JPH0794392B2

JPH0794392B2 - 新規なテトラピロ−ルポリアミノモノカルボン酸医薬用組成物

Info

Publication number: JPH0794392B2
Application number: JP61100301A
Authority: JP
Inventors: チャールスボマージェリー; フランクリンバーナムブルース
Original assignee: 日本石油化学株式会社
Priority date: 1985-04-30
Filing date: 1986-04-30
Publication date: 1995-10-11
Anticipated expiration: 2010-10-11
Also published as: US4977177A; NO861722L; DK197386A; NO169292C; JPS625924A; DE3686683D1; DK197386D0; DE3686683T2; NO169292B; DK168512B1; CA1314042C; EP0213272A2; AU583373B2; AU5688986A; EP0213272B1; EP0213272A3; ATE80297T1

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、光線診断および光線治療、特に人間または動
物の腫瘍および癌組織の診断および治療に有用な新規な
医薬用組成物に関するものである。

［従来の技術］ヘマトポルフィリン誘導体を投与した後に、波長範囲62
6〜636ナノメートルの強い光線を人間体内の腫瘍および
癌組織に照射して癌細胞を減少、時には破壊させること
は公知である（PCT発行明細書第WO 83/00811号を参
照）。また公知のように、ポルフィリン、特にプロトポ
ルフィリンのナトリウム塩は細胞の正常機能を維持また
は増進させ、悪性腫瘍の発生、成長、転移および再発を
防止するのに有用である。特開昭51−125757号には、腫
瘍抑制剤としてポルフィリンを使用することが述べられ
ており、例として、エチオポルフィリン、メソポルフィ
リン、プロトポルフィリン、ジューテロポルフィリン、
ヘマトポルフィリン、コプロポルフィリンおよびウロポ
ルフィリンが挙げられている。

テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）23
号、1978年、2017〜2020頁においては、主にマリン・エ
クロイド・バチルス・ビリディス（marine echuroid B.
viridis）の体壁を抽出することにより得られた顔料ボ
ネリン（bonellin）のアミノモノカルボン酸アダクツの
ことが述べられている。これらのアダクツの構造は、ボ
ネリンの遊離カルボキシル基の一方とアミノモノカルボ
ン酸とから生成したアミドであると推測される。このア
ダクツを加水分解すると、バリン、イソロイシン、ロイ
シンおよびアロイソロイシンの混合物を生じる。この文
献においては、これらアミノ酸アダクツの用途について
は何も述べていない。

動物体内においてテトラピロールが強い感光性を有する
ことは良く知られており、多数の文献に記載されてい
る。例えばJ.Intr.Sci.Vitaminol,27、521〜527頁、198
1年；アグリカルチュラル・アンド・バイオロジカル・
ケミストリー（Agric.Bio.Chem.）、46（９）,2183〜21
93頁、1982年；ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abs
t.）,98巻、276頁、1983年、および88巻、69764m頁、19
28年などがある。

［問題点を解決するための手段］本発明の医薬用組成物は、自然界に存在するテトラピロ
ールから種々の方法で得られる環式のテトラピロールを
含む。これらは次の環状構造を有する。

上記式において分子の各位置には１〜20の番号が付され
ており、各環はＡ、Ｂ、ＣおよびＤによって示されてお
り、これらの環には上記環構造のペルヒドロ−、例えば
ジヒドロ−およびテトラヒドロ誘導体、例えば二重結合
が１つ以上欠けている化合物も含まれる。この環状構造
には４つのピロール環が存在し、ピロール環はその環の
α−位置でメチン基、即ち−CH＝によって結合されてい
る。本発明の化合物は、この明細書において便宜的にテ
トラピロールの誘導体として表されているが、理解され
るように「テトラピロール」という用語は上記の特徴的
な環状構造を有する化合物、それに対応するペルヒドロ
誘導体を包含する。

本発明において用いられるすべてのテトラピロールは、
種々の手段および種々の方法により天然のテトラピロー
ルから誘導される。天然のテトラピロールは共通の原種
としてウロポルフィリノーゲンIII、即ち架橋結合位置
で還元したヘキサヒドロポルフィリンを含む。例えば、
プロトポルフィリンIXあるいはプロトポルフィリノーゲ
ンIXの合成あるいは生合成誘導体または生成物は周知で
ある。（例えば、ポルフィリンズ・アンド・メタロポル
フィリンズ（Porphyrins and Metalloporphyrins）、ケ
イ．スミス（K.Smith）、エルシビア（Elsivier）；ザ
・ポルフィリンズ（The Porphyrins）、１〜７巻、ディ
ー．ドルフィン（D.Dolphin）、アカデミック・プレス
（Academic Press）；およびバイオシンセティック・パ
スウエイズ（Biosynthetic Pathways）、第III巻、ビ
ー．バーナム（B.Burnham）による章、編者ディー．エ
ム．グリーンバーグ（D.M.Greenberg）、アカデミック
・プレス（Academic Press））。

本発明の新規な医薬用組成物の他の特徴は、環状構造の
いずれかの番号の位置の置換基中に少なくとも１つのア
ミド結合が存在することである。これらは後記の他の置
換基と共に新規な化合物中に存在するものである。

従って本発明は、ポルフィリン、クロリン、バクテリオ
クロリン、および関連するポルフィリン化合物の発色団
を有する化合物のアミノ酸誘導体を含有する医薬用組成
物に係るものである。アミド結合は発色団を有する化合
物のカルボキシル基および特定のアミノ酸のアミノ基を
伴っている。本発明の新規な医薬用組成物は遊離のカル
ボキシル基を有するテトラピロールの誘導体を包含して
いる。これらの誘導体としては、主な種類のテトラピロ
ール、即ち、当業者にとって周知のカルボキシ含有ポル
フィリン、クロリンおよびバクテリオクロリンがある。

上記アミド結合を生成するために本発明において用いら
れるアミノ酸は、アミノモノカルボン酸であり、この酸
におけるアミノ基は、当然モノカルボン酸の炭素原子鎖
上に位置している。少なくとも１つのアミノモノカルボ
ン酸が必要である。炭素原子鎖中におけるアミノ基の特
定位置は限定的ではないが、唯一の条件は、所定のポル
フィリンのカルボキシル基と共に必須のアミド結合を効
果的に生成することである。したがって、本発明の組成
物においては種々のアミノモノカルボン酸、特に炭素数
２から11のものが有用であり、それらの例としては、セ
リン、グリシン、α−アミノアラニン、β−アミノアラ
ニン、ε−アミノ−ｎ−カプロン酸、ピペリジン−２−
カルボン酸、ピペリジン−６−カルボン酸、ピロール−
２−カルボン酸、ピロール−５−カルボン酸、ピペリジ
ン−６−プロピオン酸、ピロール−５−酢酸、その他で
ある。これらのアミノ酸は、メチル基およびエチル基の
ようなアルキル基並びにアミド結合を形成するアミノ基
の性能に悪影響を及ぼすことのない他の基、例えば、ア
ルコキシ基またはアシルオキシ基で置換されていてもよ
く、さらに他のアミノ基を含んでいてもよい。好ましい
アミノ酸は天然のα−アミノ酸、セリン、アラニンおよ
びグリシンであり、これらは容易に入手することがで
き、かつ現時点では最良の結果を付与するものである。

テトラピロール類の化合物は第１表に例示されており、
この表においてはテトラピロール環構造の各位置の番号
が用いられ、記載されている各置換基の位置を示してい
る。環内における二重結合の不在に関しては、項目「ジ
ヒドロ」の下に二重結合の不存在箇所を示す各組の数字
（環の位置）で示す。

本発明の新規な医薬用組成物は、炭素数２〜11のアミノ
モノカルボン酸またはそのエステルのアミノ基と、下記
の構造式を有するテトラピロール化合物あるいは対応す
るジ−またはテトラヒドロテトラピロールとの蛍光性モ
ノ−、ジ−またはポリアミド、あるいはそれらの塩を含
むものである。

式中、R₁はメチル基、 R₂は水素、ビニル基、エチル基、アセチル基、 CH₂CH₂CO₂Hまたは＝CHCHO; R₃はメチル基、 R₄は水素、ビニル基、エチル基、 CH₂CH₂CO₂H、＝CHCHOまたは R₅はメチル基； R₆は水素、CH₂CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂RまたはCO₂H; R₇はCH₂CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂Rまたは R₈はメチル基または R₉は水素、COOH、CH₂COOHまたはメチル基；であり、か
つR₁、R₂、R₃、R₄、R₇およびR₈が２つの置換基を表わし
ている場合、あるいは２価で同一の炭素に結合している
場合には、結合しているピロール環はジヒドロピロール
であり；Ｒは低級アルキルまたはベンジル； R₆とR₉が一体化してであり、かつR₁からR₉の少なくとも１つは遊離カルボキ
シル基である。

好ましいテトラピロールカルボン酸は、少なくとも３つ
のカルボキシル基および／またカルボン酸基がテトラピ
ロール中に存在するものであり、非対称的に結合してい
ることが望ましい。例えば、カルボン酸基は分子のＡ環
およびＢ環の側、あるいは分子のＣ環およびＤ環の側に
存在することが望ましい。

本発明の特に好ましい医薬用組成物は、以下の式で表わ
されるアミノモノカルボン酸とテトラピロールとのモノ
−、ジ−、またはポリアミドおよび医薬として許容可能
な塩である：式中、Ｘは水素原子、ビニル基、エチル基、アセチル基
またはホルミル基;Yはメチル基またはホルミル基；およ
びＥはエチル基であり、またＹが結合する炭素原子およ
びＥが結合する炭素原子に、ＹおよびＥの他に同時に水
素原子が結合して両炭素原子間で単結合を形成するもの
を含む。

本発明の医薬用組成物に含まれる化合物は、酸あるいは
塩基と塩を生成する。塩基により生じる塩と同様に、酸
性塩は最終生成物の精製および／または分離に特に有用
である。しかし、塩基性塩は以下に示すように、診断お
よび治療に特に有用である。

酸性塩は、種々の酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
および硫酸のような鉱酸、並びにトルエンスルホン酸お
よびベンゼンスルホン酸のような有機酸によって生成す
る。

塩基性塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アンモニウム、トリエチルア
ンモニウム、トリメチルアンモニウム、モルホリンおよ
びピペリジンの塩等がある。

酸性塩および塩基性塩は、酸または塩基の水溶液中に選
ばれたアミノ酸テトラピロールアミドを溶解し、この溶
液を蒸発乾固する簡単な方法によって生成する。アミド
に対して水混和性溶媒を使用すると、アミドを容易に溶
解することができる。

最終アミド生成物は、例えば金属塩との反応により金属
錯体に転化することもできる。マグネシウム錯体はアダ
クツ生成物と同じ目的のために有用なものである。マグ
ネシウム錯体並びに例えば鉄および亜鉛を含む他の金属
錯体は、アダクツ生成物の処理中に除去困難なニッケ
ル、コバルトおよび銅のような金属による汚染を防止す
るのに有用である。亜鉛およびマグネシウムは、製造後
最終アダクツ生成物から容易に除去することができる。

多くのアミノモノカルボン酸はＤ−型およびＬ−型両方
の状態で存在する。また、D,L型は勿論、これらの型を
混合して用いてもよい。出発アミノ酸を選ぶことによ
り、当然のこととして各異性体または異性体の混合物が
存在する生成物を製造することになる。本発明はそのよ
うなすべての異性体を包含するものであるが、Ｌ−型の
ものは特に好ましい。

前記の化合物は、選ばれたアミノ酸と特定のテトラピロ
ールとのアミド生成反応を通常含む一般的なペプチド合
成方法により製造する。したがって、テトラピロールカ
ルボン酸などのようなアミド生成誘導体も、上記の新規
なアミドを生成する場合に使用することができ、そのよ
うな誘導体の例としては低級アルキルエステル、無水物
および混合無水物がある。

好ましい生成方法においては、カルボン酸の混合無水物
またはカルボジイミドが使用される。各反応体は適切な
溶媒中において単に接触させることにより反応する。こ
の場合、還流温度までの温度が用いられ、高い温度は単
に反応時間を短縮するに過ぎない。しかしながら極度に
高い温度は、望ましくない副反応を引き起こす恐れがあ
るので好ましくない。

