CN110840844A - 生物素与葡萄糖共同修饰的乳腺癌靶向脂质体的制备和应用 - Google Patents

生物素与葡萄糖共同修饰的乳腺癌靶向脂质体的制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类新型脂质材料，用于实现乳腺癌靶向药物的传递。所述的新型脂质材料以赖氨酸为连接基团，分别与胆甾部分、生物素部分和葡萄糖部分连接。可利用该新型脂质材料中的生物素和葡萄糖分别与乳腺癌细胞表面高表达的生物素转运体（SMVT）和葡萄糖转运体（GLUT1）之间的亲和力，实现对乳腺癌的双重靶向功能，发挥更强的乳腺癌靶向治疗作用。该新型脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，所制成的载紫杉醇脂质体具有明显的乳腺癌靶向性，拥有广阔的应用前景。

Description

生物素与葡萄糖共同修饰的乳腺癌靶向脂质体的制备和应用
技术领域
本发明涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有乳腺癌靶向药物传递的功能，包括该材料的制备与表征，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
据2018年癌症数据统计，对于女性而言，三种最常见的癌症是乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌，其中，仅乳腺癌就占女性所有新诊断出的癌症的30％。乳腺癌是高度异质性的全身性疾病，具有较高的发病率和致死率。
本发明涉及一类新型脂质材料及其在药物传递系统中的应用，具有乳腺癌靶向药物传递的功能，包括该材料的制备与表征，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术领域。
纳米药物在治疗乳腺癌方面具有广阔前景。目前，纳米药物（如Doxil®和Abraxane®）已广泛用于乳腺癌辅助治疗。但是，这些纳米药物只能通过高通透性和滞留效应（EPR效应）被动地富集在肿瘤部位，并且最初被设计为广谱抗癌剂，而不是专门用于乳腺癌治疗。因此，它们对乳腺癌的治疗效果几乎不能令人满意。因此，寻找新的靶向药物递送系统（TDDS）是当前乳腺癌治疗研究的重点。
作为药物载体，纳米材料在癌症治疗中具有许多优势，例如易于表面修饰，可调节的粒径和表面电荷，高孔隙率和较大的比表面积等。目前，胶束、白蛋白、金纳米粒等多种TDDS已被用于乳腺癌的治疗。在这些纳米载体中，脂质体被认为是最成熟的TDDS，其具有与细胞膜相似的生物结构，良好的生物相容性和安全性。
纳米载体的表面配体功能化直接影响TDDS的靶向能力，长期以来一直将其视为靶向效率的关键因素。迄今为止，许多类型的配体（如环状RGD、叶酸、生物素、透明质酸、人表皮受体2、半乳糖、甘草甜素和双膦酸酯）已被用于靶向肿瘤的药物递送系统中。其中，生物素是人或任何哺乳动物细胞无法合成的小分子水溶性维生素，具有结构简单、官能团单一、位阻较小、表面易于修饰等优点。目前，已证明钠依赖性的多种维生素转运蛋白（SMVT）是生物素的主要转运蛋白。据报道，SMVT在几种侵袭性癌症细胞系包括乳腺癌细胞（MCF-7、4T1、JC、MMT06056）中过度表达，而在正常细胞中则表达较低。因此，将生物素用于靶向乳腺癌具有明显优势。
此外，Warburg效应提出在低氧条件下肿瘤细胞更倾向于糖酵解分解葡萄糖获能。乳腺肿瘤扩张需要大量的能量，这导致乳腺肿瘤细胞表面常过表达葡萄糖转运体（GLUTs）以摄取更多的葡萄糖来满足其能量需求。GLUTs共有14种亚型，而转运葡萄糖的主要是GLUT1。因此，葡萄糖也能作为靶向乳腺癌的配体。
目前已有生物素或葡萄糖单一修饰纳米载药系统用于乳腺癌靶向治疗的报道。但无生物素与葡萄糖双重修饰的乳腺癌靶向脂质体的相关研究。生物素或葡萄糖单一修饰的纳米载药系统虽然能在一定程度上改善乳腺癌靶向性，促进药物在肿瘤的蓄积，但是单一特异性配体修饰的纳米载药系统大多只能借助于一种转运体被肿瘤细胞识别，而细胞表面过表达的转运体也会出现饱和现象，所以这种提高仍然有限。
发明内容
为了进一步增强纳米载药系统的乳腺癌靶向性，本发明创新性地将生物素和葡萄糖作为靶向分子共同修饰到载紫杉醇脂质体表面，借助乳腺肿瘤细胞表面过表达的多种维生素转运体（SMVT）和葡萄糖转运体（GLUT1）实现双重靶向作用，进一步提高药物对乳腺癌的治疗作用。因此，我们进一步设计了如通式（I）所示的新型脂质材料，该脂质材料的胆固醇部分嵌入到脂质体磷脂双分子层中，具有乳腺癌靶向的生物素和葡萄糖则暴露在脂质体的表面，从而使脂质体具有乳腺癌靶向功能。这种脂质材料可用于脂质体、纳米粒、胶束等在内的不同剂型，同时具有乳腺癌靶向、以及降低毒性的功能，将这种脂质材料应用于药物传递系统，将具有很大的应用前景。
本发明提供通式（I）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure 888195DEST_PATH_IMAGE001
其中，所用PEG的分子量等于但并不仅限于150、200、400、600、800、1000、1500、2000、4000等。
