二吡咯化合物溶解于1mL二甲基亚砜中，加入10μL三乙胺，混合液在25℃下避光反应24小时。反应完成后，反应液用分子量为2000的透析袋透析两天。通过Sephadex LH-20凝胶柱纯化得到纯品，即为R1为
Figure RE-GDA0002433659090000113
修饰的双亲性氟硼二吡咯化合物。
实施例4
与实施例1相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成环肽c[RGDfK-(L-Pra)]。
实施例5
与实施例1相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成线性多肽RGDV-(L-Pra)。
实施例6
与实施例1相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成细胞穿膜肽 YGRKKRRQRRR-(L-Pra)。
实施例7
与实施例2相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成环肽c[RGDfK-(L-Pra)]。
实施例8
与实施例2相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成线性多肽RGDV-(L-Pra)。
实施例9
与实施例2相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成细胞穿膜肽YGRKKRRQRRR-(L-Pra)。
实施例10
与实施例3相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成环肽c[RGDfK-(L-Pra)]。
实施例11
与实施例3相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成线性多肽RGDV-(L-Pra)。
实施例12
与实施例3相似，将环肽c[RGDf-(L-Pra)]换成细胞穿膜肽 YGRKKRRQRRR-(L-Pra)。
实施例13
与实施例1相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为600的聚乙二醇。
实施例14
与实施例1相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为1000的聚乙二醇。
实施例15
与实施例1相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为4000的聚乙二醇。
实施例16
与实施例1相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为5000的聚乙二醇。
实施例17
与实施例2相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为600的聚乙二醇。
实施例18
与实施例2相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为1000的聚乙二醇。
实施例19
与实施例2相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为4000的聚乙二醇。
实施例20
与实施例2相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为5000的聚乙二醇。
实施例21
与实施例3相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为600的聚乙二醇。
实施例22
与实施例3相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为1000的聚乙二醇。
实施例23
与实施例3相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为4000的聚乙二醇。
实施例24
与实施例3相似，将分子量为2000的聚乙二醇换成分子量为5000的聚乙二醇。
实施例25：无多肽修饰的双亲性氟硼二吡咯化合物的制备
将炔基修饰的聚乙二醇(分子量2000)(66mg,0.03mmol)和化合物
Figure RE-GDA0002433659090000141
(12.6mg,0.01mmol)溶解于4.0mL N,N-二甲基甲酰胺和0.6mL水的混合液中，向混合液中加入3.8mg五水硫酸铜、8.6mg 抗坏血酸钠，反应液在50℃下搅拌48小时。反应结束，反应液用分子量为2000 的透析袋透析两天。将透析液冷冻干燥，得到粗产品。粗产品通过硅胶柱分离纯化得到纯品PEG-BDP-NEt。MALDI-TOF质谱检测纯品的平均分子量为 5049.76。
实施例26：R1为-N(C2H5)2修饰的双亲性氟硼二吡咯化合物自组装形成纳米粒子的实验
称取实施例1中所得固体纯品10mg，将其溶解于1mL N,N-二甲基甲酰胺中。然后向溶液中逐滴加入3mL去离子水。转移溶液至透析袋(分子量上限3500) 中，置于500mL水(pH7.4)中透析，并每隔6小时换水(pH7.4)1次。48小时后，透析袋中即为双亲性氟硼二吡咯化合物自组装形成纳米粒子的分散液。
实施例27：R1为-OCH3修饰的双亲性氟硼二吡咯衍生物自组装形成纳米粒子的实验
与实施例26制备方法一致。
实施例28：R1为
Figure RE-GDA0002433659090000142
修饰的双亲性氟硼二吡咯衍生物自组装形成纳米粒子的实验
与实施例26制备方法一致。
实施例29：双亲性氟硼二吡咯化合物自组装纳米粒子的细胞毒性实验