上記アミドを生成する方法は、この技術分野において周
知であり、後述の実施例において詳細に説明する。

選ばれたテトラピロールが２つ以上のカルボキシル基を
含む場合には、カルボキシル基の数および選定した反応
物の量によっても異なるが、異性体のジ−およびトリ−
またはそれ以上のアミド生成物さえも含む混合生成物が
生成する。したがって、アミノ酸とテトラピロールとの
等モル混合物を反応させると、モノアミドおよびジ−あ
るいはポリアミドも得られる。一般に公知のクロマトグ
ラフィー技術を用いてモノアミドをそれよりも高位のア
ミドから分離することは可能である。しかしながらその
ような分離は不必要である。なぜならば、最終用途にお
いて混合アミドは通常分離生成物と同等であるからであ
る。したがって、同一のテトラピロールのモノ−、ジ−
およびトリアミドの混合物を使用することが可能であ
る。

通常未反応のテトラピロールは、精製中に、例えばクロ
マトグラフィー技術によって本発明のアミド生成物から
分離する光線診断および光線治療本発明の医薬用組成物は、腫瘍、癌および悪性組織（以
下「腫瘍」と称する）の光線診断および光線治療に有用
である。

腫瘍のある人間または動物に本発明の組成物を投与し
て、適切な光線または電磁波を照射すると、この化合物
は光、即ち蛍光を発生する。これにより腫瘍の存在、位
置および大きさを測定できる。即ちこれが光線診断であ
る。

適切な波長および強度を有する光を腫瘍に照射すると、
上記化合物は活性化され、腫瘍に対して細胞死滅作用を
及ぼす。これを「光線治療」という。

光線診断および光線治療を意図する化合物は、理想的に
は次の性質を有していなければならない：（ａ）光線によって活性化されない場合、および光線に
よって活性化されるまでの間、正規の治療投与量におい
て無毒であること；（ｂ）選択的に光線活性であること；（ｃ）光線または電磁波を当てたとき、特異的な、かつ
測定可能な蛍光を発生すること；（ｄ）光線または電磁波を当てたとき、腫瘍に対して細
胞死滅作用を及ぼす程度まで活性化すること；および（ｅ）治療後、容易に代謝または排出されること。

これまでの経験によると、本発明の組成物に含まれる化
合物は上記特性を有すると共に、更に生理的pHの食塩水
中において適度な溶解性を特徴的に保有している。

本発明の組成物に含まれる化合物は、対応するもとのテ
トラピロールよりも腫瘍に対して強い蛍光を発生する。
これらの化合物を使用すると、腫瘍の周囲の正常組織と
比較して腫瘍部分は最大のコントラストを示す。本発明
の化合物は600〜800ナノメートルの好適な範囲内におけ
る光線治療用活性エネルギーを吸収し、また好ましい化
合物は620〜760ナノメートルの範囲内における光線、即
ち光線治療目的のために腫瘍にエネルギーをより容易に
浸透させる長い波長の光線を吸収する。

現在までの経験によれば、前記化合物はもとのテトラピ
ロールよりも腫瘍全体に均一に分布し、そのために投与
量をかなり少なくすることができる（もとのテトラピロ
ールの必要な正規投与量の約1/10まで）。投与量を少な
くできることは、もし上記化合物が排出されなくても、
宿主（host）の光線感作を低下することになるので、意
義のあることである。またこれら化合物はより安定した
蛍光を発生するが、対応するテトラピロールのいくつか
は、ばらつきのある蛍光特性を示し、または蛍光が宿主
内において日によって変化する。

前記の化合物の特に有利な特性は、それらが宿主から容
易に排泄することができるという点である。一般的に、
静脈内投与または腹膜組織内投与から48〜72時間後に
は、正常な筋肉組織内に殆ど存在せず、または検出でき
ないほどの量で存在するに過ぎない。前記化合物は発色
団がそのままの状態で注射投与後48〜72時間以内に宿主
の便から回収される。同じような状況のもとにおいて、
対応するテトラピロールはかなりの量残存するが、アミ
ノカルボン酸によって生成されたアミドの残存量は約20
％以下である。前記のような性質は宿主の光線感作を減
少させることができるので非常に重要である。

本発明の組成物は広範囲にわたる腫瘍の診断および治療
に使用することができる。腫瘍の例としては、胃癌、腸
癌、肺癌、乳癌、子宮癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、咽
頭癌、肉腫、肝臓癌、膀胱癌、上顎癌、胆管癌、舌癌、
大脳腫瘍、皮膚癌、悪性甲状腺腫、前立腺癌、耳下腺の
癌、ホジキン病、多発性骨髄腫、腎臓癌、白血病および
悪性リンパ細胞腫がある。診断に対して唯一の要件は腫
瘍が適切な光線にさらされた時、選択的に蛍光を発する
ことができることである。治療のためには、活性エネル
ギーが腫瘍に浸透しなければならない。診断の場合、短
い波長の光線が用いられるが、治療目的の場合、腫瘍組
織への浸透を容易にするために長い波長の光線が使用さ
れる。従って、テトラピロールの各特性によるけれど
も、診断のためには360〜760ナノメートルの光線が使用
され、治療のためには620〜760ナノメートルの光線が用
いられる。本発明の新規な化合物の吸収特性は原料たる
テトラピロールと本質的に同じである。

光線は化合物が診断用蛍光を発生し、かつ治療用の細胞
死滅作用を及ぼすほど強いことが必要である。

光線診断用および光線治療用の照射源については限定し
ないが、レーザービームが好ましい。なぜならば、所望
の波長範囲内において強い光線を選択的に当てることが
できるからである。例えば光線診断の場合、本発明の化
合物は人間または動物の体内に投与され、一定の時間後
に検査すべき部位に光線を当てる。肺、咽頭食道、胃、
子宮、膀胱または直腸のように、患部に内視鏡を使用し
得るときには、内視鏡を用いて照射を行ない、腫瘍部分
は選択的に蛍光を発生する。この部分は視覚によって観
察され、あるいはファイバースコープを通して目によっ
て観察され、もしくはCRTスクリーン上に映し出され
る。

光線治療の場合、化合物の投与後、レーザービームを石
英繊維の先端から照射する。腫瘍の表面を照射する他
に、石英繊維の先端を腫瘍内に挿入して腫瘍の内部にも
照射することができる。照射状態は視覚により観察さ
れ、またはCRTスクリーン上に映し出される。

光線診断のためには、360から760nm間の波長の光線が本
発明のテトラピロール化合物を活性化するのに望まし
い。当然のことながら、各化合物には特定の最適活性化
波長がある。光線診断のためには長い波長の光線を放出
する紫外線ランプが特に望ましい。処置を施した腫瘍
は、光線治療のところですでに述べた方法と同様にして
観察することができる。

本発明の組成物の投与量は、所望の効果、即ち診断のた
めか、または治療のためかによって異なる。診断のため
には1mg/kgのわずかな量で効果的であり、約20mg/kgま
での投与量が用いられる。治療のための投与量は通常約
0.5mg/kgである。当然のことながら、診断または治療に
対する投与量は、本発明化合物の上記の有利な特性、例
えばその１つとして宿主から化合物を容易に排出するこ
とからみても広い範囲にわたっている。

本発明の組成物は診断または治療に用いられる投与量に
おいては明らかに無毒である。20mg/kgまでの投与量を
用いた実験において、実験動物は本発明の組成物によっ
て死亡するようなことはなかった。

診断および治療の両方に対して、本発明の組成物は、経
口的に、あるいは静脈内または筋肉内を経て投与するこ
とができる。これらは好ましくは塩基性塩、例えばナト
リウム塩の形で凍結乾燥した無菌の、発熱物質を含まな
い化合物として製剤することができる。好ましい製剤形
態は注射可能な（等張性のある）溶液である。

本発明の化合物を含む腫瘍の治療に用いられる照射源と
しては、フィルターを通した強力な連続光源、励起した
色素または他のレーザーおよび送光システムがある。上
記照射源は次の制限内において実施することができる：すなわち、620〜760nmの波長において、20〜500mW/cm²
の照射強度で、少なくとも500mWの全出力で行なう。現
在市販されているいくつかのレーザーはこれらの基準を
満足するものである。

テトラピロールは文献にみられる種々の合成方法により
製造することができる。例えば、フェオホーバイドウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
ストール，エー．（Stoll,A.）共著；インベスティゲイ
ションズ・オン・クロロフィル（Investigations on Ch
lorophyll:クロロフィルの研究）、〔訳者：シェルツ，
エフ．エム．（Schertz,F.M.）およびメルツ，エー．ア
ール．（Merz,A.R.）〕、サイエンス・プリンティング
・プレス（Science Printing Press）、ペンシルバニア
州ランカスター、1928年、249頁。

ペニントン，エフ．シー．（Pennington,F.C.）、スト
レイン，エィチ．エィチ．（Strain,H.H.）、スベク，
ダブリュ．エイ．（Svec,W.A.）およびカッツ，ジェ
イ．ジェイ．（Katz,J.J.）、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティ（J.Amer.Chem.Soc.）、
86巻、1418頁、1964年。

クロリンe₆ ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
ストール，エー．（Stoll,A.）共著；インベスティゲイ
ションズ・オン・クロロフィル（Investigations on Ch
lorophyll:クロロフィルの研究）、〔訳者：シェルツ，
エフ．エム．（Schertz,F.M.）およびメルツ，エー．ア
ール．（Merz,A.R.）〕、サイエンス・プリンティング
・プレス（Science Printing Press）、ペンシルバニア
州ランカスター、1928年、176頁。

ウィルスタッター，アール．（Willstatter,R.）および
アイスラー，エム．（Isler,M.）共著；アナレン・デル
・ヘミー（Ann.Chem.）、390号、1912年、269頁。

フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）およびバウムラ
ー，アール．（Baumler,R.）共著；アナレン・デル・ヘ
ミー（Ann.Chem.）、474号、1929年、65頁。

フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）およびシーベ
ル，エィチ（Siebel,H.）共著；アナレン・デル・ヘミ
ー（Ann.Chem.）、499号、1932年、84頁。

コナント，ジェー．ビー．（Conant,J.B.）およびメイ
ヤー，ダブリュ．ダブリュ．（Mayer,W.W.）共著；ジャ
ーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（J.Amer.Chem.Soc.）、52号、1930年、3013頁。

クロリンe₄ フィッシャー，エィチ．（Fisher,H.）、ヘックメイヤ
ー，ジェイ．（Heckmeier,J.）およびプロッツ，イー．
（Plotz,E.）、Justus Leibigs Ann.Chem.,500,215,193
3年。

クロリンe₆、e₄、イソクロリンe₄、メソクロリンe₆、バ
クテリオフェオホーバイド、バクテリオクロリンe₆ フィッシャー（Fisher）およびオース（Orth）共著、
「デス・ヘミー・デス・ピロール」（Des Chemie des P
yrrole:ピロールの化学）、アカデミッシェ・フェルラ
ツゲゼルシャフト（Akademische Verlazsgesellschaf
t）、ライプチヒ（Leipzig）、II巻、２部、1940。

ポルフィリンについての一般的な参考文献「ポルフィリンズ・アンド・メタロポルフィリンズ」
（Porphyrins and Metalloporphyrins:ポルフィリンと
メタロポルフィリン）、ケビン・エム．スミス（Kevin
M.Smith）編、エルザビア（Elsevier）1975、ニューヨ
ーク。

本発明の組成物は選ばれた投与経路、即ち経口、静脈、
筋肉または皮下の経路から、種々の形で宿主に投与する
ことができる。

該組成物は、例えば、不活性な希釈剤と共に、または同
化性可食担体と共に経口投与してもよく、あるいは硬質
もしくは軟質外被のゼラチンカプセルに封入してもよ
く、また錠剤状に圧縮してもよく、あるいは食品に直接
混入してもよい。経口治療投与の場合、活性化合物は賦
形剤に混入することができ、かつ消化吸収可能な錠剤、
口腔剤、トローチ剤、カプセル剤、甘味チンキ剤、懸濁
剤、シロップ、ウエファー等の形で使用することもでき
る。そのような組成物および製剤は、少なくとも0.1％
の活性化合物を含んでいなければならない。組成物およ
び製剤の含有割合は当然変化し、好都合な割合は単位重
量の約２〜約60％の範囲内にある。そのような治療学的
に有用な組成物中における活性化合物の量は、所望の投
与量を服用させるような量である。本発明の好ましい組
成物または製剤は、経口投与型単位製剤が約50〜300mg
の活性化合物を含むように調整する。

錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤等はさらに次のも
のを含むことができる。トラガカントゴム、アラビアゴ
ム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合
剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシ
デンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等のような
分解代謝剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤；および蔗糖、ラクトースまたはサッカリンのような
甘味料を加えることができ、またはペパーミント、冬緑
油またはサクランボ香料のような香料も加えることがで
きる。投与製剤の単位形態がカプセルである時、それは
上記原料の外に液体担体を含むことができる。剤皮物質
（コーティング剤）として、または投与製剤の物理的な
単位形態を変更するために、種々の他の原料を用いるこ
とができる。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルはシェ
ラック、糖またはこれらの両方で被覆することができ
る。シロップまたは甘味チンキ剤は、組成物、甘味料と
して蔗糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベ
ン、染料およびサクランボまたはオレンジ香料のような
香料などを含有することができる。当然のことながら、
投与単位製剤を製造する際に用いられる原料はいずれも
薬学的に純粋であり、使用量において実質的に無毒でな
ければならない。さらに組成物を持効性製剤および配合
物に混入することもできる。

また、組成物は非経口的にまたは腹腔内に投与すること
もできる。遊離の塩基または薬学的に容認可能な塩とし
ての組成物の溶液は、水中においてヒドロキシプロピル
セルロースのような界面活性剤と混合することにより調
製することができる。分散剤もまたグリセロール、液体
ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物並びにオ
イル中において調製することができる。貯蔵および使用
の際の一般的な条件の下にあっては、これら製剤は微生
物の成長を防止するために防腐剤を含んでいる。

注射用の望ましい薬学的形態としては、無菌の水溶液ま
たは分散剤および無菌の注射可能溶液または分散剤の即
席用無菌散剤がある。あらゆる場合、製剤は無菌状態で
なければならず、また注射器に容易に適用できる程度ま
で流動性がなければならない。製剤は製造および貯蔵の
条件の下で安定でなければならず、かつ細菌およびカビ
のような微生物の汚染から保護しなければならない。担
体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリ
セロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレ
ングリコール等）、それらの望ましい混合物および植物
油を含む溶媒または分散媒である。適切な流動性は、例
えばレシチンのような剤皮物質を使用することによっ
て、分散剤の場合には所望の粒度を保持することによっ
て、および界面活性剤を使用することによって維持する
ことができる。微生物の作用は種々の抗菌剤および防カ
ビ剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノー
ル、ソルビン酸、チメロサール等によって防止すること
ができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナ
トリウムを含むことが好ましい。注射可能組成物の吸収
は組成物中において吸収を遅らせる薬剤、例えばモノス
テアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用すること
により長引かせることができる。

無菌の注射可能溶液は適当な溶媒中に上記のような種々
の他の成分と共に所定量の組成物を混入し、さらに必要
があれば濾過殺菌を行うことにより調製する。一般的
に、分散剤は塩基性分散媒および上記成分のうちの必要
なものを含む無菌ビヒクルに種々の殺菌した活性成分を
混入することにより調製する。無菌の注射可能溶液を調
製するために用いる無菌散剤の好ましい調製方法は、あ
らかじめ無菌濾過した溶液から活性成分およびその他の
望ましい成分の粉末を生成する減圧乾燥および凍結乾燥
技術である。

本発明の新規な組成物は、宿主の腫瘍に対して、それが
内部に生じたものあるいは外部に生じたもののいずれで
も、局所性組成物として直接適用することができる。例
示的な組成物としては、溶媒、特に水性溶媒、さらに好
ましくは水を用いた新規化合物の溶液がある。別な態様
として、局所性組成物を特に皮膚の腫瘍に用いる場合、
本発明の新規な化合物は、この目的のために一般的に使
用される通常のクリームまたは軟膏の形態に分散し、ま
たはエアロゾルの製造において一般的に使用される噴射
剤を含むスプレー溶液または懸濁液の形で使用できる。
本発明において用いる「薬学的に許容可能な担体」とし
ては、すべての溶媒、分散媒、剤皮物質、抗菌剤、防カ
ビ剤、等張剤、吸収遅延剤等がある。薬学的活性物質用
のそのような媒質および薬剤の使用は、この技術分野に
おいて周知である。従来の如何なる媒質または薬剤で
も、活性成分と配合禁忌である場合を除けば、上記治療
組成物中において使用することが可能である。補助活性
成分もまた組成物に混入することができる。

容易にかつ均一に投与することができる形に非経口組成
物を調剤することは特に有益である。ここに用いられて
いる投与単位形態という用語は、治療すべき哺乳動物に
対する単位投与量としてふさわしい物理的に別々の単位
製剤を指称する。各単位製剤は所望の治療効果をもたら
すように計算された所定量の活性成分を必要な薬学的担
体と共に含んでいるものである。本発明の新規な化合物
の投与単位製剤の形態は、（ａ）活性成分の独特な特徴および達成すべき特別な治
療効果、および（ｂ）生物体の腫瘍を治療するための活性成分を配合す
る技術に固有の限定要件などによって定まり、かつそれ
らにより直接左右されるものである。

以下の実施例により本発明を更に説明する。

モノ−、ジ−およびトリアミド実施例１ジおよびモノ（DL）セリニルメソポルフィリンIX（混合
無水物法） 400mg（0.0007モル）のメソポルフィリンIXを50mlのテ
トラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.00
35モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ添加した。10
分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分間攪拌した後761mg（0.0072モル）のDLセリン
を含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶液に添加
した。この混合物を室温で60分間攪拌した。

有機溶媒をフラッシュ蒸発させ、反応混合物をシリカTL
Cにかけて生成物を調べた。この場合、ベンゼン／メタ
ノール/88％ギ酸（8.5/1.5/0.13）を使用してクロマト
グラムの展開を行った。

生成物を調べた後、溶液をpH7.5〜8.0に調整し、逆相
（Ｃ−18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混
合物はpH6.85の0.01M KPO₄緩衝液中20〜70％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ−DL
−セリニルメソポルフィリンIX、モノ−DL−セリニルメ
ソポルフィリンIXおよび非置換メソポルフィリンIXであ
った。

メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。ジ−DL−セリニルメソポ
ルフィリンIXの収量は95.6mgであった。

実施例２ジおよびモノグリシルメソポルフィリンIX（混合無水物
法） 100mg（0.000175モル）のメソポルフィリンIXを100mlの
テトラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.
0035モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ添加した。
10分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加
えた。10分間攪拌した後500mg（0.0066モル）のグリシ
ンを含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶液に添
加した。この混合物を室温で60分間攪拌した。

生成物を調べた後、溶液をpH7.5〜8.0に調整し、逆相
（Ｃ−18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混
合物はpH6.85の0.01M KPO₄緩衝液中０〜50％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジグリシル
メソポルフィリンIX、モノグリシルメソポルフィリンIX
および非置換メソポルフィリンIXであった。

メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。

実施例３ジおよびモノα（DL）アラニルメソポルフィリンIX（混
合無水物法） 100mg（0.000175モル）のメソポルフィリンIXを100mlの
テトラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。210μｌ（0.
002モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ添加した。1
0分後195μｌ（0.00177モル）のクロロギ酸エチルを加
えた。10分間攪拌した後、500mg（0.0056モル）のα（D
L）アラニンを含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF
溶液に添加した。この混合物を室温で60分間攪拌した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ−α
（DL）−アラニルメソポルフィリンIX、モノ−α（DL）
−アラニルメソポルフィリンIXおよび非置換メソポルフ
ィリンIXであった。

実施例４ジおよびモノβアラニルメソポルフィリンIX（混合無水
物法） 400mg（0.0007モル）のメソポルフィリンIXを100mlのテ
トラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.00
35モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ添加した。10
分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分間攪拌した後400mg（0.0044モル）のβアラニ
ンを含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶液に添
加した。この混合物を室温で60分間攪拌した。

生成物を調べた後、溶液をpH7.5〜8.0に調整し、逆相
（Ｃ−18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混
合物はpH6.85の0.01M KPO4緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ−β
−アラニルメソポルフィリンIX、モノ−β−アラニルメ
ソポルフィリンIXおよび非置換メソポルフィリンIXであ
った。

メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。ジ−β−アラニルメソポ
ルフィリンIXの収量は40mgであり、モノ−β−アラニル
メソポルフィリンIXの収量は23mgであった。

実施例５ジおよびモノεアミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリ
ンIX（混合無水物法） 400mg（0.0007モル）のメソポルフィリンIXを50mlのテ
トラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.00
35モル）のトリエチルアミンを攪拌しつつ添加した。10
分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分間攪拌した後543mg（0.00414モル）のε−アミ
ノ−ｎ−カプロン酸を含有する10ml（0.01モル）の1M K
OHをTHF溶液に添加した。この混合物を室温で60分間攪
拌した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ−ε
−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンIX、モノ−
ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンIXおよび
非置換メソポルフィリンIXであった。

メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。ジ−ε−アミノ−ｎ−カ
プロイルメソポルフィリンIXの収量は237mgであった。

実施例６ジおよびモノ−β−アラニルヘマトポルフィリンIX（混
合無水物法） 400mg（0.00059モル）のヘマトポルフィリンIXジヒドロ
クロライドを50mlのテトラヒドロフラン（THF）に懸濁
させた。

360μｌ（0.0035モル）のトリエチルアミンを攪拌しつ
つ添加した。10分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ
酸エチルを加えた。10分間攪拌した後400mg（0.0044モ
ル）のβアラミンを含有する10ml（0.01モル）の1M KOH
をTHF溶液に添加した。この混合物を室温で60分間攪拌
した。

温度を50℃以下に保持して、有機溶媒をフラッシュ蒸発
させ、反応混合物をシリカTLCにかけて生成物を調べ
た。この場合、ベンゼン／メタノール/88％ギ酸（8.5/
1.5/0.13）を使用してクロマトグラムの展開を行った。

生成物を調べた後、溶液をpH7.5〜8.0に調整し、逆相
（Ｃ−18シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混
合物はpH6.85の0.01M KPO₄緩衝液中40〜80％メタノール
（全容量１）の直線傾斜溶離法により分離した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ−β
−アラニルヘマトポルフィリンIX、モノ−β−アラニル
ヘマトポルフィリンIXおよびヘマトポルフィリンIXであ
った。

メタノールをフラッシュ蒸発し、HClを使用しpH2.5〜3.
0で生成物を沈澱させた。遠心分離器を用いて沈澱を酢
酸の稀水溶液で３回洗浄した。次に生成物を真空中で乾
燥した。ジ−β−アラニルヘマトポルフィリンIXの収量
は52mgであり、モノ−β−アラニルヘマトポルフィリン
IXの収量は30mgであった。

実施例７ジ−Ｌ−α−セリニルクロリンe₆（混合無水物法） 650mgのクロリンe₆を30mlのジメチルフォルムアミド（D
MF）に溶解させた、277μｌ（0.002モル）のトリエチル
アミンを攪拌しつつDMF溶液に添加した。５分攪拌した
後、201μｌ（0.002モル）のクロロギ酸エチルを加え、
攪拌を更に30分間継続した。0.95g（0.009モル）のＬ−
α−セリンをDMF溶液に添加し50〜60℃で１時間撹拌し
た。

DMF溶液を逆相（Ｃ−18シリカ）シリカTLCにかけて生成
物を調べた。この場合、メタノール/0.01Mリン酸ナトリ
ウム緩衝液（7.0/3.0）、pH6.85を使用してクロマトグ
ラムの展開を行った。

DMF溶液を殆ど乾燥するまでフラッシュ蒸発させ、反応
混合物を稀NaOH中にとりpHを2.5〜3.0に調整して混合物
を沈澱させた。次に沈澱を遠心分離し、稀酢酸水溶液で
２回洗浄した。次に沈澱を稀NaOHに溶解し、pHを7.0に
調整した。これを3.7cm×45cmの逆相（Ｃ−18シリカ）
カラムに導入した。

0.01Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.85/メタノール（7.
0/3.0）を用いてカラムから生成物を溶出した。フラク
ションを収集し、純粋なジ−Ｌ−α−セリニルクロリン
e₆を集めた。メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜
3.0で生成物を沈澱させた。沈澱を遠心分離し、酢酸の
稀水溶液で３回洗浄し、真空中で乾燥した。ジ−Ｌ−α
−セリニルクロリンe₆の収量は200mgであった。