通式（I）所示化合物的具体制备方法如下所示：
Figure 992286DEST_PATH_IMAGE002
Figure 709707DEST_PATH_IMAGE003
Figure 104916DEST_PATH_IMAGE004
本发明所述的新型脂质材料可以作为配体用于制备乳腺癌靶向的脂质体。
所述脂质体其特征在于包含磷脂、胆固醇、Bio-Glu-Chol及活性剂。
所述脂质体主要由膜材与活性剂组成，其膜材为磷脂双分子层，由卵磷脂、胆固醇以及脂质体配体组成，其中，各组分配比关系如下：胆固醇和磷脂的摩尔比为1~2:1~10，脂质体配体的摩尔含量为胆固醇和磷脂的总摩尔数的1~25%。本发明所述的活性剂优选治疗剂或显影剂，如本领域所知的，活性剂的剂量可以依据包含在甾体中的活性剂来调整，其中按重量百分数计算，活性剂占总脂质的0.1％~50％。
所述的脂质体中的磷脂包括所有类型的磷脂，包括但不限于大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷酯酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油；优选卵磷脂。
所述的脂质体中的活性剂可以是抗肿瘤药物，包括但不限于烷化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、蒽环类抗生素、植物生物碱、紫杉醇衍生物、拓朴异构酶抑制剂、单克隆抗体、光敏剂、激酶抑制剂和含铂化合物。
本发明所述的乳腺癌靶向脂质体的制备方法，包括以下步骤：
（一）称取磷脂、胆固醇、紫杉醇于茄型烧瓶中，用适量溶剂溶解，加入相应比例的脂质体配体（空白脂质体不加），于20-40 ℃恒温水浴旋转蒸发除去有机溶剂。
（二）再将茄型瓶置于真空干燥器中真空干燥过夜除去残余溶剂。
（三）向茄型瓶中加入磷酸盐缓冲液或硫酸铵溶液等水化液，用20 ℃恒温空气浴摇床水化约0.5-2小时后，冰水浴探头超声，用挤压过膜或超声等方法将脂质体粒径控制在110 nm左右。
优选的步骤（一）中的紫杉醇：脂质材料比为1:30。
优选的步骤（二）中的溶剂为氯仿，脂质摩尔比1:2（胆固醇：大豆磷脂）。
优选的步骤（三）中的水化液为pH 7.4的0.01M磷酸盐缓冲液（PBS）。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
具体实施方法
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
所述的新型脂质材料具体由以下步骤制备：
实施例1
化合物2的制备
将苯甲醇（8.91 g, 82.44 mmol）、丁二酸酐1（7.50 g, 74.94 mmol）、4-二甲氨基吡啶（91.5 mg, 0.75 mmol）加入至60 ml四氢呋喃中。逐渐升温至50 ℃后，油浴加热搅拌反应5小时。减压蒸除溶剂，将残留物溶于150 ml乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠稀盐酸（60 ml×2）、饱和氯化钠水溶液（60 ml × 2）洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩后用异丙醚-丙酮重结晶，得白色固体9.5 g，收率60.98%。Mp: 60-62 ℃。
实施例2
化合物4的制备
在冰浴条件下，将无水葡萄糖3（9.01 g, 0.05 mol）溶解于250 ml预先干燥的吡啶中。将三甲基氯硅烷（38.03 ml, 0.30 mol）和六甲基二硅烷胺（31.44 ml, 0.15 mol）的混合后，慢慢滴加至上述含葡萄糖的吡啶液中，室温搅拌24小时。减压蒸除吡啶，向残留物加入300 ml水，乙醚（150 ml × 2）萃取水层后将有机层合并，用水和饱和氯化钠水溶液（200ml × 7）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得黄色油状物25.38 g，收率93.80%，产品无需纯化即可直接进行下一步反应。
实施例3
化合物5的制备
用丙酮和甲醇（5:8, 39 ml）的混合溶液溶解化合物4（6.00 g, 11.09 mmol），冰浴条件下缓慢滴入含乙酸（1.15 ml, 20.05 mmol）的丙酮和甲醇（v/v = 5 / 8, 3.9 ml）混合溶液。滴毕，将反应液移至室温继续搅拌反应2.5小时，TLC监测反应完全，加入碳酸钠粉末（1.80 g, 17.00 mmol）继续室温搅拌25分钟。滤去白色固体，减压浓缩滤液，残留物经快速硅胶柱层析纯化得无色油状物3.76 g，收率72.38%。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ:0.14-0.19 (m, 36 H), 3.35 (d, 1 H, Hz, J = 9.2 Hz), 3.66 (t, 1 H, J = 9.2Hz), 3.68 (dd, 1 H, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 12.0 Hz), 3.73-3.76 (m, 2 H), 3.80 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 5.16 (d, 1 H, J = 3.2 Hz)。