将实施例26所制备的纳米粒子加入到培养液中进行细胞培养实验，然后用 MTT测定细胞的相对存活率，具体方法为：分别将人乳腺癌细胞MDA-MB-231 和正常乳腺细胞MCF-10A(10000个细胞/孔)种于96孔板中，在培养箱(37℃，5％CO2)中孵育24小时。将不同浓度(0、0.5、1、5、10、20μg/mL)的纳米粒子与细胞培养24或48小时。然后向每孔中加入20μL MTT溶液，在培养箱中继续孵育3小时。最后，利用酶标仪测定490nm波长每个孔中溶液的吸光度。实验结果表明乳腺癌细胞MDA-MB-231和正常乳腺细胞MCF-10A的相对存活率均在90％以上。
类似地，验证了其它实施例中制备的纳米粒子，结果显示，细胞的存活率较高，显示这些纳米粒子具有低毒性。
实施例30：荧光标记法证明纳米粒子被乳腺癌细胞内吞进入溶酶体的实验
将实施例26中所得的纳米粒子加入到培养液中进行细胞培养实验，然后用细胞溶酶体染色试剂Lyso-Tracker Green对溶酶体进行染色。由于光敏剂呈现红色荧光，LysoTracker Green呈现绿色荧光，借助激光共聚焦显微镜观察红色荧光和绿色荧光的重合程度判断纳米粒子是否被肿瘤细胞摄入后进入溶酶体，激发波长为488/561nm。图3为纳米粒子进入细胞溶酶体的共聚焦照片，可以看出，纳米粒子进入了溶酶体。
类似地，验证了其它实施例中所形成的纳米粒子，结果显示，它们均可进入细胞溶酶体。
实施例31：荧光标记法证明被乳腺癌细胞内吞的纳米粒子光照条件下产生活性氧的实验
将实施例26中所制备的纳米粒子与人乳腺癌细胞MDA-MB-231孵育24小时后，用665nm激光(33mW/cm2)光照细胞5分钟。然后，利用2',7'-二氯荧光素二乙酸盐(DCFH-DA)与细胞内活性氧反应生成2',7'-二氯荧光素 (DCF)。DCF在激发波长488nm下显绿色荧光，能够通过激光共聚焦显微镜检测证明。实验结果表明，被癌细胞内吞的纳米粒子能够解组装形成氟硼二吡咯光敏剂分子，在光照条件下产生大量活性氧。
类似地，验证了其它实施例中制备的纳米粒子，结果显示，它们均可在光照下产生活性氧。
实施例32：小鼠活体成像仪证明纳米粒子在肿瘤内部富集的实验
将实施例26中所制备的纳米粒子通过尾静脉注射至小鼠体内。24小时后，处死并解剖小鼠，对小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑等器官和肿瘤进行荧光定量检测。图5和图6结果表明，纳米粒子能够大量富集在肿瘤部位。
类似地，验证了其他实施例中的所制备的纳米粒子，结果表明，它们均可以富集在肿瘤部位。
实施例33：高效液相色谱定量检测被大鼠排出的尿液和粪便中氟硼二吡咯光敏剂含量实验
将实施例26中所制备的纳米粒子经尾静脉注射入SD大鼠(200-250克) 体内，并利用大鼠代谢笼在不同时间分别收集大鼠的尿液和粪便。然后，向收集的粪便中加入10mL乙腈，超声20分钟后低速离心(5000rpm，5分钟)。将上清液通过旋转蒸发仪浓缩，再加入500μL乙腈，高速离心(14000 rpm，5分钟)。最后，利用0.45μm滤膜过滤乙腈溶液后，经高效液相色谱仪(C18，150×4.6mm，安捷伦1100)检测氟硼二吡咯光敏剂分子含量。图 7结果表明本发明中所制备的纳米粒子静脉注射入小鼠体内后，通过高效液相色谱定量检测到氟硼二吡咯光敏剂从尿液和粪便排出体外。
类似地，验证了其他实施例中的纳米粒子，结果表明，它们均能被排出体外。
本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，凡依本发明申请发明专利范围所做的变化和改进，皆应属于本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种双亲性氟硼二吡咯类化合物，其特征在于，其化学结构式如式I所示：
Figure FDA0003695263650000011
其中，R1选自如下的化学基团：-N(CH3)2、-N(C2H5)2、
Figure FDA0003695263650000012
R2为选自如下的一个或多个相同或不同的功能片段：多肽、转铁蛋白；多肽选自线性多肽、环肽、或细胞穿膜肽；所述线性多肽为RGDV、GRGDSPK、CPLGVRGRGDS、GRGDSPC；所述环肽为c[RGDf-(L-Pra)]、c(RGDfK)、c[RGDfK(Biotin)]、c(RGDyE)、c[CRGDKGPDC]；所述细胞穿膜肽为YGRKKRRQRRR、RRRRRRRRR；
R3为醛基修饰的聚乙二醇，包含(CH2CH2O)x重复单元，其平均聚合度x为1-300；b为选自如下的生物功能团与氟硼二吡咯之间的连接键：-COO-、-CONR4-、-S-S-、-O-、-C-N(R5)-、
Figure FDA0003695263650000013
以及
Figure FDA0003695263650000014
其中R4＝H、CH3或-CH2-，R5＝H、CH3或CH2CH3；
n值为1-4；
所述醛基修饰的聚乙二醇与连接R2的氟硼二吡咯化合物溶解在二甲基亚砜中，加入三乙胺，进行避光反应，反应完成后，反应液透析、纯化得到所述双亲性氟硼二吡咯类化合物。
2.根据权利要求1所述的双亲性氟硼二吡咯类化合物，其特征在于，所述的聚乙二醇R3，其平均分子量为200-2000。
3.一种利用权利要求1或2所述双亲性氟硼二吡咯类化合物制备得到的纳米颗粒。
4.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径在10-500nm之间。
5.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒是按以下方法制备得到的：通过透析和凝胶色谱纯化，通过控制双亲性氟硼二吡咯类化合物在水溶液中的浓度高于临界聚集浓度后，即得纳米颗粒。
6.权利要求3所述的由双亲性氟硼二吡咯类化合物制备的纳米颗粒在制备肿瘤光动力疗法中光敏剂的应用。
7.权利要求1或2所述的双亲性氟硼二吡咯类化合物在制备光动力治疗癌症药剂中的应用。