前記のカルボジイミド法および混合無水物法を利用し、
以下の本発明の化合物を合成した。

クロリン誘導体ジ−（DL）−セリニル−トランス−メソクロリンIX ジ−グリシル−トランス−メソクロリンIX ジ−α−（DL）−アラニル−トランス−メソクロリンIX ジ−β−アラニル−トランス−メソクロリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイル−メソクロリンIX ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンe₆ ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンe₆ ジ、トリ−グリシルクロリンe₆ ジ、トリ−グリシルメソクロリンe₆ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンe₆ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンe₆ ジ、トリ−β−アラニルクロリンe₆ ジ、トリ−β−アラニルメソクロリンe₆ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンe₆ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンe₆ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンe₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンe₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルイソクロリンe₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソイソクロリンe₄ ジ−グリシルクロリンe₄ ジ−グリシルメソクロリンe₄ ジ−グリシルイソクロリンe₄ ジ−グリシルメソイソクロリンe₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンe₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンe₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルイソクロリンe₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソイソクロリンe₄ ジ−β−アラニルクロリンe₄ ジ−β−アラニルメソクロリンe₄ ジ−β−アラニルイソクロリンe₄ ジ−β−アラニルメソイソクロリンe₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンe₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンe₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルイソクロリンe₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソイソクロリンe₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルホトプロトポルフィリンIX ジ−グリシルホトプロトポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルホトプロトポルフィリン
IX ジ−β−アラニルホトプロトポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルホトプロトポルフィリ
ンIX ポルフィリン誘導体ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソポルフィリンIX ジ−グリシルメソポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソポルフィリンIX ジ−β−アラニルメソポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンIX ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルプロトポルフィリンIX ジ−グリシルプロトポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルプロトポルフィリンIX ジ−β−アラニルプロトポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルプロトポルフィリンIX ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルジューテロポルフィリンIX ジ−グリシルジューテロポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルジューテロポルフィリン
IX ジ−β−アラニルジューテロポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロポルフィリ
ンIX ジ、トリ、テトラ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルコプロポルフ
ィリンIII ジ、トリ、テトラ−グリシルコプロポルフィリンIII ジ、トリ、テトラ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルコプロポ
ルフィリンIII ジ、トリ、テトラ−β−アラニルコプロポルフィリンII
I ジ、トリ、テトラ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルコプロ
ポルフィリンIII ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルヘマトプロフィリンIX ジ−グリシルヘマトポルフィリンIX ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルヘマトポルフィリンIX ジ−β−アラニルヘマトポルフィリンIX ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルヘマトポルフィリンIX バクテリオクロリン誘導体ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンe₄ ジ−グリシルバクテリオクロリンe₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンe₄ ジ−β−アラニルバクテリオクロリンe₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンe₄ ジ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ−グリシルバクテリオイソクロリンe₄ ジ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオイソクロリン
e₄ ジ−β−アラニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオイソクロリ
ンe₄ ジ、トリ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンe₆ ジ、トリ−グリシルバクテリオクロリンe₆ ジ、トリ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリ
ンe₆ ジ、トリ−β−アラニルバクテリオクロリンe₆ ジ、トリ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロ
リンe₆ 同様にして、他のアミノ酸を使用し、以下に示すペプチ
ドを用いることができるが、これらは本発明を限定する
ものではない。

ジ−トレオニニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリートレオニニルクロリンe₆ ジ、トリートレオニニルメソクロリンe₆ ジ−トリオニニルクロリンe₄ ジ−トリオニニルメソクロリンe₄ ジ−トレオニニルイソクロリンe₄ ジ−トレオニニルメソイソクロリンe₄ ジ−トレオニニルホトプロトポルフィリンIX ジ−トレオニニルメソポルフィリンIX ジ−トレオニニルプロトポルフィリンIX ジ−トレオニニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−トレオニニルコプロポルフィリンII
I ジ−トレオニニルヘマトポルフィリンIX ジ−トレオニニルバクテリオクロリンe₄ ジ−トレオニニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリートレオニニルバクテリオクロリンe₆ ジ−システイニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−システイニルクロリンe₆ ジ、トリ−システイニルメソクロリンe₆ ジ−システイニルクロリンe₄ ジ−システイニルメソクロリンe₄ ジ−システイニルイソクロリンe₄ ジ−システイニルメソイソクロリンe₄ ジ−システイニルホトプロトポルフィリンIX ジ−システイニルメソポルフィリンIX ジ−システイニルプロトポルフィリンIX ジ−システイニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−システイニル−コプロポルフィリン
III ジ−システイニルヘマトポルフィリンIX ジ−システイニルバクテリオクロリンe₄ ジ−システイニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−システイニルバクテリオクロリンe₆ ジ−チロシルトランス−メソクロリンIX ジ−トリ−チロシルクロリンe₅ ジ、トリ−チロシルメソクロリンe₆ ジ−チロシルクロリンe₄ ジ−チロシルメソクロリンe₄ ジ−チロシルイソクロリンe₄ ジ−チロシルメソイソクロリンe₄ ジ−チロシルホトプロトポルフィリンIX ジ−チロシルメソプロフィリンIX ジ−チロシルプロトポルフィリンIX ジ−チロシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−チロシルコプロポルフィリンIII ジ−チロシルヘマトポルフィリンIX ジ−チロシルバクテリオクロリンe₄ ジ−チロシルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−チロシルバクテリオクロリンe₆ ジ−バリルトランス−メソクロリンIX ジ−トリ−バリルクロリンe₆ ジ、トリ−バリルメソクロリンe₆ ジ−バリルクロリンe₄ ジ−バリルメソクロリンe₄ ジ−バリルイソクロリンe₄ ジ−バリルメソイソクロリンe₄ ジ−バリルホトプロトポルフィリンIX ジ−バリルメソポルフィリンIX ジ−バリルプロトポルフィリンIX ジ−バリルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−バリルコプロポルフィリンIII ジ−バリルヘマトポルフィリンIX ジ−バリルバクテリオクロリンe₄ ジ−バリルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−バリルバクテリオクロリンe₆ ジ−ロイシルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−ロイシルクロリンe₆ ジ、トリ−ロイシルメソクロリンe₆ ジ−ロイシルクロリンe₄ ジ−ロイシルメソクロリンe₄ ジ−ロイシルイソクロリンe₄ ジ−ロイシルメソイソクロリンe₄ ジ−ロイシルホトプロトポルフィリンIX ジ−ロイシルメソポルフィリンIX ジ−ロイシルプロトポルフィリンIX ジ−ロイシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−ロイシルコプロポルフィリンIII ジ−ロイシルヘマトポルフィリンIX ジ−ロイシルバクテリオクロリンe₄ ジ−ロイシルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−ロイシルバクテリオクロリンe₆ ジ−イソロイシルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−イソロイシルクロリンe₆ ジ、トリ−イソロイシルメソクロリンe₆ ジ−イソロイシルクロリンe₄ ジ−イソロイシルメソクロリンe₄ ジ−イソロイシルイソクロリンe₄ ジ−イソロイシルメソイソクロリンe₄ ジ−イソロイシルホトプロトポルフィリンIX ジ−イソロイシルメソポルフィリンIX ジ−イソロイシルプロトポルフィリンIX ジ−イソロイシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−イソロイシルコプロポルフィリンII
I ジ−イソロイシルヘマトポルフィリンIX ジ−イソロイシルバクテリオクロリンe₄ ジ−イソロイシルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−イソロイシルバクテリオクロリンe₆ ジ−プロリルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−プロリルクロリルe₆ ジ、トリ−プロピルメソクロリンe₆ ジ−プロリルクロリンe₄ ジ−プロリルメソクロリンe₄ ジ−プロリルイソクロリンe₄ ジ−プロリルメソイソクロリンe₄ ジ−プロリルホトプロトポルフィリンIX ジ−プロリルメソポルフィリンIX ジ−プロリルプロトポルフィリンIX ジ−プロリルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−プロリルコプロポルフィリンIII ジ−プロリルヘマトポルフィリンIX ジ−プロリルバクテリオクロリンe₄ ジ−プロリルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−プロリルバクテリオクロリンe₆ ジ−フェニルアラニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−フェニルアラニルクロリンe₆ ジ、トリ−フェニルアラニルメソクロリンe₆ ジ−フェニルアラニルクロリンe₄ ジ−フェニルアラニルメソクロリンe₄ ジ−フェニルアラニルイソクロリンe₄ ジ−フェニルアラニルメソイソクロリンe₄ ジ−フェニルアラニルホトプロトポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルメソポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルプロトポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−フェニルアラニルコプロポルフィリ
ンIII ジ−フェニルアラニルヘマトポルフィリンIX ジ−フェニルアラニルバクテリオクロリンe₄ ジ−フェニルアラニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−フェニルアラニルバクテリオクロリンe₆ ジ−トリプトフィルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−トリプトフィルクロリンe₆ ジ、トリ−トリプトフィルメソクロリンe₆ ジ−トリプトフィルクロリンe₄ ジ−トリプトフィルメソクロリンe₄ ジ−トリプトフィルイソクロリンe₄ ジ−トリプトフィルメソイソクロリンe₄ ジ−トリプトフィルホトプロトポルフィリンIX ジ−トリプトフィルメソポルフィリンIX ジ−トリプトフィルプロトポルフィリンIX ジ−トリプトフィルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−トリプトフィルコプロポルフィリン
III ジ−トリプトフィルヘマトポルフィリンIX ジ−トリプトフィルバクテリオクロリンe₄ ジ−トリプトフィルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−トリプトフィルバクテリオクロリンe₆ ジ−メチオニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−メチオニルクロリンe₆ ジ、トリ−メチルニルメソクロリンe₆ ジ−メチオニルクロリンe₄ ジ−メチオニルメソクロリンe₄ ジ−メチオニルイソクロリンe₄ ジ−メチロニルメソイソクロリンe₄ ジ−メチオニルホトプロトポルフィリンIX ジ−メチオニルメソポルフィリンIX ジ−メチオニルプロトポルフィリンIX ジ−メチオニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−メチオニルコプロポルフィリンIII ジ−メチオニルヘマトポルフィリンIX ジ−メチオニルバクテリオクロリンe₄ ジ−メチオニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−メチロニルバクテリオクロリンe₆ ジ−ヒスチジルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−ヒスチジルクロリンe₆ ジ、トリ−ヒスチジルメソクロリンe₆ ジ−ヒスチジルクロリンe₄ ジ−ヒスチジルメソクロリンe₄ ジ−ヒスチジルイソクロリンe₄ ジ−ヒスチジルメソイソクロリンe₄ ジ−ヒスチジルホトプロトポルフィリンIX ジ−ヒスチジルメソポルフィリンIX ジ−ヒスチジルプロトポルフィリンIX ジ−ヒスチジルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−ヒスチジルコプロポルフィリンIII ジ−ヒスチジルヘマトポルフィリンIX ジ−ヒスチジルバクテリオクロリンe₄ ジ−ヒスチジルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−ヒスチジルバクテリオクロリンe₆ ジ−アルギニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−アルギニルクロリンe₆ ジ、トリ−アルギニルメソクロリンe₆ ジ−アルギニルクロリンe₄ ジ−アルギニルメソクロリンe₄ ジ−アルギニルイソクロリンe₄ ジ−アルギニルメソイソクロリンe₄ ジ−アルギニルホトプロトポルフィリンIX ジ−アルギニルメソポルフィリンIX ジ−アルギニルプロトポルフィリンIX ジ−アルギニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−アルギニルコプロポルフィリンIII ジ−アルギニルヘマトポルフィリンIX ジ−アルギニルバクテリオクロリンe₄ ジ−アルギニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−アルギニルバクテリオクロリンe₆ ジ−リシルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−リシルクロリンe₆ ジ、トリ−リシルメソクロリンe₆ ジ−リシルクロリンe₄ ジ−リシルメソクロリンe₄ ジ−リシルイソクロリンe₄ ジ−リシルメソイソクロリンe₄ ジ−リシルホトプロトポルフィリンIX ジ−リシルメソポルフィリンIX ジ−リシルプロトポルフィリンIX ジ−リシルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−リシルコプロポルフィリンIII ジ−リシルヘマトポルフィリンIX ジ−リシルバクテリオクロリンe₄ ジ−リシルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−リシルバクテリオクロリンe₆ ジ−グルタミニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−グルタミニルクロリンe₆ ジ、トリ−グルタミニルメソクロリンe₆ ジ−グルタミニルクロリンe₄ ジ−グルタミニルメソクロリンe₄ ジ−グルタミニルイソクロリンe₄ ジ−グルタミニルメソイソクロリンe₄ ジ−グルタミニルホトプロトポルフィリンIX ジ−グルタミニルメソポルフィリンIX ジ−グルタミニルプロトポルフィリンIX ジ−グルタミニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−グルタミニルコプロポルフィリンII
I ジ−グルタミニルヘマトポルフィリンIX ジ−グルタミニルバクテリオクロリンe₄ ジ−グルタミニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−グルタミニルバクテリオクロリンe₆ ジ−アスパルギニルトランス−メソクロリンIX ジ、トリ−アスパルギニルクロリンe₆ ジ、トリ−アスパルギニルメソクロリンe₆ ジ−アスパルギニルクロリンe₄ ジ−アスパルギニルメソクロリンe₄ ジ−アスパルギニルイソクロリンe₄ ジ−アスパルギニルメソイソクロリンe₄ ジ−アスパルギニルホトプロトポルフィリンIX ジ−アスパルギニルメソポルフィリンIX ジ−アスパルギニルプロトポルフィリンIX ジ−アスパルギニルジューテロポルフィリンIX ジ、トリ、テトラ−アスパルギニルコプロポルフィリン
III ジ−アスパルギニルヘマトポルフィリンIX ジ−アスパルギニルバクテリオクロリンe₄ ジ−アスパルギニルバクテリオイソクロリンe₄ ジ、トリ−アスパルギニルバクテリオクロリンe₆ モノアミド実施例８モノ（DL）セリニルメソポルフィリンIX（混合無水物
法） 400mg（0.0007モル）のメソポルフィリンIXを50mlのテ
トラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.00
35モル）のトリエチルアミンを撹拌しつつ添加した。10
分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分間撹拌した後761mg（0.0072モル）のDLセリン
を含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶液に添加
した。この混合物を室温で60分間撹拌した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、管の内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジセリ
ニルメソポルフィリンIX、モノセルニルメソポルフィリ
ンIXおよび非置換メソポルフィリンIXであった。