实施例4
化合物6的制备
将化合物2（2.15 g, 10.34 mmol）溶于10 ml干燥二氯甲烷中。再将二环己基碳二亚胺（2.21 g, 10.75 mmol）和4-二甲氨基吡啶（0.10 g, 0.82 mmol）溶于10 ml干燥二氯甲烷中，并于-5 ℃下滴入化合物2溶液中活化30分钟。随后滴入6 ml化合物5（1.94 g, 4.14mmol）的二氯甲烷溶液，移至室温继续搅拌反应4小时。TLC监测反应完全，滤去白色固体，减压浓缩滤液，残留物经快速硅胶柱层析纯化得浅黄色油状物2.41 g，收率59.01%。1H-NMR(400 MHz, CDCl3, ppm) δ: 0.13 (s, 36 H), 2.65-2.73 (m, 4H), 3.36 (dd, 1 H, J= 3.2 Hz, 9.2 Hz), 3.42 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.78 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 3.91(m, 1H), 4.05 (dd, 1 H, J 1 = 5.2 Hz, J 2 =12.0 Hz), 4.36 (d, 1 H, J = 12.4 Hz),5.00 (d, 1 H, J = 3.2 Hz), 5.13 (s, 2 H), 7.32-7.36 (m, 5 H)。
实施例5
化合物7的制备
将化合物6（1.50 g, 2.27 mmol）溶于25 ml甲醇中，加入钯碳（10%, 0.17 g），氢气氛围（0.4 MPa）下室温搅拌反应1小时。TLC监测反应完全，滤去钯碳，减压浓缩滤液得无色油状物1.20 g，收率92.42%，产品无需纯化即可直接进行下一步反应。1H NMR (400 MHz,CDCl3, ppm) δ: 0.13-0.28 (s, 36H), 2.68 (s, 4H), 3.37 (dd, 1H, J = 3.2 Hz,9.2 Hz), 3.43 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.89-3.93 (m,1H), 4.07 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 12.0 Hz), 4.36 (dd, 1H, J 1 = 2.4 Hz, J 2 =11.6Hz), 5.01 (d, 1H, J = 3.2 Hz)。
实施例6
化合物9的制备
将胆固醇8（16.00 g, 41.38 mmol）溶于60 ml预先干燥吡啶中，0 ℃下滴加30 ml对甲苯磺酰氯（11.83 g, 62.07 mmol）的吡啶溶液。滴毕，将反应液移至50 ℃油浴继续搅拌反应3小时。TLC监测反应完全，减压除去吡啶，残留物溶于200 ml乙酸乙酯。再依次用稀盐酸（1 N, 100 ml× 2）、水（200 ml × 3）、饱和氯化钠水溶液（200 ml × 3）洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得乳白色固体19.97 g，收率89.23%，产品无需纯化即可直接进行下一步反应。1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ: 0.67 (s, 3H), 0.85 (d, 6H, J = 6.4Hz), 0.90 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.99 (s, 3H), 0.67-2.37 (remaining cholesterolprotons), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 12H), 5.33 (s, 1H)。
实施例7
化合物10的制备
将化合物9（11.24 g, 20.78 mmol）溶于70 ml二氧六环中，加入聚乙二醇（13.93 ml,103.91 mmol），油浴升温至回流反应5小时，减压除去溶剂，用二氯甲烷（150 ml）溶解残留物，用水（200 ml × 7）、饱和氯化钠水溶液（200 ml × 2）洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化得到无色油状物5.91 g，收率54.83%。1H NMR(600 MHz, CDCl3, ppm) δ: 0.67 (s, 3H), 0.85 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 0.90 (d, 3H,J = 6.4 Hz), 0.99 (s, 3H), 0.67-2.37 (remaining cholesterol protons), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.59-3.76 (m, 12H), 5.31-5.32 (m, 1H)。
实施例8
化合物11的制备
将N-Boc-N'-Fmoc-L-赖氨酸（5.00 g, 10.67 mmol）溶于25 ml二氯甲烷中，依次加入二环己基碳二亚胺（2.93 g, 14.23 mmol）和4-二甲氨基吡啶（174 mg, 1.42 mmol），冷却至零下5 ℃，活化30 min。活化完毕，于-5 ℃下滴加化合物10（3.69 g, 7.11 mmol）的5 ml二氯甲烷溶液，滴毕，移至室温搅拌4小时。TLC监测反应完全，过滤除去白色固体，滤液减压除去溶剂后得到淡黄色油状液体，残留物经硅胶柱层析得到淡黄色固体6.41 g，收率93.07%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3 , ppm) δ: 0.67 (s, 3H), 0.86 (d, 6H, J=6.8 Hz),0.91 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.98 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.86-2.37 (remainingcholesterol & Lys protons), 3.10-3.19 (m, 3H), 3.61-3.640 (m, 8H), 3.71-3.72(m, 2H), 4.22 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.30-4.31 (m, 2H), 4.39 (t, 3H, J=6.8 Hz),5.32 (d, 1H, J=4.8 Hz), 7.32 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.40 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.61(d, 2H, J=7.2 Hz), 7.76 (d, 2H, J=7.2 Hz)。
实施例9
化合物12的制备
将化合物11（6.41 g, 6.61 mmol）溶于20ml二氯甲烷中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯2 ml，置于室温反应20 min。TLC监测反应完全，依次用水（150 ml）、饱和氯化钠溶液（200 ml）洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂后得到淡黄色油状物，残留物经硅胶柱层析得到淡黄色固体4.84 g，收率98.03%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3 ,ppm) δ: 0.67 (s, 3H), 0.86 (d, 6H, J=5.6 Hz), 0.91 (d, 3H, J=6.4Hz), 0.99 (s,3H), 1.42 (s, 9H), 0.86-2.35 (remaining cholesterol & Lys protons), 3.11-3.18(m, 3H), 3.63-3.76 (m, 10H), 5.34 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.69 (s, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 4.10-4.19 (m, 1H), 8.69 (s, 2H)。
实施例10
化合物13的制备
将生物素（981.6 mg, 4.02 mmol）用二氯甲烷（32 ml）和N，N-二甲基甲酰胺（24 ml）溶解，向其中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（1.53 g, 4.02mmol）和N，N-二异丙基乙胺（1.4 ml, 8.04 mmol），然后将反应液冷却至零下5 ℃，活化30min。活化完毕，滴入化合物12（2 g, 2.68 mmol）的12 ml二氯甲烷溶液，滴毕，移至室温搅拌4 h。TLC监测反应完全，依次用水（150 ml × 7）、饱和氯化钠溶液（200 ml）洗涤反应液，水层用二氯甲烷（100 ml × 3）萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂后得到淡黄色固体，经硅胶柱层析得到淡黄色固体2.328 g，收率90.31%。1H-NMR (600MHz, CDCl3 , ppm) δ: 0.67 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J=6.4 Hz), 0.91 (d, 3H, J=6.8Hz), 0.99 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.28 (t, 2H, J=4.8 Hz), 0.87-2.38 (remainingcholesterol & lys & Biotin protons), 2.73-2.76 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 1H),3.09-3.13 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 10H), 4.24-4.30 (m, 2H),4.35-4.39 (m, 1H), 4.51-4.53 (m, 1H), 4.58-4.60 (m, 1H), 5.34 (d, 1H, J=5.6Hz)。
实施例11
化合物14的制备
将化合物13（361 mg, 0.370 mmol）溶于8 ml二氯甲烷中，加入2 ml三氟乙酸，置于室温反应20 min。TLC监测反应完全，依次用饱和碳酸氢钠溶液（150 ml）、饱和氯化钠溶液（100 ml）洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂后得到淡黄色固体351 mg，经硅胶柱层析得到淡黄色固体259 mg，收率80.50%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3 ,ppm) δ: 0.67 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J=6.3 Hz), 0.91 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.99(s, 3H), 2.35-2.37 (m, 2H), 0.87-2.46 (remaining cholesterol & Lys & Biotinprotons), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 2H), 3.14-3.20 (m, 2H), 3.63-3.71(m, 10H), 4.26-4.29 (m, 2H), 4.38-4.40 (m, 1H), 4.49-4.54 (m, 2H), 5.34 (d,1H, J=5.6 Hz)。
实施例12
化合物15的制备
将化合物7（279 mg, 0.490 mmol）溶于10 ml二氯甲烷中，加入N-甲基吗啡啉（45.4mg, 0.450 mmol）、氯甲酸异丁酯（61.4 mg, 0.450 mmol），然后将反应液冷却至零下5 ℃，活化30 min。活化完毕，滴入化合物14（357 mg, 0.408 mmol）的8 ml二氯甲烷溶液，滴毕，移至室温搅拌6 h。TLC监测反应完全，减压除去溶剂后得到淡黄色油状液体，经硅胶柱层析得到淡黄色固体310 mg，收率53.31%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3, ppm) δ: 0.15 (s, 36H),0.67 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J=6.6 Hz), 0.91 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.99 (s, 3H),0.87-2.46 (remaining cholesterol & Lys & Biotin protons), 2.27-2.29 (m, 2H),2.36-2.39 (m, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.72-2.76 (m, 3H), 2.92-2.95 (m, 1H),3.12-3.19 (m, 4H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H),3.64 (d, 8H, J=7.2 Hz), 3.71 (t, 2H, J=4.4 Hz), 3.78 (t, 2H, J=4.6 Hz), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.26-4.28 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 3H), 4.49-4.56 (m, 2H), 5.34 (d, 1H, J=4.8 Hz)。
实施例13
配体Bio-Glu-Chol (I)的制备
将化合物15（310 mg, 0.224 mmol）溶于6 ml二氯甲烷中，加入1.5 ml三氟乙酸，置于室温反应20 min。TLC监测反应完全，依次用饱和碳酸氢钠溶液（150 ml）、饱和氯化钠溶液（100ml）洗涤反应液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂后得到淡黄色固体，经硅胶柱层析得到淡黄色固体113 mg，收率46.10%。1H-NMR (600 MHz, CDCl3 , ppm) δ:0.67 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J=6.6 Hz), 0.96 (d, 3H, J=6 Hz), 0.99 (s, 3H),0.86-2.03 (remaining cholesterol & lys & Biotin protons), 2.17-2.38 (m, 4H),2.47-2.95 (m, 5H), 3.12-3.25 (m, 4H), 3.56-3.73 (m, 17H), 4.23-4.72 (m, 9H),5.34 (m, 1H). MS calculated for C59H98N4O15SNa+ [M+ Na]+ 1157.7, found 1157.9。
所述的乳腺癌靶向脂质体的具体制备方法：
实施例14
脂质体的制备
薄膜-水化超声法作为经典的脂质体制备方法，应用最为广泛，操作简单，制备出的脂质体结构典型。因此，本文选择采用薄膜-水化超声法来制备载紫杉醇脂质体。
根据本课题组前期对载紫杉醇脂质体的处方摸索，我们选取最优化处方：脂质材料摩尔比为胆固醇：大豆磷脂：配体=33:64:3，药脂质量比为脂质：紫杉醇=30:1，水化液为pH 7.4的磷酸盐缓冲液（PBS，0.01 M）。我们用上述处方分别制备了4种载紫杉醇脂质体：PTX-Bio-Glu-Lip， PTX-Bio-Lip，PTX-Glu-Lip，PTX-Lip。
具体操作如下：准确称取处方量脂质材料和紫杉醇于50 mL茄型烧瓶中，用适量氯仿-甲醇的混合溶液（V/V=2/1）溶解，于37 ℃恒温水浴旋转蒸发除去溶剂后得均匀完整的脂质薄膜，真空干燥过夜除去残余溶剂。加入pH 7.4的PBS缓冲液，于20 ℃恒温空气浴摇床，180 rpm条件下水化30 min后，冰水浴下探头超声（80W，5S，5S）3分钟，即得略带乳光的脂质体溶液。
实施例15
脂质体的包封率及粒径与电位的测定
根据文献报道，本发明采用冷冻离心的方法将未包载的游离紫杉醇与载紫杉醇脂质体分离。按实施例14所述方法分别制备PTX-Bio-Glu-Lip，PTX-Bio-Lip，PTX-Glu-Lip，PTX-Lip，分为两份（0.5 ml/份）：一份在4 ℃、10000 rpm条件下离心20 min，取上清液40 μL；另一份直接取未离心脂质体溶液40 μL。将两份样品分别加入960 μL甲醇，涡旋10 min，再以10000 rpm离心10 min后，各取20 μL不含游离紫杉醇的上清液注入高效液相色谱仪，按以下色谱条件进行测量：
色谱柱：SinoChrom ODS-C18柱(200 × 4.6 mm, 5 μm)；
流动相：甲醇-水（67:33）；
柱温：35 ℃；
流速：1.0 mL/min；
进样量：20 μL；
检测波长：227 nm。
计算载紫杉醇脂质体包封率（EE%）=A centrifuge /A no centrifuge × 100%，其中，Acentrifuge是指经过离心脂质体样品的峰面积，A no centrifuge是指没有离心脂质体样品的峰面积。此外，还对上述4种载紫杉醇脂质体进行了粒径和Zeta电位的测定。将所制得的脂质体用超纯水稀释到适宜浓度后，采用激光粒度及Zeta电位分析仪测定脂质体的粒径及电位，各组脂质体的粒径、电位及包封率见表1。
表1：不同类型载紫杉醇脂质体的粒径、电位及包封率
如表1所示，各组脂质体粒径均在110 nm左右，未超过150nm，利于进入肿瘤组织；分散性指数（PDI）都在0.2左右，分布均匀。ζ电位在-3 ~ -5mV之间，微带负电。包封率均高于80%，能很好地包载药物。
实施例16
血清稳定性评价
本文采用浊度法测定不同配体修饰的载紫杉醇脂质体在50%胎牛血清中的透光率，具体操作如下：将各组载药脂质体和50% FBS等体积混合，在37 ℃, 50 rpm条件下的恒温摇床中振摇，并在预设的0 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h，于750 nm波长下采用化学发光仪测量样品的吸光度，换算为透光率。阴性对照组是各组载药脂质体与PBS混合后0 h的透光率。
如图1所示，48 h内各组样品透光率无明显变化，均高于90%，说明各组载药脂质体稳定性良好，可进行下步实验。
实施例17
溶血性评价
将昆明小鼠眼眶取血，所得血液收于含肝素钠的离心管中，在4 ℃、10000 rpm条件下离心10 min，吸去上清液，下层红细胞用生理盐水洗三遍，再用生理盐水重悬为2%（w/v）的溶液。另制备4种载药脂质体，加入生理盐水稀释，脂质体终浓度分别为10 μmol/mL、25 μmol/mL、50 μmol/mL、100 μmol/mL、200 μmol/mL、300 μmol/mL和400 μmol/mL。将上述样品与红细胞悬液等体积混合，在37 ℃, 50 rpm条件下的恒温摇床中振摇1 h。再以4 ℃、10000 rpm条件离心10 min，弃去下层完好的红细胞，吸取上清液在540 nm波长下测量血红蛋白的释放情况（A sample）。阳性对照（A positive）是1%曲拉通（Triton X-100，可使红细胞破裂）与红细胞共孵育所测得溶血率。阴性对照（A negative）是PBS与红细胞共同孵育所测得溶血率。溶血率% =（A sample – A negative）/（A positive – A negative）× 100%。结果如图2。
如图2所示，在预设的脂质体浓度范围内，各组样品溶血率较低，说明各组载药脂质体具有较好生物安全性。
实施例18
体外释药评价
本文通过透析法对不同配体修饰的脂质体的体外药物释放进行考察。按实施例14制备4种载药脂质体，将各组载药脂质体8000-12000 Da的透析袋中，并以等量游离紫杉醇作对照组。5组样品密封后放入40 mL体积比为 1% Tween 80的PBS溶液中，在37 ℃、50 rpm条件下的恒温摇床中缓慢振摇，并在预设的0 h、0.5 h、1 h、2 h、4 h、8 h、12 h、24 h、48 h九个时间点分别取样0.1 mL。取样后要加入同样体积的1%Tween 80的PBS溶液，以保持溶液总体积不变。取出的样品按实施例15中的高效液相色谱条件进行分析。结果如图3。
如图3所示，游离紫杉醇组释放较快，在不到12 h时间内释放便超过了80%，26 h左右释放了90%。脂质体组释放则较慢，48 h内释放65%左右，而各组载药脂质体释药行为差异不大，均可较好的包载药物，起到了一定的缓释作用。
初步靶向性评价
实施例19
细胞摄取实验
按实施例14中载紫杉醇脂质体的制备方法，将紫杉醇替换为荧光剂CFPE，制备CFPE标记的脂质体。
将4T1细胞、MCF-7细胞分别以3 × 105个细胞/孔的浓度接种于12孔板内，在37℃、5% CO2的细胞培养箱内孵育24 h，吸去残余培养基，将CFPE标记的五种配体修饰的脂质体用培养基稀释至CFPE终浓度为20 µg/mL后，分别加入孔板内，在上述条件下继续孵育4h，吸去液体，经冷PBS清洗、消化后收集细胞，重悬后通过流式细胞仪测定两种细胞的荧光强度，结果如图4。
如图可见，Bio-Glu-Lip在4T1细胞和MCF-7细胞中摄取结果均略优于其他组。在4T1和MCF-7细胞中，Bio-Glu-Lip摄取结果分别是Lip的3.03倍和2.62倍。摄取结果说明，Bio-Lip、Glu-Lip均能一定程度上提高乳腺肿瘤细胞对脂质体的摄取。而Bio-Glu- Lip能较好地结合生物素与葡萄糖的双重乳腺癌靶向作用，促进脂质体被乳腺肿瘤细胞识别。
实施例20
细胞摄取机制评价
为了进一步研究生物素和葡萄糖双重修饰脂质体的入胞机制，本发明较深入考察了不同抑制剂对4T1、MCF-7细胞摄取的影响。底物抑制方面选用游离生物素（Biotin，2.44 mg/mL）、游离葡萄糖（Glucose，1.8 mg/mL）。细胞内吞摄取机制的研究中，针对网格蛋白、胞膜窖介导及巨胞饮三种主要内吞作用，分别选用氯丙嗪（chlorpromazine，20 µg/mL）、菲律平（Filipin，5 µg/mL）、阿米洛利（amiloride，2 mg/mL）三种抑制剂。能量对细胞摄取影响的研究中，选用通过阻断电子链传递来阻断能量代谢的能量抑制剂叠氮钠（sodium azide，3.25 mg/mL）。
将4T1细胞和MCF7细胞以3 × 105个细胞/孔的浓度接种于12孔板内，在37 ℃，5%CO2的细胞培养箱内孵育24 h。分类加入上述浓度的非底物抑制剂预孵30 min，吸去培养基，将CFPE标记的脂质体Bio-Glu-Lip用培养基稀释至CFPE终浓度为20 µg/mL，在上述条件下继续培养4 h；底物抑制剂、CFPE标记的脂质体Bio-Glu-Lip则与细胞共同孵育30 min。另向未加抑制剂的细胞孔板内加入CFPE标记的脂质体作为对照组。再取未加抑制剂的细胞板加入CFPE标记的Bio-Glu-Lip，于4 ℃条件下培养4小时，考察培养温度对于细胞摄取的影响。吸去培养基，经冷PBS清洗三次再消化后收集细胞，重悬后通过流式细胞仪测定细胞的荧光强度。结果如图5。
如图可见，游离的生物素和葡萄糖作为底物，均能竞争性的与转运体SMVT和GLUT1的结合，较为显著地抑制4T1细胞和MCF-7细胞对脂质体Bio-Glu-Lip的摄取。氯丙嗪、菲律平、阿米洛利对于脂质体Bio-Glu-Lip均有一定的抑制作用，说明乳腺癌细胞对脂质体Bio-Glu-Lip的摄取是由多种内吞途径介导的。另外，叠氮钠和低温环境也可抑制两种细胞对脂质体的摄取，说明脂质体的入胞方式都有明显能量依赖性。综上所述，两种细胞对脂质体Bio-Glu-Lip的摄取通过SMVT和GLUT1两种转运体共同转运、多种内吞方式协同作用实现的，具能量依赖性。
实施例21
细胞毒性实验
按实施例14制备4种载紫杉醇脂质体，并用乙醇/聚氧乙烯蓖麻油（v/v=1/1）的混合溶剂溶解适量游离紫杉醇。用相应培养基将各组载紫杉醇脂质体和游离紫杉醇分别逐步稀释为紫杉醇浓度为20 µg/mL、5 µg/mL、1 µg/mL、0.5 µg/mL、0.1 µg/mL、0.01µg/mL的溶液。将4T1、MCF-7分别以5 × 103个细胞/孔的密度接种于96孔板内，在37 ℃、5% CO2的细胞培养箱内孵育24 h，吸去残余培养基，更换为上述不同浓度的载药脂质体溶液或游离紫杉醇溶液，继续培养24 h。弃去培养基后分别加入180 µL不含血清的相应培养基和20 µL的MTT溶液（5 mg/mL），继续孵育4 h。吸去残余培养基，向细胞孔内加入150 µL的 DMSO，在37 ℃的恒温空气摇床中慢慢振摇后，置于酶标仪570 nm处测定其吸光度值A样品。以DMSO的吸光度值A空白为空白。以未加药处理的细胞孔的吸光度值A对照作对照，计算各孔细胞存活率（%） =(A样品 - A空白)/( A对照 - A空白) × 100%。
如图6可见， PTX-Bio-Glu-Lip在各浓度下均能很好的抑制4T1细胞和MCF7细胞的生长，各组载紫杉醇脂质体体外抑制4T1和MCF-7细胞生长的能力为PTX-Bio-Glu-Lip >PTX-Bio-Lip > PTX-Glu-Lip > PTX-Lip。而在各个给药浓度下，游离紫杉醇表现出较好的抑制能力，可能由于游离紫杉醇入胞后直接发挥药效，脂质体存在一定的缓释作用，药效发挥的时间较游离紫杉醇有所延迟。
实施例22
体内靶向性评价
荷4T1异位乳腺肿瘤小鼠模型成功建立后，按500 µg DiD/kg的剂量经尾静脉注射，向模型小鼠给予载DiD的脂质体DiD-Lip、DiD-Bio-Lip、DiD-Glu-Lip和DiD-Bio-Glu-Lip。在给药后2 h、6 h、12 h、16 h和24 h将各组小鼠腹腔注射4%水合氯醛麻醉后，褪去肿瘤部位毛发，置于小动物活体成像仪中观察；随后立即将小鼠心脏灌流处死，取心、肝、脾、肺、肾、肿瘤置于小动物活体成像仪中观察。结果见图7。
在荷4T1肿瘤小鼠活体成像和离体肿瘤荧光成像中，Bio-Glu-Lip表现出较强肿瘤靶向能力。Bio-Glu-Lip组在荷4T1异位乳腺肿瘤小鼠体内的荧光信号强度缓慢增强且明显强于其他各组脂质体。各组脂质体在肿瘤部位逐渐聚集，于12 h达到最高浓度后逐渐消退，24h后几乎完全消失。在12 h, 离体肿瘤荧光强度定量统计得出DiD-Bio-Glu-Lip的荧光强度为Lip的2.23倍。离体组织荧光成像可看出，各组脂质体主要集中于代谢器官肝脏，在心脏、脾脏、肾脏中几乎无蓄积。在增强了药物乳腺肿瘤靶向性的基础上，降低了对身体其他重要器官的损伤。
附图说明
附图1：不同类型载紫杉醇脂质体在50%血清中孵育后透光率的变化
附图2：不同类型载紫杉醇脂质体的溶血率
附图3：不同配体修饰的载紫杉醇脂质体的体外释药行为
附图4：CFPE标记的脂质体在4T1细胞（A）和MCF-7细胞（B）的摄取情况
附图5：脂质体Bio-Glu-Lip在4T1细胞(A)和MCF7细胞(B)摄取机制研究
附图6：各组载紫杉醇脂质体与紫杉醇对4T1细胞的毒性研究（A）和对MCF-7细胞的毒性研究（B）
附图7：给药后不同时间点、不同类型载DiD脂质体在肿瘤组织中的半定量荧光强度分析。a、b、c、d分别代表DiD-Lip、DiD-Bio-Lip、DiD-Glu-Lip、DiD-Bio-Glu-Lip。*、**、***、****分别代表p < 0.05、 p < 0.01、p < 0.001、p < 0.0001，Lip组作为对照 (mean ± SD, n = 3)。

Claims (6)

1.一种由生物素与葡萄糖共同修饰的双重靶向乳腺癌的脂质材料，为通式（I）所示结构或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，所用PEG的分子量等于但并不仅限于150、200、400、600、800、1000、1500、2000、4000。
2.根据权利要求1所述的一类多分枝生物素修饰的乳腺癌靶向脂质材料，其中脂质材料（I）特征在于：以胆固醇为脂质体载体，聚乙二醇（PEG）为桥链，以赖氨酸为分枝骨架，一端连接经聚乙二醇延伸的胆固醇，另外两端分别连接生物素和通过丁二酸延伸的葡萄糖，使之成为具有双重靶向乳腺癌功能的脂质材料。
3.根据权利要求1所述的新型乳腺癌靶向脂质材料，将其作为药物载体在乳腺癌靶向递药系统中的应用。
4.根据权利要求1所述的新型乳腺癌靶向的脂质材料I的结构，其合成路线特征在于：本发明采用先分块合成再逐一相连的策略。
5.（1）以葡萄糖的C6-OH为连接位点，首先用三甲硅基对葡萄糖的C1,2,3,4,6-OH进行保护，再选择性脱除C-6位的保护基并与丁二酸单苄酯（化合物2）缩合，最后脱去苄基得到经丁二酸延伸C6-OH的葡萄糖（化合物7）；（2）以生物素的戊酸侧链为连接位点，以最大程度保留生物素与SMVT的亲和力，该部分无需进行保护或延伸；（3）胆固醇3-OH用聚乙二醇进行延伸以减小缩合反应的位阻，并由β构型翻转为α构型（化合物10），以便得到性质稳定的脂质体；（4）以赖氨酸为分枝试剂，首先将芴甲氧羰基（Fmoc）和叔丁氧羰基（Boc）双保护的赖氨酸Fmoc-L-Lys(Boc)-OH的1-COOH与胆固醇部分偶联，然后在碱性条件下脱去Fmoc与生物素偶联，在酸性条件下脱去Boc与葡萄糖部分偶联，最后脱去葡萄糖的TMS保护基得到脂质材料I（Bio-Glu-Chol）。
6.根据权利要求1所述的新型乳腺癌靶向脂质材料，其特征在于，所述的活性剂本发明中的治疗剂采用紫杉醇，显影剂采用CFPE或DiD。
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