CN202010052027.0A 2020-01-17 2020-01-17 一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途 Active CN111135298B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010052027.0A CN111135298B (zh) 2020-01-17 2020-01-17 一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010052027.0A CN111135298B (zh) 2020-01-17 2020-01-17 一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111135298A CN111135298A (zh) 2020-05-12
CN111135298B true CN111135298B (zh) 2022-07-22

Family

ID=70525725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010052027.0A Active CN111135298B (zh) 2020-01-17 2020-01-17 一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111135298B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115109081B (zh) * 2022-06-22 2023-06-23 苏州大学 一种辣椒素衍生化光敏剂及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107226839A (zh) * 2017-07-07 2017-10-03 康宏耀源（天津）科技有限公司 一种rgd多肽偶联的酞菁硅光敏剂的合成和应用
CN107224589A (zh) * 2017-05-08 2017-10-03 中山大学 一种输送抗体用于肿瘤免疫治疗的mr成像聚合物胶束及其制备方法
CN109078185A (zh) * 2018-11-02 2018-12-25 苏州大学 纳米光敏剂及其制备方法和应用
WO2019213458A1 (en) * 2018-05-02 2019-11-07 Cornell University Inorganic nanophotosensitizers and methods of making and using same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6344050B1 (en) * 1998-12-21 2002-02-05 Light Sciences Corporation Use of pegylated photosensitizer conjugated with an antibody for treating abnormal tissue

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107224589A (zh) * 2017-05-08 2017-10-03 中山大学 一种输送抗体用于肿瘤免疫治疗的mr成像聚合物胶束及其制备方法
CN107226839A (zh) * 2017-07-07 2017-10-03 康宏耀源（天津）科技有限公司 一种rgd多肽偶联的酞菁硅光敏剂的合成和应用
WO2019213458A1 (en) * 2018-05-02 2019-11-07 Cornell University Inorganic nanophotosensitizers and methods of making and using same
CN109078185A (zh) * 2018-11-02 2018-12-25 苏州大学 纳米光敏剂及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Hierarchical nano-to-molecular disassembly of boron dipyrromethene nanoparticles for enhanced tumor penetration and activatable photodynamic therapy";Yonghe Zhang 等;《Biomaterials》;20210604;第275卷;第1-13页 *
"Hierarchical targeting strategy for enhanced tumor tissue accumulation/retention and cellular internalization";Sheng Wang 等;《Adv. Mater》;20161231;第1-25页 *
"pH-Responsive PEG-Doxorubicin-Encapsulated Aza-BODIPY Nanotheranostic Agent for Imaging-Guided Synergistic Cancer Therapy";Dapeng Chen 等;《Adv. Healthcare Mater》;20180115;第7卷;第1-10页 *
"Tumor Acidity-Sensitive Polymeric Vector for Active Targeted siRNA Delivery";Chun-Yang Sun 等;《J. Am. Chem. Soc》;20151116;第137卷;第15217-15224页 *