実施例９モノグリシルメソポルフィリンIX（混合無水物法） 100mg（0.000175モル）のメソポルフィリンIXを100mlの
テトラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.
0035モル）のトリエチルアミンを撹拌しつつ添加した。
10分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加
えた。10分間撹拌した後500mg（0.0072モル）のグリシ
ンを含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶液に添
加した。この混合物を室温で60分間撹拌した。

実施例10 モノα（DL）アラニルメソポルフィリンIX（混合無水物
法） 100mg（0.000175モル）のメソポルフィリンIXを100mlの
テトラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。210μｌ（0.
02モル）のトリエチルアミンを撹拌しつつ添加した。10
分後195μｌ（0.00177モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分間撹拌した後、500mg（0.0056モル）のα（D
L）アラニンを含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF
溶液に添加した。この混合物を室温で60分間撹拌した。

カラムの溶出液をフラクションコレクターにより収集
し、内容物を成分毎に集めた。溶離の順序はジ−α（D
L）−アラニルメソポルフィリンIX、モノ−α（DL）−
アラニルメソポルフィリンIXおよび非置換メソポルフィ
リンIXであった。

実施例11 モノβアラニルメソポルフィリンIX（混合無水物法） 400mg（0.0007モル）のメソポルフィリンIXを50mlのテ
トラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.00
35モル）のトリエチルアミンを撹拌しつつ添加した。10
分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分間撹拌した後400mg（0.0044モル）のβアラニ
ンを含有する10ml（0.01モル）の1M KOHをTHF溶液に添
加した。この混合物を室温で60分間撹拌した。

メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物で
沈澱させた。沈澱は酢酸の稀水溶液で３回洗浄した。次
に生成物を真空中で乾燥した。モノ−β−アラニルメソ
ポルフィリンIXの収量は23mgであった。

実施例12 モノεアミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンIX（混
合無水物法） 400mg（0.0007モル）のメソポルフィリンIXを50mlのテ
トラヒドロフラン（THF）に懸濁させた。360μｌ（0.00
35モル）のトリエチルアミノを撹拌しつつ添加した。10
分後340μｌ（0.0031モル）のクロロギ酸エチルを加え
た。10分間撹拌した後543mg（0.00369モル）のε−アミ
ノ−ｎ−カプロン酸を含有する10ml（0.01モル）の1M K
OHをTHF溶液に添加した。この混合物を室温で60分間撹
拌した。

実施例13 モノ−β−アラニルヘマトポルフィリンIX（混合無水物
法） 400mg（0.00059モル）のヘマトポルフィリンIXジヒドロ
クロリドを50mlのテトラヒドロフラン（THF）に懸濁さ
せた。

360μｌ（0.0035モル）のトリエチルアミンを撹拌しつ
つ添加した。10分後、340μｌ（0.0031モル）のクロロ
ギ酸エチルを加えた。10分間撹拌した後400mg（0.0044
モル）のβアラニンを含有する10ml（0.01モル）の1M K
OHをTHF溶液に添加した。この混合物を室温で60分間撹
拌した。

HClを使用し、溶液をpH7.5〜8.0に調整し、逆相（Ｃ−1
8シリカ）カラム2.5×30cmに導入した。反応混合物はpH
6.85の0.01M KPO₄緩衝液中40〜80％メタノール（全容量
１）の直線傾斜溶離法により分離した。

カラムの溶出液は、ジ−β−アラニルヘマトポルフィリ
ンIX、モノ−β−アラニルヘマトポルフィリンIXおよび
非置換ヘマトポルフィリンIXの順であった。

各成分からメタノールをフラッシュ蒸発し、HClによりp
Hを2.5〜3.0に調整して生成物を沈澱させた。遠心分離
器により沈澱を酢酸の稀水溶液で３回洗浄し、生成物を
真空中で乾燥した。ジ−β−アラニルヘマトポルフィリ
ンIXの収量は52mgであり、モノ−β−アラニルヘマトポ
ルフィリンIXの収量は30mgであった。

実施例14 モノグリシルクロリンe₆（混合無水物法） 625mgのクロリンe₆を300mlのジメチルホルムアミド（DM
F）に溶解し、277μｌ（0.002モル）のトリエチルアミ
ンをDMF溶液に撹拌した。５分間撹拌した後、201μｌ
（0.002モル）のクロロギ酸エチル（EC）を加え、室温
で1.5時間撹拌した。

75mg（0.0009モル）のグリシン（アンモニア不含）をDM
F溶液に添加し、50〜60℃で３時間撹拌した。

DMF溶液を、pH6.85のメタノール/0.01Mリン酸ナトリウ
ム緩衝液（70/30）を使用して、逆相（Ｃ−18シリカ）T
LCによりクロマトグラムに展開して試験した。

殆ど乾燥するまで、DMF溶液をフラッシュ蒸発し、次に
稀NaOHに溶解し、pHを2.5〜３に調整して固形物を沈澱
させた。沈澱物を次に逆相（Ｃ−18シリカ）カラム3.7c
m×45cmに導入した。

20〜40％のメタノールを含むpH6.85の0.01Mリン酸ナト
リウム緩衝液を使用して溶出し、各成分毎にフラクショ
ンを集めた。

メタノールをフラッシュ蒸発し、pH2.5〜3.0で生成物を
沈澱させた。遠心分離器により沈澱を酢酸の稀水溶液で
３回洗浄した。生成物を真空中で乾燥した。モノグリシ
ルクロリンe₆の収量は87.5mgであった。

実施例15 モノ−Ｌ−セリニルクロリンe₆の調製 Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の91−93頁に記載された方法によりクロリンe₆を調製し
た。

100mgのクロリンe₆（遊離酸の形態）および35mgの１−
エチル−３−（３−ヂメチルアミノプロピル）カルボジ
イミドハイドロクロライドを2mlのN,N′−ジメチルホル
ムアミドに溶解した。５分後に125mgのＬ−セリンベン
ジルエステルハイドロクロライドを添加し、完全に溶解
するまで激しく撹拌し、次に室温で２時間静置した。こ
の時点で、0.5mlの氷酢酸を加え、次に30mlのメタノー
ルおよび12mlの水を加えた。

溶液をＣ−18逆相カラムに通した。カラムを100mlの水
で洗浄し、次に4mlの1M NH₄OHで洗浄し、再度50mlの水
で洗浄した。次に、生成物をMeOH/H₂Oで溶出した。30〜
80％MeOHでカラムから溶出したフラクションは、V/V、7
0％MeOH/30％緩衝液（pH6.85の0.1Mリン酸ナトリウム）
の溶媒でＣ−18逆相プレートTLCで測定したところ、生
成物の他にカルボジイミド活性化クロリンを含んでい
た。

これらのフラクションを集め、充分な3N NaOHを添加
し、0.1N NaOHの溶液を調製した。１時間後、加水分解
が完結したことを上記のTLCで確認した。メタノールを
ロータリー（rotary）蒸発により除去し、HClによりpH
を7.5に調製した。クロリン溶液を同一の逆相カラムに
再度通し、水で洗浄、MeOH/水を使用して階段傾斜溶離
法により、10〜50％のメタノール濃度で溶出した。TLC
により測定し純粋なモノ−Ｌ−セリニルクロリン（R_fは
非置換クロリンよりも僅かに大きい）を含むフラクショ
ンを集めた。メタノールをロータリー蒸発により除去
し、生成物を三ナトリウム塩として、凍結乾燥により乾
燥した。

実施例16 モノ−Ｌ−アスパラギニルクロリンe₆の調製 500mgのクロリンe₆および175mgの１−エチル−３−（３
−ヂメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロク
ロライドを10mlのN,N′−ジメチルホルムアミドに溶解
した。５分後、410mgのＬ−アスパラギンを添加した。
溶液を４時間撹拌した。アスパラギンはこの反応中に完
全に溶解しなかった。しかし、pH6.85の70/30MeOH/0.01
Mリン酸ナトリウム緩衝液による逆相（Ｃ−18）TLCによ
り、若干の生成物が存在することが解った（R_fはクロリ
ンe₆よりも僅かに大きい）。2.5mlの氷酢酸を添加し反
応を終了した。次にメタノールで希釈し、全容積を100m
lにし、撹拌しつつ25mlの水を徐々に加えた。次に溶液
を14×2cmのＣ−18逆相カラムに通し、水で洗浄し、次
に5mlの1M NaCHで洗浄し、最後に50mlのpH6.85の0.01M
リン酸ナトリウム緩衝液で洗浄した。次に、生成物をMe
OH/H₂Oで、20〜50％MeOHの段階傾斜溶離法でカラムから
溶出した。上記の条件でTLCにより測定し、純粋なモノ
−Ｌ−アスパラギニルクロリンe₆を含むフラクションを
集め、メタノールをロータリー（rotary）蒸発により除
去した。凍結乾燥により生成物を三ナトリウム塩として
分離した。

実施例17 モノ−Ｌ−システイニルクロリンe₆の調製 300mgのクロリンe₆および105mgの１−エチル−３−（３
−ヂメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロク
ロライドを6mlのN,N′−ジメチルホルムアミドに溶解し
た。５分後、255mgのＬ−システインハイドロクロライ
ドを添加した。溶液を５時間室温で撹拌した。試験の結
果は、モノ−Ｌ−アスパラギニルクロリンe₆と同様であ
った。

実施例18 モノ−Ｌ−セリニル−２−ホルミルクロリンe₆ （モノ−Ｌ−セリニル−２−デスビニル−２−ホルミル
クロリンe₆）の調製 Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の98〜102頁に記載された方法により500mgのクロリンe₆
トリメチルエステルを調製した。クロリンe₆トリメチル
エステルを600mlの還流アセトンに溶解した。400mgの過
マンガン酸カリウムおよび800mgの硫酸マグネシウムを1
30mlの水に溶解したものを、還流アセトン溶液に約１時
間かけて徐々に添加した。添加終了後、溶液を30分間更
に還流した。冷却した後、300mlの塩化メチレンを加
え、分液濾斗中で、混合物を水により３回洗浄した。塩
化メチレンの容量を減少させ、生成物についてシリカゲ
ル上でクロマトグラフ処理を行なった。CH₂Cl₂中で酢酸
エチルの濃度を徐々に上昇させ溶出を行なった。溶出し
た最初の主たる褐色のバンドを２−デスビニル−２−ホ
ルミルクロリンe₆の生成物として集めた。収量は94mgで
あった。

生成物を還流するｎ−プロパノール（0.1ml/mg）に溶解
し、６倍当量の1N KOHを添加してけん化を行なった。三
カリウム塩を濾過し、ｎ−プロパノールで洗浄し、減圧
下で乾燥し、続いて２−ホルミルクロリンe₆を調製し
た。

100mgの２−ホルミルクロリンe₆（遊離酸の形態）およ
び35mgの１−エチル−３−（３−ヂメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドハイドロクロライドを2mlのN,N′−
ジメチルホルムアミドに溶解した。５分後に125mgのＬ
−セリンベンジルエステルハイドロクロライドを添加
し、完全に溶解するまで激しく撹拌し、次に室温で２時
間静置した。この時0.5mlの氷酢酸を加え、次に30mlの
メタノールおよび12mlの水を加えた。

溶液をＣ−18逆相カラム（14×2cm）に通した。カラム
を100mlの水で洗浄し、次に、4mlの1MNH₄OHで洗浄し、
再度50mlの水で洗浄した。次に生成物をMeOH/H₂Oで溶出
した。30〜80％MeOHでカラムから溶出したフラクション
は、V/V、70％MeOH/30％緩衝液（pH6.85の0.1Mリン酸ナ
トリウム）の溶楳でＣ−18逆相プレートTLCで測定した
ところ、生成物の他にカルボジイミド活性化クロリンを
含んでいた。

これらのフラクションを集め、充分な3N NaOHを添加
し、0.1N NaOHの溶液を調製した。１時間後、加水分解
が完結したことを上記のTLCで確認した。メタノールを
ロータリー（rotary）蒸発により除去し、HClによりpH
を7.5に調整した。クロリン溶液を同一の逆相カラムに
再度通し、水で洗浄し、MeOH/水を使用して段階傾斜溶
離法により、10〜50％のメタノール濃度で溶出した。TL
Cにより測定し純粋なモノ−Ｌ−セリニルクロリン（R_f
は非置換クロリンよりも僅かに大きい）を含むフラクシ
ョンを集めた。メタノールをロータリー蒸発により除去
し、生成物を三ナトリウム塩として、凍結乾燥により乾
燥した。

実施例19 モノ−Ｌ−セリニル−ジューテロクロリンe₆ （モノ−Ｌ−セリニル−２−デスビニルクロリンe₆）の
調製 A.ジューテロクロリンe₆ Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の104頁に記載された方法によりジューテロクロリンe₆
トリメチルエステルを調製した。次に還流ｎ−プロパノ
ール（0.1ml/mg）に溶解し、６倍当量の1N KOHを加えて
トリメチルエステルを加水分解し遊離の状態にした。冷
却した後生成物をカリウム塩として濾過により集め、減
圧下で乾燥した。

B.モノ−Ｌ−セリニルジューテロクロリンe₆ 100mgのジューテロクロリンe₆（遊離酸の形態）および3
5mgの１−エチル−３−（３−ヂメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドハイドロクロライドを2mlのN,N′−
ジメチルホルムアミドに溶解した。５分後に125mgのＬ
−セリンベンジルエステルハイドロクロライドを添加
し、完全に溶解するまで激しく撹拌し、次に室温で２時
間静置した。この時0.5mlの氷酢酸を加え、次に30mlの
メタノールおよび12mlの水を加えた。

溶液をＣ−18逆相カラム（14×2cm）に通した。カラム
を100mlの水で洗浄し、次に、4mlの1M NH₄OHで洗浄し、
再度50mlの水で洗浄した。次に生成物をMeOH/H₂Oで溶出
した。30〜80％MeOHでカラムから溶出したフラクション
は、V/V、70％MeOH/30％緩衝液（pH6.85の0.1Mリン酸ナ
トリウム）の溶媒でＣ−18逆相プレートTLCで測定した
ところ、生成物の他にカルボジイミド活性化クロリンを
含んでいた。

実施例20 モノ−Ｌ−セリニル−２−アセチルクロリンe₆ （モノ−Ｌ−セリニル−２−デスビニル−２−アセチル
クロリンe₆）の調製 A.2−アセチルクロリンe₆ Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Lipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の185頁に記載された方法により２−アセチルクロリンe
₆トリメチルエステルを調製した。次に還流ｎ−プロパ
ノール（0.1ml/mg）に溶解し、６倍当量の1N KOHを加え
てトリメチルエステルを加水分解し遊離の状態にした。
冷却した後、生成物をカリウムとして濾過により集め、
減圧下で乾燥した。

B.L−セリニル−２−アセチルクロリンe₆ 100mgの２−アセチルクロリンe₆（遊離酸の形態）およ
び35mgの１−エチル−３−（３−ヂメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドハイドロクロライドを2mlのN,N′−
ジメチルホルムアミドに溶解した。５分後に125mgのＬ
−セリンベンジルエステルハイドロクロライドを添加
し、完全に溶解するまで激しく撹拌し、次に室温で２時
間静置した。この時0.5mlの氷酢酸を加え、次に30mlの
メタノールおよび12mlの水を加えた。

実施例21 モノ−Ｌ−セリニルメソクロリンe₆の調製 A.メソクロリンe₆ Fischer and Stern,Di Chemie Des Pyrroles,第２巻、
後半、Leipsig 1940,Akademische Verlagsgesellschaft
の102頁に記載された方法によりメソクロリンe₆トリメ
チルエステルを調製した。

次に還流ｎ−プロパノール（0.1ml/mg）に溶解し、６倍
当量の1N KOHを加えてトリメチルエステルを加水分解し
遊離の状態にした。冷却した後、生成物をカリウム塩と
して濾過により集め、減圧下で乾燥した。

B.モノ−Ｌ−セリニルメソクロリンe₆ 100mgのメソクロリンe₆（遊離酸の形態）および35mgの
１−エチル−３−（３−ヂメチルアミノプロピル）カル
ボジイミドハイドロクロライドを2mlのN,N′−ジメチル
ホルムアミドに溶解した。５分後に125mgのＬ−セリン
ベンジルエステルハイドロクロライドを添加し、完全に
溶解するまで激しく撹拌し、次に室温で２時間静置し
た。この時0.5mlの氷酢酸を加え、次に30mlのメタノー
ルおよび12mlの水を加えた。

これらのフラクションを集め、充分な3N NaOHを添加
し、0.1N NaOHの溶液を調製した。１時間後、加水分解
が完結したことを上記のTLCで確認した。メタノールを
ロータリー（rotary）蒸発により除去し、HClによりpH
を7.5に調整した。クロリン溶液を同一の逆相カラムに
再度通し、水で洗浄し、MeOH/水を使用して段階傾斜溶
離法により、10〜50％のメタノール濃度で溶出した。TL
Cにより測定し純粋なモノ−Ｌ−セリニルクロリン（R_f
は非置換クロリよりも僅かに大きい）を含むフラクショ
ンを集めた。メタノールをロータリー蒸発により除去
し、生成物を三ナトリウム塩として、凍結乾燥により乾
燥した。

前記実施例８〜21のカルボジイミド法および混合無水物
法を利用し、以下の本発明のモノアミド化合物を合成し
た。

クロリン誘導体（DL）−セリニル−トランス−メソクロリンIX グリシル−トランス−メソクロリンIX α−（DL）−アラニル−トランス−メソクロリンIX β−アラニル−トランス−メソクロリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイル−メソクロリンIX （Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンe₆ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンe₆ グリシルクロリンe₆ グリシルメソクロリンe₆ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンe₆ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンe₆ β−アラニルクロリンe₆ β−アラニルメソクロリンe₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンe₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンe₆ （Ｄ、Ｌ）−セリニルクロリンe₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソクロリンe₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルイソクロリンe₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルメソイソクロリンe₄ グリシルクロリンe₄ グリシルメソクロリンe₄ グリシルイソクロリンe₄ グリシルメソイソクロリンe₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルクロリンe₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソクロリンe₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルイソクロリンe₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソイソクロリンe₄ β−アラニルクロリンe₄ β−アラニルメソクロリンe₄ β−アラニルイソクロリンe₄ β−アラニルメソイソクロリンe₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンe₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソクロリンe₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルイソクロリンe₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソイソクロリンe₄ （DL）−セリニル−ピロフェオホーバイドａグリシル−ピロフェオホーバイドａ α−（DL）−アラニルピロフェオホーバイドａ β−アラニルピロフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルピロフェオホーバイドａ（DL）−セリニル−フェオホーバイドａグリシル−フェオホーバイドａ α−（DL）−アラニルフェオホーバイドａ β−アラニルフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルフェオホーバイドａ（Ｄ、Ｌ）−セリニルホトプロトポルフィリンIX グリシルホトプロトポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルホトプロトポルフィリンIX β−アラニルホトプロトポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルホトプロトポルフィリンIX トレオニニルクロリンe₆ チロシルクロリンe₆ バリルクロリンe₆ ロイシルクロリンe₆ イソロイシルクロリンe₆ プロリルクロリンe₆ メチオニルクロリンe₆ ヒスチジルクロリンe₆ アルギニルクロリンe₆ リシルクロリンe₆ グルタミニルクロリンe₆ ４−ヒドロキシプロリルクロリンe₆ ５−ヒドロキシルリルクロリンe₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルクロリンe₆ γアミノブタノイルクロリンe₆ ３−メチルヒスチジルクロリンe₆ アラニル−２−アセチルクロリンe₆ バリル−２−アセチルクロリンe₆ ロイシル−２−アセチルクロリンe₆ イソロイシル−２−アセチルクロリンe₆ プロリル−２−アセチルクロリンe₆ メチオニル−２−アセチルクロリンe₆ グリシル−２−アセチルクロリンe₆ セリニル−２−アセチルクロリンe₆ トレオニニル−２−アセチルクロリンe₆ システイニル−２−アセチルクロリンe₆ チロシル−２−アセチルクロリンe₆ アスパルギニル−２−アセチルクロリンe₆ リシル−２−アセチルクロリンe₆ アルギニル−２−アセチルクロリンe₆ ヒスチジル−２−アセチルクロリンe₆ グルタミニル−２−アセチルクロリンe₆ ４−ヒドロキシルプロリル−２−アセチルクロリンe₆ ５−ヒドロキシリシル−２−アセチルクロリンe₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−アセチルクロリンe₆ γ−アミノブタノイル−２−アセチルクロリンe₆ ３−メチルヒスチジル−２−アセチルクロリンe₆ β−アラニル−２−アセチルクロリンe₆ アラニル−２−ホルミルクロリンe₆ バリル−２−ホルミルクロリンe₆ ロイシル−２−ホルミルクロリンe₆ イソロイシル−２−ホルミルクロリンe₆ プロリル−２−ホルミルクロリンe₆ メチオニル−２−ホルミルクロリンe₆ グリシル−２−ホルミルクロリンe₆ セリニル−２−ホルミルクロリンe₆ トレオニニル−２−ホルミルクロリンe₆ システイニル−２−ホルミルクロリンe₆ チロシル−２−ホルミルクロリンe₆ アスパルギニル−２−ホルミルクロリンe₆ リシル−２−ホルミルクロリンe₆ アルギニル−２−ホルミルクロリンe₆ ヒスチジル−２−ホルミルクロリンe₆ グリタミニル−２−ホルミルクロリンe₆ ４−ヒドロキシプロリル−２−ホルミルクロリンe₆ ５−ヒドロキシリシル−２−ホルミルクロリンe₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイル−２−ホルミルクロリンe₆ γ−アミノブタノイル−２−ホルミルクロリンe₆ ３−メチルヒスチジル−２−ホルミルクロリンe₆ β−アラニル−２−ホルミルクロリンe₆ アラニルジューテロクロリンe₆ バリルジューテロクロリンe₆ ロイシルジューテロクロリンe₆ イソロイシルジューテロクロリンe₆ プロリルジューテロクロリンe₆ メチオニルジューテロクロリンe₆ グリシルジューテロクロリンe₆ セリニルジューテロクロリンe₆ トレオニニルジューテロクロリンe₆ システイニルジューテロクロリンe₆ チロシルジューテロクロリンe₆ アスパラギニルジューテロクロリンe₆ リシルジューテロクロリンe₆ アルギニルジューテロクロリンe₆ ヒスチジルジューテロクロリンe₆ グルタミニルジューテロクロリンe₆ ４−ヒドロキシプロリルジューテロクロリンe₆ ５−ヒドロキシリシルジューテロクロリンe₆ ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロクロリンe₆ γ−アミノブタノイルジューテロクロリンe₆ ３−メチルヒスチジルジューテロクロリンe₆ β−アラニルジューテロクロリンe₆ バリルメソクロリンe₆ ロイシルメソクロリンe₆ イソロイシルメソクロリンe₆ プロリルメソクロリンe₆ メチオニルメソクロリンe₆ セリニルメソクロリンe₆ トレオニニルメソクロリンe₆ システイニルメソクロリンe₆ チロシルメソクロリンe₆ アスパルギニルメソクロリンe₆ リシルメソクロリンe₆ アルギニルメソクロリンe₆ ヒスチジルメソクロリンe₆ グルタミニルメソクロリンe₆ ４−ヒドロキシプロリルメソクロリンe₆ ５−ヒドロキシリシルメソクロリンe₆ γ−アミノブタノイルメソクロリンe₆ ３−メチルヒスチジルメソクロリンe₆ ポルフィリン誘導体（Ｄ、Ｌ）−セリニルメソポルフィリンIX グリシルメソポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルメソポルフィリンIX β−アラニルメソポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルメソポルフィリンIX （Ｄ、Ｌ）−セリニルプロトポルフィリンIX グリシルプロトポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルプロトポルフィリンIX β−アラニルプロトポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルプロトポルフィリンIX （Ｄ、Ｌ）−セリニルジューテロポルフィリンIX グリシルジューテロポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルジューテロポルフィリンIX β−アラニルジューテロポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルジューテロポルフィリンIX テトラ−（Ｄ、Ｌ）−セリニルコプロポルフィリンIII テトラ−グリシルコプロポルフィリンIII テトラ−α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルコプロポルフィリン
III テトラ−β−アラニルコプロポルフィリンIII テトラ−ε−アミノ−ｎ−カプロイルコプロポルフィリ
ンIII （Ｄ、Ｌ）−セリニルヘマトポルフィリンIX グリシルヘマトポルフィリンIX α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルヘマトポルフィリンIX β−アラニルヘマトポルフィリンIX ε−アミノ−ｎ−カプロイルヘマトポルフィリンIX バクテリオクロリン誘導体（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンe₄ グリシルバクテリオクロリンe₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンe₄ β−アラニルバクテリオクロリンe₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンe₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオイソクロリンe₄ グリシルバクテリオイソクロリンe₄ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオイソクロリンe₄ β−アラニルバクテリオイソクロリンe₄ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオイソクロリンe₄ （Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオクロリンe₆ グリシルバクテリオクロリンe₆ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオクロリンe₆ β−アラニルバクテリオクロリンe₆ ｅ−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオクロリンe₆ （Ｄ、Ｌ）−セリニルピロバクテリオフェオホーバイド
ａグリシルピロバクテリオフェオホーバイドａ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルピロバクテリオフェオホーバ
イドａ β−アラニルピロバクテリオフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルピロバクテリオフェオホー
バイドａ（Ｄ、Ｌ）−セリニルバクテリオフェオホーバイドａグリシルバクテリオフェオホーバイドａ α−（Ｄ、Ｌ）−アラニルバクテリオフェオホーバイド
ａ β−アラニルバクテリオフェオホーバイドａ ε−アミノ−ｎ−カプロイルバクテリオフェオホーバイ
ドａまた、テトラピロールの他のアミノ酸誘導体も調製可能
である。クロリン、ポルフィリンまたはバクテリオクロ
リンのモノ−、ジ−、トリ−あるいは可能であればテト
ラ−アミノ酸誘導体の調製に、以下のアミノ酸を、前記
の方法により使用することができる：ピペリジン−２−カルボン酸、ピペリジン−６−カルボ
ン酸、ピロール−２−カルボン酸、ピロール−５−カル
ボン酸、ピペリジン−６−プロピオン酸およびピロール
−５−酢酸。

テトラピロールの混合アミノ酸誘導体もやはり調製する
ことができる。各種のクロリン誘導体、ポルフィリン誘
導体およびバクテリオクロリン誘導体、下記のアミノ酸
の２種あるいは３種を含むことができる：グリシン、セリン、トレオニン、システイン、チロシ
ン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、
ヒスチジン、α−アラニン、β−アラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、プロリン、α−フェニルアラニ
ン、β−フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニ
ン、ε−アミノ−ｎ−カプロン酸、ピペリジン−２−カ
ルボン酸、ピロール−５−カルボン酸、ピペリジン−６
−プロピオン酸およびピロール−５−酢酸。

化合物の物理的特性（相対極性）を標準クロマトグラフ
システムによって測定した。クロマトグラフデータ（R_f
値）はベーカー（Baker）シリカゲル−C18薄層クロマト
グラフプレート、粒径は20μＭ、およびコーティングの
厚さは200μＭである。このクロマトグラフ試験の溶媒
系は75％のメタノールおよび25％の0.01Mリン酸カリウ
ム緩衝液（pH6.85）である。化合物は、ほぼ中性のpHお
よび最低の塩濃度で、ナトリウム塩としてプレート上に
スポットし乾燥した。各種の誘導体のR_f値を第２表に示
す。また、分光分析データを第３表に示す。

次に、ラットの腫瘍を治療する場合における、本発明の
これら新規の化合物の利用方法について述べる。

実施例22 バッファロー（Buffalo）ラットについて、移植可能な
腫瘍、モリスヘパトーマ（Morris Hepatoma）7777を使
用した。腫瘍を大腿部の外側皮下に移植した。治療中、
腫瘍の大きさは直径１〜2.5cmの範囲であった。

一般的な治療方法は次の通りである。次のようにして調
製したクロリンの溶液をラットに注射する:20mgのクロ
リンナトリウム塩を1mlの0.9％NaCl中に溶解した。次に
ラットをエーテル麻酔している間に、外側頚部を通して
クロリン溶液を静脈注射した。注射した溶液の容量は、
この実験の場合、重量対重量基準で、ラットの体重およ
び有効投与量に基づいて算出した。所定時間の経過後光
線治療を行なった。

ラットの光線治療は麻酔せずに行なった。ラットを押え
つけて治療部位の毛を除去し、クーパーオーロラ（Coop
er Aurora）アルゴン励起波長可変色素レーザーからの
レーザー光線により治療した。

上記レーザーには、カリフォルニア州サンタ・バーバラ
（Santa Barbara）、D.R.D.コンサルティング（Consult
ing）のダニエル・ドイロル博士（Dr.Daniel Doiron）
によって開発されたマイクロレンズに連結した光学繊維
光線伝送システムが備えられていた。

上記レンズは、レーザービームを分散させ、入射光束領
域全体にわたって光度の均一な光線を環状に分布させ
る。光線の波長はハートリッジ（Hartridge）反転分光
器を用いて調節した。光度はイエロー・スプリングス・
インストルメント（Yellow Springs Instrument）のモ
デル65Aの線量計を用いて測定した。

上記マイクロレンズは、照射の直径が1.5cmになるよう
にラットの皮膚から離して配置し、光束はレーザーの出
力を制御することにより変化させた。

照射後ラットを檻にもどし24時間後に250μｌの0.9％Na
Clに溶解した14mgのエバンス・ブルー（Evans Blus）色
素を外側頸静脈内に投与した。注射して２時間後に、ラ
ットを殺し、腫瘍を横断切開した。腫瘍懐死の範囲は色
素の取り込み［M.C.Berenbaum、ブリティッシュ・ジャ
ーナル・オブ・キャンサー（Br.J.Cancer）、45巻、198
2年、571頁］がないことにより決定し、腫瘍の懐死横断
面の深さはミリメートルの単位で記録した。

第４表は腫瘍に対するこれら薬剤の効果が要約されてお
り、かつ波長の範囲、投与量、光度および治療までの時
間が記載されている。これは上記の新規な薬剤を用いて
光線治療を行なう最適条件を確定するために必要なもの
であった。これらの条件下で、腫瘍に対して測定可能な
かなりの抑制効果が得られた。

注釈されたされた事例を除く全ての場合、エバンス・ブ
ルー法の効力検定によれば、組織の損傷は腫瘍組織に対
して選択的に起り、正常な皮膚が腫瘍の上にかぶさって
いる場合、および治療領域が正常な筋肉組織のかなりの
領域まで広がっている場合でさえ、殆ど全ての場合にお
いて、組織の損傷が選択的に行なわれた。

光線力学的治療のデータを表に示す。第２欄には、1cm²
当りのジュールに換算した光線全投与量を示す。第３欄
には、ラットの体重1kg当りのミリグラムに換算したク
ロリンの投与量を示す。第４欄には、薬剤投与とレーザ
ー光線による治療との間の経過時間を示す。第５欄に
は、治療光線の波長をナノメートル単位で示す。第６欄
には治療光線の光度を1cm²当りのミリワット単位で示
す。第７欄には、腫瘍組織の壊死の平均的深さ、即ち
皮膚に隣接している腫瘍の壊死先端部より皮膚から最も
離れた腫瘍の壊死端縁部までの距離をミリメートル単位
で示す。

s.d.はの標準偏差である。

（ｎ）はこの実験に関与した腫瘍すなわち脚部の数であ
る。

第８欄には各群ごとの壊死の深さの範囲をミリメートル
単位で示す。

実施例23 以下のようにして治療および評価を行なった。

SmT−Ｆ移植腫瘍を、後脚部あるいは側部に有する鼠（D
BA/2 Ha Ros−ｄ＋Ha）の外側頚部に静脈注射しあるい
は腹膜腔内に光感作性薬剤を投与した。投与後所定の時
間が経過してから、腫瘍の表面の毛を剃り光線治療を行
なった。

カリフォルニア州サンタ・バーバラのD.R.D.コンサルテ
ィングのダニエル・ドイロン博士が開発したマイクロレ
ンズシステムを、石英繊維にて結合した、クーパー・オ
ーロラ・アルゴン励起波長可変色素レーザーからレーザ
ー光線を照射した。このレンズの光学的性質は、光が環
状になってレンズから出て被照射部全体にわたって均一
な強さの光線を与える。被照射部の直径はレンズからの
距離の関数である。

光度は、イエロー・スプリングス・インストルメントの
モデル65Aの線量計を用いて治療部位において測定し
た。全ての実験において、できるだけ腫瘍に中心を合わ
せ、直径1.5cmの皮膚を照射した。動物群について、光
度、波長および照射光量をデータ中に記載した。ハート
リッジ・リバージョン・スペクトロスコープを使用し、
記載した価に対して1nm以内の精度で波長を調整した。

照射24時間後に、5mgのエバンス・ブルー色素を静脈注
射した。更に２時間の後、鼠を殺し、光線治療部位の中
心に沿って、腫瘍を横断切開した。影響を受けない腫瘍
は、影響を受けない正常な皮膚と同様に青色に染色され
た。壊死あるいは影響を受けた部分の外観は白色または
赤色であった。腫瘍全体および影響を受けた部分につい
て、水平および垂直に、カリパスを用いて、ほぼ0.5mm
まで測定した。以下の表に、各化合物についての結果を
示す。

第５表から第10表までに示したデータを要約して次の第
11表に示す。なお、前記第５表から第10表および後記第
12表および第13表において、各項目の概要は以下の通り
である。

１グループNo.:試験に供した動物のグループの番号２開始日：試験を始めた日３鼠No.: 鼠の番号４性：鼠の性別５鼠重量：鼠の重量（ｇ）６投与量：薬剤投与量（mg/kg）７方法：薬剤の投与方法iv:静脈注射８時間：投与から光線治療までの時間（hrs）９腫瘍タイプ：腫瘍の種類 10 腫瘍の位置：動物の体の腫瘍のある位置 11 光強度：光線治療用光強度（mW/cm²） 12 光照射量：光線照射量（J/cm²） 13 波長：治療用光線の波長（nm） 14 投与日：動物に薬剤を投与した日 15 長さ 1: 投与日における腫瘍の長さ（cm） 16 幅 1: 投与日における腫瘍の幅（cm） 17 深さ 1: 投与日における腫瘍の幅（cm） 18 殺傷日：動物を殺した日 19 長さ 2: 殺傷日における腫瘍の長さ（cm） 20 幅 2: 殺傷日における腫瘍の幅（cm） 21 深さ 2: 殺傷日における腫瘍の深さ（cm） 22 長さ 3: 殺傷日において腫瘍に効果が認められた
部分の長さ（cm） 23 幅 3: 殺傷日において腫瘍に効果が認められた部
分の幅（cm） 24 深さ 3:殺傷日において腫瘍に効果が認められた部
分の深さ（cm） 25 注：腫瘍を判定した結果の注釈以下に第12表および第13表の結果を要約して示す。

活性成分、すなわち上記実施例１〜21において調製した
アミノ酸ポルフィリンアダクツを投与するための医薬用
製剤を次のようにして調製した：実施例24 次の成分を下記の重量割合で配合し、錠剤用基材を調製
した。

グラム蔗糖、USP（米国薬局法） 80.3 タピオカデンプン 13.2 ステアリン酸マグネシムウ 4.4 この基剤に充分なアミノ酸ポルフィリンアダクツを配合
し、それぞれ100mgの活性成分を含む錠剤を製造した。

実施例25 次の成分を含有する混合物を調製した。

グラムリン酸カルシウム 17.6 リン酸二カルシウム 18.8 三ケイ酸マグネシウム、USP 5.2 ラクトース、USP 5.2 ジャガイモデンプン 5.2 ステアリン酸マグネシウム A 0.8 ステアリン酸マグネシウム B 0.32 ポルフィリンアミノ酸アダクツ 20 この配合物を分割し、カプセル状に成形した。各カプセ
ルは25mgの活性成分を含んでいた。

実施例26 市販のキイチゴの香料を添加した糖シロップに1ml当り
アミノ酸ポルフィリンアダクツ40mg相当量を加え、得ら
れた混合物をホモジナイザーにより均質化した。この混
合物は200mgの活性成分を含んでおり、特に経口投与に
適したものであった。

実施例27 次の組成物の無菌溶液を調製した： 200mgのアミノ酸ポルフィリンアダクツのナトリウム塩
を、最終濃度が20mg/mlになるように0.9％NaCl中に溶解
した。

この溶液は静脈内投与および筋肉内投与に望ましいもの
であった。

実施例28 アミノ酸ポルフィリンアダクツのナトリウム塩を、最終
濃度が5mg/mlとなるように0.9％のNaCl溶液中に溶解し
た。炭化水素噴霧剤を入れたエアロゾルディスペンサー
に上記溶液を入れた。この製剤は局所性用途にふさわし
いものである。

実施例29 金属塩の調製等モルの水酸化ナトリウムを含有する水にポルフィリン
のアミノ酸アダクツを添加し、得られた混合物を凍結乾
燥することにより上記アダクツのナトリウム塩を調製し
た。

このようにして、カリウム塩、カルシウム塩、およびリ
チウム塩などの他の金属塩も調製した。

酸性塩の調製上記実施例において述べたアミノ酸ポルフィリンアダク
ツを、同当量の酸、例えば塩酸を含む水溶液中に溶解す
ることにより酸性塩、例えば塩酸塩に転化し、この溶液
を蒸発乾固して固体の塩を得た。別な態様において、酸
性水溶液に代りに、エタノール中に溶解した塩化水素ガ
ス、すなわちアルコール溶液を使用することができ、溶
媒を蒸発するか、あるいは例えば非溶媒の添加によりア
ルコールから結晶化することによって酸性塩を得る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】炭素数２〜11のアミノモノカルボン酸また
はその低級アルキルエステルのアミノ基と、下記の構造
式を有するテトラピロール化合物あるいは対応するジ−
またはテトラヒドロテトラピロールとの、蛍光性モノ
−、ジ−またはポリアミド、あるいはそれらの塩、およ
び医薬用担体を含有する腫瘍を診断および／または治療
するための医薬用組成物。式中、R₁はメチル基、 R₂は水素、ビニル基、エチル基、 CH₂CH₂CO₂Hまたは＝CHCHO; R₃はメチル基、 R₄は水素、ビニル基、エチル基、 CH₂CH₂CO₂H、＝CHCHOまたは R₅はメチル基； R₆は水素、CH₂CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂RまたはCO₂H; R₇はCH₂CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂Rまたは R₈はメチル基または R₉は水素、COOH、CH₂COOHまたはメチル基；であり、か
つR₁、R₂、R₃、R₄、R₇およびR₈が２つの置換基を表わし
ている場合、あるいは２価で同一の炭素に結合している
場合には、結合しているピロール環はジヒドロピロール
であり；Ｒは低級アルキルまたはベンジル； R₆とR₉が一体化してであり、かつR₁からR₉の少なくとも１つは遊離カルボキ
シル基である。
【請求項２】炭素数２〜11のアミノモノカルボン酸また
はその低級アルキルエステルのアミノ基と、下記の構造
式を有するテトラピロール化合物あるいは対応するジ−
またはテトラヒドロテトラピロールとの、蛍光性モノ
−、ジ−またはポリアミド、あるいはそれらの塩、およ
び医薬用担体を含有する特許請求の範囲第１項記載の医
薬用組成物。式中、R₁はメチル基、 R₂は水素、ビニル基、エチル基、 CH₂CH₂CO₂Hまたは＝CHCHO; R₃はメチル基、 R₄は水素、ビニル基、エチル基、 CH₂CH₂CO₂H、＝CHCHOまたは R₅はメチル基； R₆は水素、CH₂CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂RまたはCO₂H; R₇はCH₂CH₂CO₂H、CH₂CH₂CO₂Rまたは R₈はメチル基または R₉は水素、COOH、CH₂COOHまたはメチル基；であり、か
つR₁、R₂、R₃、R₄、R₇およびR₈が２つの置換基を表わし
ている場合、あるいは２価で同一の炭素に結合している
場合には、結合しているピロール環はジヒドロピロール
であり；Ｒは低級アルキルまたはベンジル； R₆とR₉が一体化してであり、かつR₁からR₉の少なくとも１つは遊離カルボキ
シル基である。
【請求項３】前記テトラピロールはポルフィリン類であ
る特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項４】前記テトラピロールはクロリンのジ−また
はトリアミドである特許請求の範囲第２項記載の医薬用
組成物。
【請求項５】前記テトラピロールはバクテリオクロリン
のジ−またはトリアミドである特許請求の範囲第２項記
載の医薬用組成物。
【請求項６】前記アミド含有置換基はテトラピロール分
子に対して非対称形に配置してなる特許請求の範囲第２
項記載の医薬用組成物。
【請求項７】前記アミドはジセリニルメソポルフィリン
IXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項８】前記アミドはジグリシルメソポルフィリン
IXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項９】前記アミドはジ−α−（DL）−アラニルメ
ソポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医
薬用組成物。
【請求項１０】前記アミドはジ−β−アラニルメソポル
フィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
成物。
【請求項１１】前記アミドはジ−ε−アミノ−ｎ−カプ
ロイルメソポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項
記載の医薬用組成物。
【請求項１２】前記アミドはジグリシルトランス−メソ
クロリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
成物。
【請求項１３】前記アミドはジグリシルトランス−メソ
クロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
成物。
【請求項１４】前記アミドはジグリシルメソクロリンe₄
である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項１５】前記アミドはジグリシルヘマトポルフィ
リンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項１６】前記アミドはジグリシルクロリンe₆であ
る特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項１７】前記アミドはジグリシルプロトポルフィ
リンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項１８】前記アミドはジグリシルジューテロポル
フィリンである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項１９】前記アミドはα−（DL）−アラニルトラ
ンス−メソクロリンIXである特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項２０】前記アミドはジ−α−（DL）−アラニル
メソクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項２１】前記アミドはジ−α−（DL）−アラニル
メソクロリンe₄である特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項２２】前記アミドはジ−α−（DL）−アラニル
ヘマトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項２３】前記アミドはジ−α−（DL）−アラニル
クロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
成物。
【請求項２４】前記アミドはジ−α−（DL）−アラニル
プロトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項２５】前記アミドはジ−α−（DL）−アラニル
ジューテロポルフィリンである特許請求の範囲第２項記
載の医薬用組成物。
【請求項２６】前記アミドはジ−β−（DL）−アラニル
トランス−メソクロリンIXである特許請求の範囲第２項
記載の医薬用組成物。
【請求項２７】前記アミドはジ−β−（DL）−アラニル
メソクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項２８】前記アミドはジ−β−（DL）−アラニル
メソクロリンe₄である特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項２９】前記アミドはジ−β−（DL）−アラニル
ヘマトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項３０】前記アミドはジ−β−（DL）−アラニル
クロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
成物。
【請求項３１】前記アミドはジ−β−（DL）−アラニル
プロトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項３２】前記アミドはジ−β−（DL）−アラニル
ジューテロポルフィリンである特許請求の範囲第２項記
載の医薬用組成物。
【請求項３３】前記アミドはジ−Ｌ−α−セリニルクロ
リンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項３４】前記アミドはジ−Ｌ−α−セリニルトラ
ンス−メソクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項３５】前記アミドはジ−Ｌ−α−セリニルトラ
ンス−メソクロリンIXである特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項３６】前記アミドはジ−Ｌ−α−セリニルトラ
ンス−メソクロリンe₄である特許請求の範囲第２項記載
の医薬用組成物。
【請求項３７】前記アミドはジ−Ｌ−α−セリニルヘマ
トポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医
薬用組成物。
【請求項３８】前記アミドはジ−Ｌ−α−セリニルプロ
トポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医
薬用組成物。
【請求項３９】前記アミドはジ−Ｌ−α−セリニルジュ
ーテロポルフィリンである特許請求の範囲第２項記載の
医薬用組成物。
【請求項４０】前記アミドはジ−ε−アミノ−ｎ−カプ
ロイル−ヘマトポルフィリンIXである特許請求の範囲第
２項記載の医薬用組成物。
【請求項４１】前記アミドはジ−ε−アミノ−ｎ−カプ
ロイル−クロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の
医薬用組成物。
【請求項４２】前記アミドはジ−ε−アミノ−ｎ−カプ
ロイルプロトポルフィリンIXである特許請求の範囲第２
項記載の医薬用組成物。
【請求項４３】前記アミドはジ−ε−アミノ−ｎ−カプ
ロイルジューテロポルフィリンである特許請求の範囲第
２項記載の医薬用組成物。
【請求項４４】前記アミドはモノ−Ｌ−セリニルメソク
ロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項４５】前記アミドはモノ−Ｌ−セリニルジュー
テロクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項４６】前記アミドはモノ−Ｌ−セリニル−２−
ホルミルクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の
医薬用組成物。
【請求項４７】前記アミドはモノ−Ｌ−セリニル−２−
アセチルクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の
医薬用組成物。
【請求項４８】前記アミドはモノ−Ｌ−システイニルク
ロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項４９】前記アミドはモノ−Ｌ−アスパラギニル
クロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組
成物。
【請求項５０】前記アミドはモノセリニルクロリンe₆で
ある特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項５１】前記アミドはモノ−（DL）グリシルセリ
ニルクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項５２】前記アミドはアラニルクロリンe₆である
特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項５３】前記アミドはモノ−Ｌ−バリルクロリン
e₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項５４】前記アミドはモノ−Ｌ−ロイシルクロリ
ンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項５５】前記アミドはモノ−Ｌ−イソロイシルク
ロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項５６】前記アミドはモノ−Ｌ−プロリルクロリ
ンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項５７】前記アミドはモノ−Ｌ−メチオニルクロ
リンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項５８】前記アミドはモノ−Ｌ−トレオニニルク
ロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項５９】前記アミドはチロシルクロリンe₆である
特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項６０】前記アミドはグルタミニルクロリンe₆で
ある特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項６１】前記アミドはリシルクロリンe₆である特
許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項６２】前記アミドはアルギニルクロリンe₆であ
る特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項６３】前記アミドはヒスチジルクロリンe₆であ
る特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項６４】前記アミドはβ−アラニルクロリンe₆で
ある特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成物。
【請求項６５】前記アミドはモノ−ε−アミノ−ｎ−カ
プロイルクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の
医薬用組成物。
【請求項６６】前記アミドはモノ−Ｌ−セリニル−２−
ホルミルクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の
医薬用組成物。
【請求項６７】前記アミドはモノ−Ｌ−セリニルジュー
テロクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項６８】前記アミドはモノ−Ｌ−セリニルメソク
ロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項６９】前記アミドはモノグリシルメソポルフィ
リンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項７０】前記アミドはモノアラニルメソポルフィ
リンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用組成
物。
【請求項７１】前記アミドはモノ−β−アラニルメソポ
ルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬用
組成物。
【請求項７２】前記アミドはモノ−ε−アミノ−ｎ−カ
プロイルメソポルフィリンIXである特許請求の範囲第２
項記載の医薬用組成物。
【請求項７３】前記アミドはモノ−β−アラニルヘマト
ポルフィリンIXである特許請求の範囲第２項記載の医薬
用組成物。
【請求項７４】前記アミドはトレオニニル−２−ホルミ
ルクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用
組成物。
【請求項７５】前記アミドはモノ−Ｌ−トレオニニルジ
ューテロクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の
医薬用組成物。
【請求項７６】前記アミドはモノ−Ｌ−トレオニニルメ
ソクロリンe₆である特許請求の範囲第２項記載の医薬用
組成物。
【請求項７７】特許請求の範囲第１項に記載の化合物お
よび医薬用担体からなる医薬用組成物。