"Tumor-Activated Water-Soluble Photosensitizers for Near-Infrared Photodynamic Cancer Therapy";Hu Xiong 等;《ACS Appl. Mater. Interfaces》;20180426;第10卷;第16335-16343页 *
"水溶性氟硼二吡咯类染料的合成及其应用研究进展";徐东东 等;《化工新型材料》;20140531;第42卷(第5期);第204-206页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111135298A (zh) 2020-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Tian et al. Recent advances of multi-dimensional porphyrin-based functional materials in photodynamic therapy
Yang et al. Incorporating spin-orbit coupling promoted functional group into an enhanced electron DA system: A useful designing concept for fabricating efficient photosensitizer and imaging-guided photodynamic therapy
CN110898222B (zh) 一种基于a-d-a型有机分子/双亲性高分子复合纳米粒子的制备方法及应用
Li et al. Synthesis and biological evaluation of peptide-conjugated phthalocyanine photosensitizers with highly hydrophilic modifications
Sun et al. Assembled small organic molecules for photodynamic therapy and photothermal therapy
CN108210506B (zh) pH响应和多肽靶向的纳米药物递送载体及其制备和应用
CN111135299A (zh) 光敏剂-低氧激活前药一体化前药自组装纳米粒的构建
Meng et al. Synergistic chemotherapy and phototherapy based on red blood cell biomimetic nanomaterials
Zheng et al. A pH-sensitive nanoagent self-assembled from a highly negatively-charged phthalocyanine with excellent biosafety for photothermal therapy
CN111135298B (zh) 一种双亲性氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和用途
CN111848658B (zh) 一种靶向线粒体的氟硼二吡咯类化合物及其脂质体包裹纳米粒子的制备方法和用途
Chen et al. Development of novel nanoporphyrin biomaterials for NIR-II activated photothermal therapy against tumor in vivo
CN111097052B (zh) 用于肿瘤主动靶向治疗的两亲性前药及其纳米颗粒的制备方法、应用
US6949581B2 (en) Water-soluble mono-PEGylated tetrapyrrole derivatives for photodynamic therapy and method of production
CN107929734B (zh) 一种用于可控光动力治疗的纳米药物及其制备方法
CN113616806B (zh) 一种铂-艾考糊精-聚己内酯大分子化合物、纳米载药系统及其应用
CN111420053B (zh) 一种可胞内聚集的多功能磁性纳米粒复合物及其制备方法
CN112263566B (zh) 白蛋白结合型缺氧氧化双响应性复合纳米粒、制备方法及用途
Lin et al. A phthalocyanine-based self-assembled nanophotosensitizer for efficient in vivo photodynamic anticancer therapy
CN114470231A (zh) 一种叶酸-羟烷基淀粉大分子稳定共载光敏剂和小分子前药的纳米载药系统、其制备和应用
CN113230419A (zh) 一种基于藻蓝胆素的新型靶向纳米颗粒及其制备方法
CN107857788B (zh) 糖基化氟硼二吡咯衍生物、表面糖修饰的纳米胶束及其制备方法和应用
Xu et al. pH-Responsive nanomicelles for breast cancer near-infrared fluorescence imaging and chemo/photothermal therapy
Yang et al. Combination of PEG‐b‐PAA Carrier and Efficient Cationic Photosensitizers for Photodynamic Therapy
CN111558047A (zh) 氧化石墨烯药物载体及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant