JPH02149519A - 波長特異的細胞毒性試薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、望ましくない細胞もしくは組織、またはその
他の望ましくない物質を照射により破壊することを媒介
するために、光吸収性化合物を使用することに関する。

特に本発明は、６７０〜７２０ｎｍの範囲に吸収極大を
有するヒドロ−モノベンゾポルフィリン誘導体を使用し
、破壊すべき物質の照射を媒介すること；およびレセプ
ター特異的リガンドのような標的特異的リガンド、また
は免疫グロブリンもしくはそれらの免疫特異的断片に結
合したこれら化合物を使用し、特定の標的に照射効果を
集中させることに関する。

（従来の技術） ヘマトポルフィリンおよびそのアセチル化誘導体混合物
であるヘマトポルフィリン誘導体（ＩＩＰＤ）を悪性細
胞の検出と治療のために体組織に結合させて照射する使
用法は、これまでにかなりの歴史がある。ＨＰＤは、ヘ
マトポルフィリン類の混合物であり、ヘマトポルフィリ
ン自身、ヒドロキシエチルビニル重水素化ポルフィリン
、プロトポルフィリン、およびジヘマトポルフイリンエ
ーテルを包含する。（例えば、「ポルフィリンの光感作
」Ｋｅｓｓｅｌ、　Ｄ、ら’ｔＸ＋　（１９８３）　Ｐ
ｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、を参照されたい。） ＨＰＤは“もともと゛″悪性細胞中に局在し得るようで
ある。照射がなされると、それを有用とするような２つ
の特性を持つ。第１には、紫外もしくは可視光を照射す
ると、それは螢光を発することができる。そのため、そ
れは、悪性物の検出に関する診断法に有効である（例え
ば、にｅｓｓｅｌ、ら（前出）；　Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｈ
，Ｂ、Ｊｒ、ら、　担ユツ刃ｍ（１９６８）１６７　：
８２７−８２９を参照されたい）。本発明にさらに関係
するのは、可視光が照射されたときに、　ＨＰＤが有す
る能力であり、それは該ＨＰＤが局在化している細胞に
細胞毒性効果をおよぼす能力である（例えば、　Ｄｉａ
ｍｏｎｄ、１．ら、　Ｌａｎｃｅｔ（１９７２）　２　
：１１７５−１１７７；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、　Ｔ、Ｊ
、　　ら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１９
７８）３８：２６２８−２６３５；　Ｄｏｕｇｈｅｒｔ
ｙ、　Ｔ、Ｊ、ら、“光医療の科学パ（１９８２）　Ｊ
、Ｄ、Ｒｅｇａｎ＆Ｊ、Ａ、Ｐａｒｒｉｓｈ　編、Ｉ）
Ｉ）　６２５−６３８；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ、　Ｔ、Ｊ
、　　ら、“癌：腫瘍学の原理および実践”（１９８２
）　Ｖ、Ｔ、ＤｅＶｉｔａ　Ｊｒ、らｋＬ　ｐｐ　１８
３６−１８４４゜を参照されたい）。明らかに確立され
てはいないが、細胞を殺すＨＰＤの効果は、照射により
生じる一重項酸素によるためと考えられる（Ｗｅｉｓｈ
ａｕｐｔ。

Ｋ、Ｒ，ら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１
９７６）３６：２３２６−２３２９）。

この作用についていくつかのメカニズムが提唱されてお
り、可視光照射の細胞毒性効果を媒介するＨＰＤ中の活
性成分は、ジヘマトポルフイリンエーテル（ＤＨＥ）の
混合物であることが、最近示された（Ｄｏｕｇｈｅｒｔ
ｙ＋Ｔ、Ｊ、ら、“ポルフィリンの局在化および腫瘍の
治療”　（１９８４）、ｐｐ、３０１−３１４；　Ｄｏ
ｕｇｈｅｒｔｙ。

Ｔｊ、、　ＣＲＣＣｒ１ｔｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｉ
ｎ　０ｎｃｏｌｏ　　／）ｌｅｍａｔｏｌ。

（１９８４）　２　：８３４１６　）。

精製された形のＨＰＤの活性成分は、米国特許第４．６
４９．１５１号に開示されているように、ｐｌｌを調整
して凝固させ、その凝固物を回収することにより得られ
る。上記特許の中でＤＩＩＢと呼ばれるこの精製された
形のものは、フオトフリン［Ｆ］Ｉ［（Ｐｈｏｔｏｆｒ
ｉｎ＠■）の商標で市販されており、　　）ＩＰＤと全
く同じ方法で使用されている。

上記引用した特許に記述されている。インビボでの腫瘍
の治療および診断のプロトコルに加えて。

＋１ＰＤとそのさらに精製された誘導体を包含するポル
フィリンが、他のインビボでの適用およびインビトロで
の適用に用いられ得る。例えば、米国特許第４，５１２
，７６２号および第４．５７７．６３６号に記載されて
いるように、光増感剤はアテローム性動脈硬化症の血小
板の検出と治療に有用である。米国特許第４，５００，
５０７号および第４，４８５．８０６号には、腫瘍を可
視化するために、　ＨＰＤを含む放射標識したポルフィ
リン化合物を使用することが開示されている。カリフォ
ルニア大学の米国特許第４，７５３，９５８号には、皮
膚病の診断と治療にこのようなポルフィリン増感剤を応
用する使用法が開示されている。

米国特許第４，７４８．１２０号には、全血または血液
成分の処理に光増感剤を使用することが開示されている
。血液および血液成分の光化学的な除染処理法が米国特
許第４，７２７，０２７号にも記載されている。

ここで光増感剤はフロクマリンおよびその誘導体である
。さらに、治療用タンパク組成物中のウィルスがインビ
トロで不活性化することが、米国特許第４，２６８，９
４７号に開示されている。

１１ＰＤによる腫瘍および他の望ましくない標的の治療
は、悪性細胞内に局在するというＩＩＰＤの個有の能力
によるものであるが、腫瘍特異性抗体にヘマトポルフィ
リンを結合させることによって、特異性についてかなり
の改良と工夫とがなされてきた。例えば、ネズミ筋肉腫
細胞系列Ｍ１に対するモノクローナル抗体にヘマトポル
フィリンを結合させて、腫瘍を持つ動物に対する抗旧ヘ
マトポルフィリン複合体を投与し、白熱光に当てると、
　Ｍｌの成長が抑制された（　Ｍｅ　Ｗ　＋　Ｄ　、＋
ら、　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９８３）１３０：１４７
３−１４７７）　、さらに、ヘマトポルフィリンをヒト
白血病（ＣＡＭＡＬ）に関連する抗原に特異的なモノク
ローナル抗体に結合させると、その複合体は、インビト
ロで、白血球細胞に対して特異的に照射誘導致死を媒介
することが示された（Ｍｅｗ、Ｄ。

ら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（１９８５）
４５：４３８０−４３８６）　ｏ関連化合物クロリンｅ
、が抗Ｔ細胞Ｍａｂに結合することもまた報告されてい
る（Ｏｓｅｒｏｆｆ、　Ａ、Ｒ，らＰｒｏｃ　Ｎａｔｌ
　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＬＩＳＡ　（１９８６）　８３　
：　８７４４−８７４８）　。

ヘマトポルフィリンを標的細胞に特異的な免疫グロブリ
ンへ結合させることによって、ヘマトポルフィリンが所
望の細胞もしくは組織へ戻るような能力が改良されてい
るが、このことにより１　この通常の治療アプローチに
対する補助的な他の問題が解決されたわけではない。つ
まり、他の問題とは、ヘマトポルフィリンまたはＩＩＰ
Ｄを活性化するのに必要な照射の波長（６３０ｎｍおよ
びその付近の範囲にある）が、血液および他の組織中の
ポルフィリンおよび他の天然の発色団にも容易に吸収さ
れるエネルギーであるということである。そのため、比
較的大量のへマドポルフィリンまたはＩＩＰＤを投与せ
ねばならず、その結果５通常、しばしば患者の光過敏性
を引き起こす。より少ない量で照射の効果を媒介するよ
うな化合物を投与することが望ましく、このことにより
、対象となる生物体全体に、非特異的に現れる過敏性の
問題を避けることができる。これらの化合物のあるもの
の活性はＲｉｃｈｔｅｒ、４１Ｍ、らＪ　Ｎａｔｌ　Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔ（１９８７）及１３２７−１３３
２の論文に記載され、　１９８８年１月１９日に購読者
に郵送された。この発明は、このような化合物の使用を
目的とする。

（発明の要旨） 本発明は、光媒介細胞毒性効果および診断効果を示すこ
とが可能である光吸収性化合物を提供する。これらの化
合物は、光の照射を吸収し得る能力があるため、そのイ
ンビトロでの用途に加えて比較的低い用量でインビボに
投与され得る。その照射のエネルギー範囲は、血液また
は他の組織中に高濃度で存在する化合物（特に１通常ヘ
モグロビンおよびミオグロビンに関連するポルフィリン
残基）により通常吸収されるエネルギーの範囲外である
。従って、インビボ治療において、これらの修飾ポルフ
ィリンを低濃度で与えることにより。

非標的組織の過敏性が減じられ９本来の発色団が活性化
合物とくフォトンについて）拮抗しない波長において、
照射治療が行われ得る。このことにより、光がより深（
浸透する。同様の利点が、血液試料のような着色物質の
インビトロにおける処理で生じる。

これら光学活性化合物は修飾ポルフィリンであり、修飾
されて誘導体となっているため、吸収極大のシフトがお
こる。その結果、化合物は赤色よりも緑色に見える。こ
のことは、それらが赤色〜橙色の領域にある波長の光を
吸収することを示す。

この誘導体のグループは、それゆえ、　“グリーンポル
フィリン″’　　（Ｇｐ）と呼ばれており、ヘマトポル
フィリン（Ｈｐ）もしくはＨＰＤに必要とされる濃度よ
りも１０倍を越える低い濃度で、標的細胞に感受性を与
えることが示されてきた。

上記ｃｐはアセチレン誘導体とプロトポルフィリンとの
Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応によって得られたポルフィ
リン誘導体の群から選択される。この反応はプロトポル
フィリン−ＩＸ環状構造（Ａ環およびＢ環）に存在する
二つの利用可能な非芳香性共役ジエン構造の一つだけが
反応するような条件下で実施される。第１図に示した化
学式は１本発明のグリーンポルフィリンを示す。さらに
２便宜上、ヒドロ七ノベンゾポルフイリンを省略した言
葉“ＢＰＤ　”“が第１図の化学式３および４の化合物
を示すのに一般に用いられる。なぜならこれらがｃｐの
好適な形だからである。

さらに、二量体の形のＧｐが提供され得、従って。

１モル当りを基準としたＧｐ化合物の光吸収能が増強さ
れる。Ｇｐ／ポルフィリンの組み合せの二量体および多
量体の形もまた用いられ得、付加的な吸収波長を与える
。

さらに１本発明の修飾ポルフィリン（ここでは“グリー
ンポルフィリン゛もしくは“ｃｐ”という）は、レセプ
ター特異的リガンドまたは免疫グロブリンもしくは免疫
グロブリンの免疫特異的部分のような、標的と反応性の
特異的リガンドに結合することが可能であり、そのこと
により該修飾ポルフィリンが所望の標的組織または物質
により集中することができる。この結合により、必要と
される用量レベルをさらに低下させることができる。

なぜなら、この物質は、破壊を避けるべき他の組織（所
望の部位より離れている）へと拡散してし）くときに失
われることがないからである。

（以下余白） このように、ある面では１本発明は２本発明のしドロモ
ノベンゾポルフィリンを単独でまたは複合体として用い
て、標的物質の位置づけ、あるいは標的物質に対して細
胞毒性を働かせる（つまり光増感作用により細胞毒性を
もたらす）方法に関する。ヒドロモノベンゾポルフィリ
ンは、第１図に示すように、グリーンポルフィリン（Ｇ
ｐ）であり、インビボにおいである標的組織に特異的に
局在し、その存在は、付加的にもしくは２代替的に標識
したＧｐを用い、螢光または他の手段により検出し得る
。上で示すように、　Ｇｐの特異性は、標的に特異的な
りガントに結合させることにより、増大させることがで
きる。さらに、６７０〜７８０ｎｍの範囲の光を使用し
て、　ｉｎ　５ｉｔｕでＧｐに照射を行なうと、光活性
化により周囲の組織に細胞毒性がもたらされる。通常、
　ｃｐが付着する細胞には、腫瘍細胞および一般の新生
細胞、および、細菌および他の疾病組織が包含される。

不法は、インビトロまたはインビボのいずれにおいても
適用され得。

インビボでの適用においては９局部的または全身的に通
用され得る。

他の局面においては２本発明は、ここで“ＢＰＤ”と呼
ばれる構造式３および４の化合物を含む、ある特殊なｃ
ｐ化合物に関する。これらの化合物は２Ｒ３置換基中に
、遊離の（エステル化されていない）カルボン酸部分ま
たはその塩を含む１部分加水分解型である。本発明はま
た。これらの化合物の標識された形態に関する。

本発明は、他の局面においては１式Ｒｅ“−ｔ、−ｃｐ
およびＩｇ−Ｌ−Ｇｐで表される複合体に関する。ここ
で。

Ｒｅ“は細胞表面でレセプターと特異的に結合し得るリ
ガンドを示し、　Ｉｇは免疫グロブリンまたはその免疫
反応性部分を示し、　Ｇｐは吸収極大が６７０〜７８０
ｎｍであるヒドロ−モノベンゾポルフィリンを示し、そ
してＬはこれらの成分を連結する共有結合、もしくはＲ
ｅ”またはＩｇのいずれかとＧｐとを共有結合により連
結する結合部分を示す。

本発明はまた。　Ｒｅ”−Ｌ−ＧｐまたはＩｇ−Ｌ−Ｇ
ｐを含む三構成の複合体に関し、この複合体は、さらに
標識物と結合または会合する。この標識物は、標的成分
またはＧｐ、またはその両者に結合し得る。

他の局面においては１本発明は、これら活性成分を含む
薬剤組成物に関する。

本発明の波長特異的細胞毒性試薬は、第１図の構造式１
〜６で示されるヒドロモノベンゾポルフィリン（Ｇｐ）
化合物である。ここで、該構造式のＲ１およびＲ２は、
それぞれ独立して、炭素数２〜６のカルボアルコキシ、
炭素数１〜６のアルキルスルホニル、　炭素数６〜ｌＯ
のアリールスルホニル。

炭素数６〜ＩＯのアリール；シアノ；および−ＣＯＮＲ
’Ｃ０−（ここで　Ｈ％は炭素数６〜１０のアリールま
たは炭素数１〜６のアルキルである）でなる群から選択
され；各Ｒ３は独立して、炭素数２〜６のカルボキシア
ルキルまたはその塩、アミド、エステルもしくはアシル
ヒドラゾン、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり、
そしてＲ４は、　ＣＷＣＬ、　ＣＢＯＲ’°、−Ｃ）１
０゜Ｃ０ＯＲ”、　ＣＩ（ＯＲ”）ＣＨｓ、ＣＨ（ＯＲ
”）ＣＨｔＯＲ”、　−ＣＨ（ＳＲ’°）ＣＨ３，−Ｃ
Ｉ（ＮＲ”　ｚ）ＣＨｚ、−ＣＩ（ＣＮ）ＣＨｓ、−Ｃ
Ｈ（ＣＯＯＲ”）ＣＨ３゜Ｃｌ１（ＯＯＣＲ”）ＣＨ３
，−ＣＩ（ハロ）Ｃ）１３．　または−ＣＨ（ハロ）Ｃ
Ｉ２（ハロ）〔ここで、Ｒ４′は、■であるか、あるい
は必要に応じて親水性置換基で置換された炭素数１〜６
のアルキルである〕であるか、あるいはＲ４は、ビニル
から直接的または間接的に誘導された炭素数が１２を下
まわる有機基であるか、あるいはＲ４は、ここで定義さ
れた式−Ｌ−Ｐで示されるテトラピロール型の核を１〜
３個有する置換基である。

但し　Ｒ４がＣＩＩ　Ｃ１１□であるときには　Ｒ３は
両方ともカルボアルコキシエチルではない。

さらに９本発明の波長特異的細胞毒性試薬は。

式１ｇ−Ｌ−ＧｐまたはＲｅ”−Ｌ−Ｇｐで示される複
合体；である。ここで、　１ｇは免疫グロブリンまたは
その免疫反応性部分ＨＲｅ　＊はレセプターに特異的な
りガント；Ｇｐは６７０〜７８０ｒｖの波長領域に光吸
収極大を有するヒドロモノベンゾポルフィリン；そして
Ｌは共有結合、または共有結合によってＩｇおよびｃｐ
に結合したリンカ一部分を示す。

本発明は、さらに、標的生体物質の機能を検出し、光増
感し、破壊し、または阻害する方法を提供する。この方
法は、該標的を、６７０〜７８０ｎｎ＋に光吸収極大を
有するヒドロモノベンゾポルフィリン（Ｇｐ）の有効量
と接触させること、および該標的に６７０〜７８０ｎｏ
＋の波長を有する光を照射することを包含する。該ｃｐ
は、第１図の構造式で示される化合物およびそれらの混
合物でなる群から選択される。

本発明は、さらに、特定の生体物質を標的とするのに有
用な薬剤組成物であって、上記の化合物および／または
上記複合体の有効量を、薬学的に許容され得る少なくと
も一種の賦形剤と混合した形で含有する。薬剤組成物を
提供する。

本発明は、さらに、標的ウィルス、細胞、または組織を
検出し、それらの代謝を阻害し、またはそれらを破壊す
る方法を提供する。この方法は。

該標的を、上記の化合物および／または上記複合体ある
いはそれらの薬学的組成物の有効量に接触させること、
および該接触したウィルス、　ＩＨＩ！２゜または組織
に６７０〜７８０ｎｍの範囲の波長を有する光を照射す
ることを包含する。

本発明は、さらに、動物の皮膚疾患を治療するための方
法を提供する。この方法は、このような治療が必要とさ
れる動物に、６７０〜７８０ｎｍに光吸収極大を有する
上記ヒドロモノベンゾポルフィリン（Ｇｐ）の有効量を
投与すること、および該動物に６７０〜７８０ｎｍの波
長領域の光を照射することを包含する。該ｃｐは第１図
の構造式の化合物およびそれらの混合物でなる群から選
択される。

本発明は、さらに、標的ウィルス、細胞、または組織を
インビボで検出する方法を提供する。こリン（Ｇｐ）お
よび／または上記複合体の有効量を投与すること、およ
び該Ｇｐおよび／または該複合体の位置を検出すること
を包含する。

（発明の構成） ヒドロ−モノベンゾポルフィリン（Ｇ　）本発明の組成
物はすべて、光吸収化合物としてプロトポルフィリン環
状構造を有する誘導体を用いており、この誘導体は、６
７０〜７８０ｎｍの範囲に吸収極大を有する。第３図は
、第２図に示した本発明の化合物の１つであるＩＩＰＤ
−ＤＡ　（ここでＲ１とＲ２はカルボメトキシである）
の吸収スペクトルを示し、　　）ＩＰＤおよびフォトフ
リン［Ｆ］■組成物との比較を示している。ＢＰＤ−Ｄ
Ａのみが約６８５ｎｍにおいて主吸収ピークを有する。

一般的には、このシフトは、典型的なポルフィリン構造
を構成する４つのピロール環のうちの。

１つ（２つではない）の中の２個のπ結合のうちの１個
を効果的に飽和することにより引き起こされる。プロト
ポルフィリン−ＩＸでは、ピロールのウチの２個がビニ
ル基の置換を包含し、このビニル基の置換は、環外のπ
結合が環内の２つのπ結合のひとつに共役するような置
換である。これらの共役系の１つとアセチレン誘導体ジ
ェノフィールとを含むディールス−アルダ−反応により
、ＡまたはＢ環に縮合した。構造式ｌおよび２で示され
る縮合シクロへキサジエン（ここでは、“′ヒドロベン
ゾ゛°と呼ばれる）が生じる。ヘキサジエン環内のπ系
の再配置（転位）によって構造式３および４の化合物が
生じる。還元によって構造式５および６の化合物が生じ
る。これらの化合物のすぺてで吸収極大のシフトが生じ
る。

本発明で有用ないくつかの化合物またはその前駆体に特
別な調製法は、　Ｍｏｒｇａｎ、八、Ｒｏら＋　Ｊ　Ｃ
ｈｅｍＳｏｃ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍｕｎ　　（１９８４
）　ｐｐ、１０４７−１０４８；およびＰａｎｇｋａ、
Ｂ、Ｓ、　　ら、　Ｊ　Ｏｒ　ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ（１
９８６）５１：１０９４に記載されている。これらの出
版物のなかで述べられているように、プロトポルフィリ
ン−ＩＸジメチルエステルは、テトラシアノエチレンの
ような強力なディールス−アルダ−ジェノフィール試薬
と反応すると、ヒドロ−乏ベンゾ誘導体へと変化するこ
とが以前に報告されていた。しかし、これらの参照文献
に示されているように、アセチレンがより弱い電子吸引
基で誘導体とされ、これがディールス−アルダ−反応試
薬として用いられると。

ヒトロー−Ｅ／ベンゾ誘導体が形成されることが明らか
である。このように、第１図の式１および２で示す化合
物が、プロトポルフィリンと１例えば。

ジメチルアセチレンカルボキシレート（ＤＭＡＤ）との
反応から直接に得られる。図中　Ｒ１およびＲ２は。

アセチレンから誘導されたもとのディールス−アルダ−
試薬、す（なわちＲ’−Ｃ：Ｃ−Ｒ”の置換基を表し。

この場合はカルボメトキシである。Ｒ１およびＲ２は。

−ａにカルボメトキシまたはカルボエトキシのような特
定のカルボアルコキシ基である。Ｒ３は１反応に用いら
れるポルフィリンに存在する置換基。

またはそれらから誘導される置換基を示す。Ｍｏｒｇａ
ｎの参照文献によれば１反応基質は、プロトポルフィリ
ン−ＩＸジメチルエステルであった。従って。

すべての場合において、リガンドＲ３は２−カルボメト
キシエチルであった。

ＭｏｒｇａｎおよびＰａｎｇｋａの参照文献で、アセチ
レンから誘導されたジェノフィールについて開示された
置換基には、フェニルスルホニル（つまり５ｏ２Ｐｈ）
が包含される。これは、前述の文献で記述されているよ
うに　単一の置換基（β−フェニルスルホニルプロピオ
ネート）であってもよく、または。

おそら（、Ｒ１およびＲ２の両者がスルホニル誘導体で
あってもよい。一般に　Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立
して中程度の電子吸引性置換基であり、最も一般的には
、カルボアルコキシ、またはアルキルまたはアリールス
ルホニル、または他のあらゆる活性化置換基であり、そ
れらはＡおよびＢ環のうちの一方のみとの反応ではなく
両方との反応を行なうほど電子吸引性が強くはない。例
えば、シアノまたは−ＣＯＮＲ’ＣＯ−であり　Ｒ５は
アリールまたはアルキルである。Ｒ１およびＲ２のうち
の１つは必要に応じてＨであり得、他方はディールス−
アルダ−反応を促進するのに充分な強さの電子吸引性置
換基である。

ここで使用されるカルボキシ基は１通常に定義されるよ
うなＣ０ＯＨであり、そしてカルボアルコキシ基はＣ０
ＯＲである。ここで、　Ｒはアルキルである。

カルボキシアルキルとは置換基−Ｒ’−ＣＯＯＩＩをさ
していい、Ｒｏはアルキレンである。カルボアルコキシ
アルキルとは−Ｒ’−ＣＯＯＲをさしていい、ＲｏとＲ
はそれぞれアルキレンおよびアルキルである。アルキル
は、メチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、ｔ−
ブチル、ｎ−プロピルなどのような１〜６個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基である。ア
ルキレンは基が２価であること以外アルキルと同様であ
る。アリールスルホニルまたはアルキルスルホニル成分
は式ＳＯ□Ｒを有し、ここで、Ｒは上で定義したような
アルキル。

もしくはアリールである。このアリールは、必要に応じ
て１ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、
低級アルキル（炭素数１〜４）または低級アルコキシ（
炭素数１〜４）から選択された１〜３個の置換基で置換
されているフェニルである。さらに　Ｒ１またはＲ２の
一方、または両方は。

それ自身アリール（つまり、上記で定義したように必要
により置換されたフェニル）であり得る。

第１図に示されるように、プロトポルフィリンＩＸの環
状構造とＲ’−ＣＥＣ−Ｒ”の反応によって形成される
付加物（Ｒ３は２−カルボメトキシエチルまたは２−カ
ルボエトキシエチルのような２−カルボキシエチルの保
護された形であり：Ｒ４はＣＨ＝ＣＨｚである）は、構
造式１および２の化合物である。

ここで、構造式１の化合物はＡ環への付加から生じ、そ
して構造式２の化合物はＢ環への付加から生じる。得ら
れたこれらの構造式１および２の生成物では　Ｒ４にＣ
Ｈ＝ＣＩ＋□が残っている。しかし、このビニル基は、
構造式１のＢ環または構造式２のＡ環のビニル環置換基
への付加または該置換基の酸化によって　Ｒ４の他の実
施態様に簡単に誘導される。もし付加された置換基の機
能が残っているならば、付加または酸化生成物はさらに
置換され得る。例えば、−Ｂｒは一〇〇、　−０Ｒ（Ｒ
は上記のように炭素が１−６個のアルキル）、または−
ＮｌｌＺ、−ＮＨＲ。

−ＮＲ，などによって置換され得る。好適な実施態様で
は、付加された置換基の一方は水素であり、他方の置換
基はハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノもしくはアミド、
スルフヒドリルまたは有機スルフィドからなる群から選
択されるか、また１よ水素それ自身であり得る。ビニル
基への付加は。

得られた化合物の吸収スペクトルを認められるほどには
変化させない。水のマルコフニコフ付加による生成物は
、関連する環においてへマドポルフィリンの環構造に類
似した置換基構造を与える。

このように９本発明の化合物は、以下にさらに記述され
るような種々の基をＲ４として含み、このＲ４は他のポ
ルフィリンまたはポルフィリン関連の環状構造を提供す
る置換基を包含する。

プロトポルフィリン−ＴＸのＲ３は、２−カルボキシエ
チル（−ＣＩｌ□ＣＩＩｚＣＯＯＩＩ　）である。しか
し　Ｒ３が環のπ結合に共役しているπ結合を含まない
限り。

Ｒ３の性質は１通常、ディールスーアルダー反応の進行
１または得られる生成物の効力および吸収スペクトルと
は、関係しない。従って　Ｒ３は５例えば低級アルキル
（炭素数１〜４）、またはω−カルボキシアルキル（炭
素数２〜６）もしくはそれらのエステルまたはアミドで
あり得る。Ｒ３置換基は、上に述べたハロゲンで、もし
くは他の非反応性の置換基で置換されていてもよい。し
かしながら１本発明のＧρ化合物に対する都合のよい出
発物質は天然由来のポルフィリンであるので　Ｒ３に対
する好ましい置換基はＣＩ（２ＣＨ２ＣＯＯ１（または
−ＣＨｚＣＨＲ”Ｃ０ＯＲであり、ここでＲはアルキル
（炭素数１〜６）である。

以下のことに注意すべきである。′Ｒ３置換基の性質は
１通常、ジエン物質の性質を変えることによりディール
ス−アルダ−反応の経過に影響を及ぼすことはない。こ
れに対して誘導体化は、適切な溶解特性を与えることに
より、その反応を促進するか、またはその反応への干渉
を防ぐことが必要であり得る。このように、　Ｍｏｒｇ
ａｎらおよびＰａｎｇｋａらによって記載されたディー
ルス−アルダ−反応には、遊離のカルボキシル基による
反応への干渉を防ぎ、かつ適切な溶解特性を与えるため
の物質として、プロトポルフィリン−ＩＸのジメチルエ
ステルが利用されている。

本発明のＢＰＤ化合物において、−Ｃ）１．Ｃ！Ｉ□Ｃ
０ＯＲにおけるエステル化されたカルボキシル基を加水
分解もしくは部分的にＳ日永分解するのが有利であるこ
とが明らかになった。加水分解はＲ１，Ｒ２がエステル
基であるものよりもはるかに速やかに起こりそして、得
られた化合物の溶解度は加水分解されていない形のそれ
よりもより好ましい。加水分解により二価の酸もしくは
一価の酸の生成物（もしくはその塩）を生じる。

参考文献に記載されたディールス−アルダ−反応から直
接得られるヒドロ−モノベンゾポルフィリンもまた。そ
こで述べられているように［ＭｏｒｇａｎらおよびＰａ
ｎｇｋａら、　（前出）を参照］適当な試薬（例えば、
塩化メチレン中のトリエチルアミン（ＴＥＡ）または１
．５−ジアザビシクロ［５，４，０］］ウンデカ５−エ
ンＤＢ［Ｉ）　）で処理することにより異性化し、第１
図の構造式３および４で示される化合物になり得る。生
成物の立体異性は、試薬を選択することにより決定され
る。

第１図における化合物３および４の図は　ＲＺ置換基に
関して、環外のメチル基（構造式３の環へおよび構造式
４の環Ｂ）の相対的な位置は示していない。ＴＥＡを用
いる転位反応は核間メチル基およびＲ２に対してシス型
の幾何異性体を与えるが。

他方Ｄ８υとの処理を行なうとトランス型の生成物を生
じるということが、この文献の著者により明らかにされ
ている。このシス型の生成物は明らかに、速度論的に制
御されている。なぜなら、シス型の生成物をＤＢＵと処
理するとさらに転位が起こり、トランス型の立体異性体
を生じるためである。

従って、第１図の構造式３および４は２通常ＴＥＡまた
はＤＢＩＩのいずれかを触媒として環ＡおよびＢに関し
てそれぞれ転位を行なったときの転位後の生成物を示し
ている。

さらに、ディールス−アルダ−生成物は、パラジウム−
炭の存在下で水素と処理することにより選択的に還元さ
れ、飽和環式の類似物となる。この飽和環式類似物は、
第１図の式５および６で示され、・それぞれ対応するデ
ィールス−アルダ−生成物のＡ環およびＢ環に相当する
。これらの還元された生成物は構造式１〜４の化合物は
ど、好適な実施態様ではなく、また本発明の方法におい
て有用ではない。

構造式１および２の化合物に関する記載は構造式３，４
．５および６についても適用され得る。

つまり構造式１および２の化合物において、残存するビ
ニル置換基（Ｒ４）の変換による誘導、および−Ｒ３の
多様性に関しては、同様に適用される。

構造式３および４の化合物（ＢＰＤ）　、そして特に。

Ｒ３におけるカルボキシル基が加水分解および部分的に
加水分解されたものが最も好適である。−ＣＯＯＨを有
する本発明の化合物は遊離酸、または有機もしくは無機
の塩基との塩の形で調製され得る。

第１図の化合物のすべては、少なくとも１つのキラル中
心を持ち、そのため光学異性体として存在していること
に注目されたい。本発明の複合体および方法は、不斉炭
素の両方の立体配置を有する化合物を包含する。この両
方の立体配置は、この化合物が単一の立体異性体の単離
物、または鏡像異性体および／またはジアステレオマー
の混合物のいずれかとして供給される。ジアステレオマ
ー混合物の分離は、−船釣方法のいずれによっても行わ
れ得る。つまり、鏡像異性体の混合物は。

該混合物を光学活性な調製物と反応させ、得られるジア
ステレオマーを分離するという通常の方法で分離し得る
。

反応生成物は、ＡおよびＢ還付加物の分離されていない
混合物であり得る。例えば、構造式ｌおよび２．または
３および４．または５および６の混合物であり得ること
を銘記すべきである。分離された形（つまり構造式３単
独、もしくは４単独）。

あるいはその混合物（いかなる比率でもよい）、がここ
に述べられている診断および治療の方法に用いられ得る
。

“′ジヒドロ゛−モノベンゾポルフィリンという名称は
、ポルフィリン環状構造とＲ”Ｃ＝ＣＲ２のディールス
−アルダ−反応の直接生成物、およびさらに修飾された
生成物を示す。“テトラヒドロ°。

モノベンゾポルフィリンは前述の弐５および６の生成物
の還元物を示し、そして、“ヘキサヒドロ”−モノベン
ゾポルフィリンはポルフィリン環外に完全に還元された
“ベンゾ環を有する類似物を示す。ヒドロ−モノベンゾ
ポルフィリンは。

一般に上記３種類の酸化状態のモノベンゾポルフィリン
の全てを包含するように用いられる。モノベンゾポルフ
ィリン自体は、それらの極大吸収が要求される範囲内に
ないので１本発明の範囲には包含されない。

第２図は１本発明の特に好適な４種の化合物を示す。こ
れは従来技術の項では述べられていない。

これらの化合物は、それらが構造式３もしくは４を有す
るＧｐを形成するので、まとめてベンゾポルリフイン誘
導体（ＢＰＤ）　と命名される。これらは構造式３もし
くは４の転位生産物の加水分解もしくは部分的に加水分
解された形である。ここでは保護基Ｒ３のカルボキシル
基の一方もしくは両方が加水分解されている。Ｒ１およ
びＲ２のエステル基は。

比較的ゆっくり加水分解されるので、第２図に示される
形への変換は簡単に行われる。

この記述の目的においては　Ｒ３は−Ｃａｌ□ＣＨ２Ｃ
０ＯＲ”である。第２図に示されるように、好適な化合
物であるＢＰＤ−ＤＡにおいては各Ｒ３１は水素であり
　Ｒ１とＲ２とはカルボアルコキシ、そして環へにおい
て修飾がなされている。ＢＰＤ−ＤＢはＢＰＤ−Ｄ＾に
相当する化合物であるがＢ環に修飾がなされている。Ｂ
ＰＤＭＡは、　ＢＰＤ−ＤＡが部分的に加水分解された
形であり。

そしてＢＰＤ−ＭＢはＢＰＤ−ＤＢが部分的に加水分解
された形である。それゆえ１　これらの後者の化合物に
おいては　Ｒ１およびＲ２はカルボアルコキシであり。

１つのＲ３°は水素でありもう一方のＲ３１はアルキル
（炭素数１〜６）である。構造式ＢＰＤ−Ｍ＾およびＢ
ＰＤ−ＭＯの化合物は均一であり、Ｃ環のカルボアルコ
キシエチルのみもしくはＤ環のカルボアルコキシエチル
のみが、加水分解され、あるいはＣおよびＤ！！！置換
体加水分解物の混合物であるかもしれない。さらに、　
［ｌＰＤ−ＭＡ、　−ＭＢ、−ＤＡおよび一〇Ｂの２種
もしくはそれ以上の混合物が本発明の方法に用いられ得
る。

加水分解された形のこれらディールス−アルダ−生成物
は、以前には開示されていないので１本発明は、これら
の化合物をも目的としている。従って、別の局面では１
本発明は第２図に示した構造式の化合物を目的としてい
る。ここでＲ１およびＲ２は上記のように定義されるも
のであり、　Ｒはアルキル（炭素数１〜６）である。好
ましいのは。

Ｒ１およびＲ２がカルボアルコキシ、特にカルボメトキ
シまたはカルボエトキシである実施態様である。

Ｒ４がビニル以外のものであるか、またはＲ３が天然の
置換基でない他の実施態様もまた。当該分野で開示され
ておらず１本発明はこれらの実施態様を目的としている
。すなわち１本発明は第１回に示した化合物を目的とし
ている。ここで、この化合物の 各Ｒ１およびＲ２は、独立して、カルボアルコキシ（炭
素数２〜６）、アルキル（炭素数１〜６）スルフォニル
、アリール（炭素数６〜１０）、シアノ；および−ＣＯ
ＮＲ’ＣＯ−（ここでＲ５はアリール（炭素数６〜１０
）またはアルキル（炭素数１〜６）からなる群から選択
され。

各Ｒ３は独立して、カルボアルコキシ（炭素数２〜６）
；またはその塩、アミド、エステルまたはアシルヒドラ
ゾン；またはアルキル（炭素数１〜６）であり、そして
。

Ｒ４は、　ＣＨＣＨｚ、　ＣＨＯＲ”、−ＣＨｏ、−Ｃ
ＯＯＲ”、　ＣＨ（ＯＲ”）ＣＨ３゜ＣＨ（ＯＲ”）Ｃ
１ｌ□ＯＲ”、　−ＣＨ（ＳＲ”）ＣＨｓ、　−ＣＨ（
ＮＲ”ｚ）Ｃｔｌａ。

−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３，−Ｃ１ｌ（ＣＯＯＲ”）ＣＩｌ
：Ｉ、　−ＣＨ（００ＣＲ４’）ＣＨ３゜−ＣＨ（ハロ
）ＣＨ３，または−Ｃ）ｌ（ハロ）ＣＩｌ（ハロ）（Ｒ
”はＨ１必要に応じて親水性の置換基で置換された炭素
数１〜６のアルキルである〕であり。

生じた炭素数が１２を下まわる有機基でありＲ４はここ
で定義された構造式−Ｌ−Ｐのテトラピロール型の核を
１〜３個有する基であり。

Ｒ４がＣＨＣ）Ｉ　ｔであるとき　Ｒ３は両者とも２−
カルボアルコキシエチルではない。

化学式３および４．そしてそれらの混合物が特に好まし
い。また　Ｒ１およびＲ２が同一であり、カルボアルコ
キシ、特にカルボエトキシであるようなものも好ましい
；Ｒ４が−ＣＩＣＩＩ　ｚ　、Ｃ１ｌ　（ＯＨ）　ＣＩ
　！または−ＣＨ（ハロ）Ｃ１，、または構造式−Ｌ−
Ｐ　（以下で定義される）のテトラピロール型の核を１
〜３個有する基であるようなものも好ましい。

ここで用いられる°“テトラピロール型の核°゛とは９
次骨格を有する。４環構造： およびその塩、エステル、アミドまたはアシルヒドラゾ
ンを示す。これらは高度に共役している。

（以下余白） このような構造には、事実上、完全な共役系のポルフィ
リン構造、事実上、ジヒドロ型のポルフィリンであるク
ロリン（ｃｈｌｏｒｉｎ　）構造、および完全な共役系
のテトラヒドロ型である還元クロリン構造が包含される
。゛ポルフィリン″に特定すると、これは完全な共役系
を示し、　Ｇｐは、事実上ジヒドロ型のポルフィリン構
造を示す。

本発明の化合物の一群は、置換ＩＲ’が少なくとも１つ
の付加的なテトラピロール型核を含む。本発明で得られ
る化合物は二量体またはオリゴマーであり、その中のテ
トラピロール型環構造の少なくとも一種がｃｐである。

Ｇｐ部分と、付加的なテトラピロール型環構造との間に
おけるＲ４の位置を介した結合は、エーテル、アミン、
またはビニル結合であり得る。Ｒ４に対応する（Ａ環お
よびＢ　１Ｑの両方における）２つの利用可能な置換位
置を有するポルフィリン環構造の場合は、以下で詳しく
説明するように、さらに誘導体を形成し得る。

上述のように、第１図に示した化学式の化合物には、最
初のＧｐ生成物のビニル基への付加によって実施態様の
Ｒ４が形成されたものが含まれる。従って　Ｒ４は簡単
な付加反応によって形成されたものに適合するあらゆる
置換基であり得る。付加置換基は１例えば０１１または
ハロゲンであり、これら置換基はさらに置換され得る。

または、付加試薬がｉＸの形であり、Ｈが環隣接炭素に
付加して。

ＣＩＩ□Ｃ１１３の形のＲ４を生じる。

ビニル基もまた。酸化されて、　ＣＩｌ□ＯＨ，−ＣＩ
ＩＯ，またはＣ０ＯＨ，そしてその塩およびエステルと
してＲ４を与え得る。

（以下余白） このように、一般にＲ４は、開裂または付加、さらに脱
離基と付加的な部分との反応の結果に、よりビニル基−
ＣＩｌ＝Ｃ１１□から容易に変換されるあらゆる置換基
を表している。典型的なＲ４置換基には以下のものが含
まれる：　−ＣＩｌ（Ｎｌｌｚ）Ｍｅ。

ＣＩ　（ＮＩＩＣＯ−（Ｄ−ＮＯｘ）Ｍｅ、　−ＣＩ！
　（イミダゾール）ＭｅＣｔｌ（ＯＭｅ）Ｍｅ、　−Ｃ
ＩＩＢｒＭｅ、　　−Ｃｌｌ（ＯＭｅ）Ｍｅ、　−ＣＨ
（ピリジニウムプロミド）Ｍｅ、−Ｃ１ｌ（ＳＨ）Ｍｅ
、およびその二硫化物、　−ＣＨ０ＨＣＩＩ□０１１．
−ＣＨｏ、そして−ＣＯＯＩ＋−またはＣＯＯＭｅ。

Ｒ４が−Ｌ−Ｐの場合、置換基の構造式“−Ｌ−Ｐ”は
次のような置換基を表わすニーＬ−は、以下に示す（ａ
）〜（ｆ）でなる群から選択され： （以下余白） （ａ） （ｂ） （Ｃ） Ｐは、第１図の構造式１〜６で示されるＧｐ（Ｌかし　
Ｒ４を欠き、第１図でＲ４が占めている位置でＬに結合
している）および以下の構造式のポルフィリンでなる群
から選択される。

は、以下の構造式のポルフィリンを示す：（また、−Ｌ
−が（ｅ）または（ｆ）の構造式のものである場合、二
重結合が結合している環構造は環内にここで　Ｒ３およ
びＲ４は上で定義した基であり、そして非占有結合（ｕ
ｎｏｃｃｕｐｉｅｄ　　ｂｏｎｄ）はＬに結合している
。次の略号： に相当する共鳴構造を有する。） −Ｌ−Ｐの典型的な態様には、以下に示すものが包含さ
れるニ ーＣＨ慕ＣＨＣ）ｆ−ＢＰＤ ｅ （式３）； ％式％ （式４）； 二　　およびオ！ゴマ−の 本発明の二量体およびオリゴマーの化合物はポルフィリ
ンそれ自身の二量体およびオリゴマー化と類似の反応を
用いて調製され得る。

ここで　Ｒ４は上で定義された基である。このように１
本発明の化合物には。

のビニル基はハロゲン化物（好ましくは塩素化物）に変
換される。この変換は、　ｃｐを例えば塩化メチレン溶
液中でｌｌＢｒとともに処理することによって実施され
、付加生成物が回収される。得られた生成物を真空下で
エバボレートすることによって回収し、塩化メチレンに
再度溶解させ５固形炭酸カリウムのような不溶性塩基に
添加する。これに。

当量のテトラビロール型の核である“′Ｐ°゛を添加し
、結合させる。ここで、“Ｐ゛の反応性Ｒ４部分はｌ−
ヒドロキシエチルである。この混合物を適当な時間（一
般に約１２時間）攪拌し、得られた二量体のジアステレ
オマーの対（ｖｌ像異性体の対の形およびメソ型）は、
クロマトグラフィーによって混合物から分離され得る。

この方法においてなどが包含される。

“Ｐ゛で表わされるテトラピ「１−ル型の核は他のｃｐ
またはポルフィリンのいずれかであり得る。

Ｐ　＋＋置換基がポルフィリンである場合には。

付加しているビニル基はさらにハロゲン化し、より高次
のオリゴマーを形成する反応に利用され得る。

Ｌ−がビニル基を含有する実施態様では、二量体はＲ４
が１−ヒドロキシエチルであるｃｐと、結合しているテ
トラビロール型の核（同様に１−ヒドロキシエチルのよ
うな結合しているＲ４を有する）の当量とを非親核性強
酸（例えばトリフルオロメチルスルホン酸）とともに処
理することによって得られる。この処理では、得られた
メチルプロペニル結合二量体が沈殿として生じる。（こ
の反応では、硫酸のような他の酸に変えることによって
。

エーテル結合の二量体が副生成物として形成され得る。

） アミノ結合の化合物は、ビニル基をＨＢｒと処理し、続
いて所望の結合を得るのに適したアミンと処理すること
によって、形成され得る。

費・に、−・なｈハ 標的に特異的な成分は１例えば、免疫グロブリンまたは
その部分、またはレセプターに特異的なりガントであり
得る。

免疫グロブリン成分は２種々の材料物質のいずれかであ
り得る。この成分は、ポリクローナル抗体またはモノク
ローナル抗体調製物から誘導され得る。そして、抗体全
体、またはＦ（ａｂ　′）Ｚ、　ＦａｂまたはＦａｂ　
′フラグメントのような免疫学的反応性を有するこれら
抗体のフラグメントを含有し得る。抗体全体の代わりに
このような免疫学的反応性を有するフラグメンｊ・を用
いることが、当該技術分野でよく知られている。例えば
、　Ｓｐｉｅｇｅｌｈｅｒｇ。

Ｈ，Ｌ、、　　“臨床検査室におけるイムノアッセイ゛
′　（１９７８）　　３：　１−２３を参照のこと。

ポリクローナル抗血清は、所望の抗体に対する抗原を適
当な哺乳動物に注射し、抗原に対する血清中の抗体レベ
ルを測定し、力価が高い場合に抗血清を調製する１通常
の方法を用いて調製される。

モノクローナル抗体調製物は、免疫された動物由来の抹
消血リンパ球または肺臓細胞を用い、　Ｋｏｅｈｌｅｒ
およびＭｉｌｓｔｅｉｎの方法のような通常の方法で調
製し得る。つまり、これらの細胞をウィルス感染。

ミエローマ細胞との融合、またはその他の一般的方法の
いずれかにより永久増殖化させ１そして単離したコロニ
ーにより所望の抗体の産生についてスクリーニングする
ような方法で調製し得る。

モノクローナルまたはポリクローナル調製物のいずれか
に由来のフラグメントは、　Ｓｐｉｅｇｅｌｂｅｒｇ］
、Ｌ。

（前出）により記載されている通常の方法により調製さ
れる。

ここで例示されている特に有用な抗体は、モノクローナ
ル抗体調製物ＣＡＭＡＬ−１，抗旧抗体のポリクローナ
ルまたはモノクローナル調製物、および８１６Ｇ抗体を
包含する。ＣＡＭＡＬ−１は、　Ｍａｌｃｏｌｍ、八、
ら。

Ｅｘ　ＩＩｅｍａｔｏ［１９８４Ｎ２：５３９−５４７
により記載されている方法で調製し得る；抗−旧抗体の
ポリクローナルまたはモノクローナル調製物はＭｅｗ、
　Ｄ、ら、ＪＩｍｍｕｎｏｌ（１９８３０３０：１４７
３−１４７７　（前出）により記載されている方法によ
り、そして、　８１６Ｇ抗体はＭａｉｅｒ＋Ｔ、ら、　
Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９８３）１３１：　１８４３：
　５ｔｅｅｌｅ、　Ｊ、Ｋ。

ら、　Ｃｅ１ｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌ（１９８４）９０：３
０３により記載されている方法により調製される。

上記のリストは典型的なものであり、決して制限的なも
のではない；いったん標的組織がわかれば、この組織に
特異的な抗体を通常の方法で調製し得る。それゆえ２本
発明はいずれの所望の標的に対しても、毒性を与えるの
に応用し得る。

レセプターに特異的なりガント（Ｒｅ“）は、細胞表面
上でレセプターを認識する部分と関連しており、従って
レセプターのものと相補的である輪郭および電荷パター
ンを有している。レセプターに特異的なりガントは本発
明の化合物の式でＲｅ“として表わされている。ここで
、星印はレセプターそのものではない本発明の化合物中
の結合成分であり、レセプターに相補的な物質であると
いうことを示している。様々な種類の細胞は、ホルモン
、成長因子、または神経伝達物質に結合するように設計
された特異的なレセプターを備えていることがよく知ら
れている。しかし、これらのレセブターに特異的なリガ
ンドの実施態様が知られており、理解されているが、こ
こで用いられている“レセプターに特異的なりガント°
゛という用語は。

レセプターに特異的に結合する天然物質または合成物質
のいずれにも関連するものである。

このようなりガントの例は、プロゲステロン。

エストロゲン、アンドロゲン、および副腎皮質ホルモン
のようなステロイドホルモン：表皮細胞成長因子、神経
成長因子、繊維芽細胞成長因子などのような成長因子；
ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモンなどのような、そ
の他のタンパクホルモン；およびアセチルコリン、セロ
トニン、およびドーパミンのような神経伝達物質を包含
する。レセプターに結合できるこれらの物質のいずれの
類似物もまた包含される。

バ立 標的細胞に特異的な成分のヒドロ−モノベンゾポルフィ
リンへの結合は、適当ないずれの方法によっても行い得
る。ＩｇおよびあるＲｅ”のようなタンパクに対して１
例えば、カルボジイミドのような脱水剤を用いてこれら
の成分同士を直接に共有結合させ得る。この場合、【、
は共有結合を表す。

ヒドロ−モノベンゾポルフィリンと免疫グロブリン成分
とを共有結合させるのに特に好適な方法は。

はとんどがジメチルスルホキシド（Ｄ？ｌ５Ｏ）からな
る反応媒質の存在下においてｌ−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＴ）で
処理することである。この好適な方法を用いた調製は。

以下の実施例３に示されている。

もちろん、ジシクロへキシルカルボジイミドまたはジエ
チルカルボジイミドのようなその他の脱水剤も２通常の
水溶性および部分的に水溶性の媒質と同様に使用し得る
。

タンパク以外のレセプクーリガンドは、当該技術分野で
公知の方法により、適切な官能基でｃｐに結合し得る。

複合体の活性部分も、二官能性であって、二つの活性成
分を互いに共有結合することが可能である。リンカ−化
合物を介して結合され得る。多くの種類のリンカ−が市
販品として入手可能であり。

例えばＰｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、のカタ
ログに見られるように、典型的なリストはこれらのリン
カ−を包含している。これらのリンカ−は、同種または
異種二官能性成分であり、ジスルフィド、アミド。

ヒドラゾン、およびその他の多くの種類の結合を形成す
ることが可能な官能性を有する。

その他のリンカ−としては、ポリアミン、ポリエーテル
、ポリアミンアルコールのようなポリマーが包含され、
ケトン、酸、アルデヒド、イソシアネート、または多く
の他の基により、リンカ−の成分へと誘導される。

複合体の活性成分を結合するのに用いた技４＋ｉは。

いずれの標準的方法も包含しているので、結合方法は本
発明の一部分ではない。それゆえ、このような複合体を
つくるための当該技術分野で公知のいずれの効果的な技
術も２本発明の範囲内にある。

従って、リンカ一部分は、共有結合、または当該技術分
野で入手可能なリンカ−成分、あるいは標準的方法を用
いてそれらから誘導できるもののいずれかとしてのみ広
く定義される。

４徴 本発明の方法における使用に対し、グリーンポルフィリ
ン化合物それ自体、またはその複合体はさらに薬剤を標
識する化合物またはイオンの形に誘導し得る。放射性同
位元素１発色団、および螢光標識を含む様々な標識成分
を用いることができる。インビボで節単に検出し得るた
め、放射性同位体を用いた標識が好ましい。

ｃｐ自身であるか、あるいはｃｐと特異的な結合物質と
の複合体である化合物は、適切な放射性カチオンをポル
フィリン系に配位させることにより。

放射性同位体で標識し得る。有用なカチオンには。

テクネチウム、ガリウム、およびインジウ１２がある。

複合体においては、特異的結合物質の一方または両方を
、標識に連結するか、または標識と会合させ得る。ある
いは、標識はＧｐ部分それ自体と結合するかあるいは配
位し得る。

金五±土ノ 本発明の化合物は上記のように、あるいは適切な金属イ
オンに結合して、投与、またはインビト口での方法で使
用され得る。当該分野で一般に理解されているように、
テトラピロール型の核は。

適切なイオン（例えば、マグネシウムイオン、亜鉛イオ
ン、第１スズイオンなど）で処理されて。

金属錯体を得ることができる。上述のように、金属イオ
ンもまた。放射標識であり得る。テトラピロール型の核
に金属イオンを含有させることの特性と望ましさは、目
的とする特定の化合物の用途に依存する。金属イオンを
含有させることが望ましい場合には１周知の条件下で適
切な金属塩を用いて、所望の金属イオンが導入され得る
。例えば。

亜鉛イオンは１：１の塩化メチレン：メタノール中、化
合物を酢酸亜鉛で処理することによって。

導入される。

殴与表圭ヴ使朋 本発明の改善された光増感化合物は、一般的に当該分野
で知られているように、ヘマトポルフィリン誘導体およ
びＤＩＩＨに対して有用である。これらの物質は、可視
光線を用いた照射により、悪性細胞や他の異常組織を増
悪し、破壊するのに有効である。光活性化により、これ
ら化合物は直接的な効果を及ぼさないし、いかなる生物
学的現象にも関与しない。しかしながら、光活性化のエ
ネルギーは、内因性の酸素に転移し、該酸素を一重項酸
素に変換させると考えられている。この−重項酸素は、
細胞毒性効果の原因であると考えられている。さらに、
螢光を発する光活性化型のポルフィリンからの螢光は、
腫瘍を局在化させる助けとなる。

当該分野で知られている典型的な応用には、充実性腫瘍
における腫瘍組織の破壊、血管中におけるプラークの溶
解（例えば、米国特許第４，５１２，７６２号を参照さ
れたい）９局部的な状態（例えば、座庶、汗庖状白廚、
いぼ、乳頭腫、および乾席）の治療、および病原菌に対
する生物学的製品（例えば、輸血用の血液）の処理が含
まれる。何故なら。

このような病原菌中における膜の存在が、薬剤の蓄積を
促進させるからである。

本発明の複合体、ヒドロ−モノベンゾポルフィリンは、
単独で使用する場合は、一般的に当該技術分野に公知の
技術を用い、被験者への投与のために薬剤組成物に調合
されるか、または、インビトロの標的に適用される。こ
のような薬剤組成物の概要は１例えば、「レミントンの
薬学」、マッグ　パブリッシングＣｏ、、　イーストン
、ペンシルベニア、最新版に見い出し得る。

単独で用いられる本発明の複合体または化合物は、気管
支、頚部９食道または結腸のガンを形成する腫瘍および
腫瘍性組織の全身的治療およびそれらの診断に用いられ
得る。

本発明の複合体およびヒドロモノベンゾポルフィリンの
標識物または非標識物は、特に注射により全身的に投与
するか、あるいは局所的に用いることができる。ｃｐま
たは複合体は、単独で、または混合物の構成分として用
いることができる。

注射は、静脈内、皮下、筋肉内、または腹腔的注射であ
り得る。注射可能な薬剤は、溶液または懸濁液、注射に
先立って溶液または懸濁液にするために適した固体また
は乳濁液としてのいずれかの一般的な形態に調製し得る
。適切な賦形剤は。

例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン
などである。もちろん、これらの組成物は。

湿潤剤または乳化剤、　ｐＨ緩衝剤などのような非毒性
で補助的な物質も少量含有し得る。

全身投与は、座薬、または適切に調合されるのならば経
口投与による緩徐放出系または持続放出系の体内への導
入によって、実施され得る。これらの投与様式のための
製剤は当該技術分野で公知であり、このような方法の概
要は５例えば、「レミントンの薬学」　（前出）に見い
出し得る。

診断のためには、化合物は単独で用いられるが。

または放射性同位体または他の検出可能な手段で標識さ
れる。

治療が局所的であるのならば２例えば９表在性の腫瘍ま
たは皮膚病の治療についてのような場合。

活性のある複合体またはヒドロ−モノベンゾポルフィリ
ンを、ローション、懸濁液、またはペーストを包含する
標準的な局部用組成物を用いて局部的に投与し得る。

複合体またはグリーンポルフィリン誘導体の投存置は、
活性成分の選択、治療される患部の状態投与法、被験者
の個々の問題、および開業医の判断に依る。調製物の特
異性に依り、より少なくまたはより多くの投与が必要と
され得る。特異性の高いモノクローナル免疫グロブリン
調製物、または特異的なレセプターリガンドとグリーン
ポルフィリンとの複合体からなる組成物のように、標的
組織に対する特異性の高い組成物については、　０．０
５〜ｌ■／ｋｇの範囲の投与量が提案される。標的組織
に対して特異性がより少ない組成物については１−１０
■／ｋｇまでの多量の投与量が必要とされ得る。個々の
治療法に関しては多くの場合があり。

これらの推奨される値からかなりはずれることも予期さ
れるので、前述の投与量の範囲は単なる提案にすぎない
。

インビボでの使用に加えて１本発明の化合物はインビト
ロで有毒なウィルスまたは病原菌を破壊するための材料
の処理に用いられ得る。例えば。

輸血に用いられたり、将来に輸血を行うために貯蔵され
る血漿または血液は本発明の化合物を用いて処理され、
殺菌を行うために光が照射され得る。

さらに、生物体液から調製されるファクター■のような
生物学的な生成物については、不純物を破壊するために
本発明の化合物の存在下で光を照射することができる。

（以下余白） （実施例） 以下の実施例は本発明を例証することを目的としたもの
であって、その範囲を限定することを意図するものでは
ない。

血清を含まない媒体（０肝）中で標的細胞を３回洗浄し
、計数し、そして細胞濃度を１０’個／ｌ１１１！とじ
た。

“アフィニティ°゛分析を行うために、暗所にて１００
μｌの標的細胞懸濁液と１００μｌの試験化合物または
対照化合物とを混合した。“°標識化″゛は。

４°Ｃにて１間抜続行し、標識された細胞は暗所にて３
回洗浄した。この洗浄の際には、各回とも３ｄの媒体を
用いた。そして、この細胞を新しい媒体中に再懸濁した
。次いで、再懸濁させた細胞は３００〜７５０ｎｎ＋の
光に３０分間露光させた。

“直接゛分析では、上記標的細胞に試験化合物または対
照化合物を添加して直ちに光照射を行った。

光照射の効果は標的細胞に適する方法を用いて評価した
。

標的細胞としてヒト赤血球（ＲＢＣ）を用いた場合には
、対照（ヘマトポルフィリン、１１ρ）で標識した細胞
とグリーンポルフィリン（Ｇｐ）で標識した細胞とに対
する光照射によって起こる溶血反応を視覚的に評価した
。この実施例で使用した６ｐは　Ｒ１およびＲ２がカル
ボエトキシである第２図のＢＰＤ−ＤＢであった。繰り
返して試験したところ、この分析ではこのグリーンポル
フィリンがｌｊｐに比べて２０〜３０倍も活性であるこ
とがわかった。従って、上記の条件下では、５０％の溶
血反応を得るには２５０ｎｇ／−の濃度のＨｐが必要で
あるが、５０％のＲＢＣを溶血するのに必要なグリーン
ポルフィリンはわずかに１０ｎｇ／ｘｉ！であった。

ネズミの肥満細胞腫系列Ｐ８１５を用いた場合には。

以下のような結果が得られた： 細胞は、対照としてＨｐを、そして試験物質としてＢＰ
Ｄ−ＤＢを１０〜５０ｎｇ／ｍｌ！の濃度で用いて上述
のように標識した。再懸濁させた細胞は、３００〜７５
０ｎｍの光で３０分間処理し、エオシン−Ｙ排除法（す
なわち、生細胞を死滅細胞と区別する標準的方法）を用
いて直接計数することによって生存度の結果を評価した
。

上述のように行われた他の測定では、露光して回収され
た細胞は、標準的な手順に従って１０μＣ４／成のトリ
チウム標識化チミジン中で１８時間インキュベートする
ことによって生存度の分析を行った。

この標準的な手順では、チミジンの取り込みを生存度と
みなした。細胞を採取し、放射活性の摂取量をシンチレ
ーションカウンターによって測定した。

５０％のＰ８１５細胞が５８０ｎｇ／ｍのＨｐで死滅し
たが。

グリーンポルフィリン（ＢＰＤ−ＤＢ）ではわずか３２
ｎｇ／ｍｌで死滅した。

各種細胞に対する各測定結果を表１に示す（ＬＤｓ。

は５０％の細胞集団を死滅させるのに必要な化合物濃度
である）。

箱１わ（死 正常なリンパ球 Ｌ−６０ に５６２ Ｇ−１ 、表」− 血１暖 」Ｌ　　　ｉ ４．２　　　　３１ ３．５　　　　６４ ｔ、ｏｓ。

（ｎｇ／ｄ） ＶヱシｌＫ狡 ｋｌゆ二 ７．２　　　　１４５ ３３　　　　２．５００ ８０　　　　２．３５０ ２６　　　　１．３００ １〜２００ｎｇ／　ｍｌのＨｐまたはｃｐを用いて、　
Ｐ８１５細胞を実施例１で述べたようにインキュベート
した。

Ｇｐは　Ｒ１およびＲ２がカルボエトキシである第２図
のＢＰＤ−ＤＢであった。これらの細胞を暗所にて３０
分間標識し、洗浄して遊離の非吸着ポルフィリンを除去
し、そして再懸濁させた。次いで、これら細胞に３００
〜７５０ｎｍの光をさらに３０分間露光した。

細胞の生存度は、　２０ｕＣｉ／ｆｆ１１！のトリチウ
ム化チミジンで標識し、３７°Ｃにて１８時間インキュ
ベートした後、トリチウム化チミジンの取り込みによっ
て確定した。

これらの結果によると、５０％のＰ８１５細胞は６〜２
０ｎｇ／ｄのＢＰＤ−ＤＢまたは２００ｎｇ／ｍｌのへ
マドポルフィリンで死滅した。

この実施例は、４種類の異なる抗体調製物とヘマトポル
フィリン（Ｈｐ）またはグリーンポルフィリン（Ｇｐ）
との免疫複合体の調製方法について述べる。この実施例
においてｃｐは　Ｒ１およびＲ２がカルボエトキシ基で
ある第２図のＢＰＤ−ＤＢである。使用した抗体は、　
ＣＡＭＡＬ−１、抗Ｉ’ｌｌ抗体、および８１６Ｇ抗体
（これらはすべて上述のように調製された）。

そしてアフィニテイクロマトグラフイーで精製されたウ
サギ／抗マウスＩｇ　（Ｒα旧ｇ）である。

さらに、対照が必要な場合には、精製された無関係なモ
ノクローナル調製物（Ｃ−ＭＡｂ）が用いられた。

これら複合体の１つの調製は、基本的にはＭｅｗ　。

Ｄ、ら、　Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ　（１９８３）　１３０
：１４７３（前出）に記載されているとおりである。簡
単に述べると、２２０■のＨｐ・０．２ＨＣ１（シグマ
ケミカルＣｏ、、セントルイス、ＭＯ）を含む２５ｄの
水および０．８−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに、
２０■の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を含む０．６
１ｄの水を添加した。３０分後、この溶液を、　１５■
の抗体タンパクを含む５ｍｌ！の蒸留水と混合し、５時
間インキュベートした。この間、溶液のｐＨをモニター
Ｌ、　Ｉ）Ｈ６と７との間に調整した。

次いで、５０μ２のモノエタノールアミンを添加し。

この溶液を室温で一晩放置した。この溶液は０．００１
Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）に対して４日間透析し
た。

この透析は緩衝液を１日に３回交換して行った。次いで
、この溶液はＰＢＳに対して一晩透析した。グリーンポ
ルフィリンの複合体も同様に調製される。

好ましい方法では、この複合化は完全な非水溶媒中で行
われる。

典型的なプロトコルでは、　Ｈｐまたはｃｐと脱水剤と
を各々５■ずつ含有するＤＭＳＯの分散液２Ｉ！ｄｌを
調製し１窒素雰囲気下で室温にて３０分間撹拌する。

これに、２ｄのＤＦｊＳＯ中に２■の適当な免疫グロブ
リンを含有する分散液を添加し、得られた混合物をさら
に１０分間撹拌する。次いで、この混合物をリン酸緩衝
食塩水（ＰＢＳ；　ｐＨ７，４）で希釈し、５０μ２の
モノエタノールアミンを含有するＰＢＳの５倍容量を添
加することによって処理する。次いで、この混合物はＰ
ＢＳに対して３回洗浄液を交換して透析する。

あるいは、ＨｐまたはＧｐ、結合剤、および脱水剤を各
々５■ずつ含有する分散液２１＋１１！を調製し、窒素
雰囲気下で室温にて約１５分間撹拌する。次いで。

これに２−のテトラヒドロフラン中に約２■の免疫特異
的なタンパクを含有する分散液を添加し。

得られた混合物をさらに１０分間撹拌する。次いで。

この混合物を上述のように処理する。

上述の手順は、　ＣＡＭＡＬ−１および上に記載した残
りの抗体調製物に対して適当である。

さらに、以下の調製が、特に８１６ＧおよびＲｃＸＭＩ
ｇを用いて行われた： 旦飢 ４ｄのスペクトル測定用ＤＭＳＯに１１■のヘマトポリ
フィリンと１１■のεＤＣＩとを添加し、窒素雰囲気下
で室温にて３０分間撹拌した。次いで、　２０ｍｇの凍
結乾燥した８１６Ｇ抗体を含む２Ｉｎ１のＤＭＳＯを添
加した。

この８１６Ｇ抗体は、　Ｍａｔｅｒ、Ｔ、ら、　Ｊ　Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ　（１９８３）１３１　：１８４３によっ
て述べられているように調製した。得られた混合物を室
温にて４０秒間撹拌して上述のように処理した。得られ
た生成物は３７５ｐｇＨｐ／ｍｇ　Ｂ１６Ｇを含んでい
た。■ρをｃｐに代えて同様の手順が用いられる。

」且担Ｌ １ｄのＤＭＳＯに４００ｐｇのＨＤＣＩと４００ｐｇの
ヘマトポルフィリンとを添加し、上述のように窒素雰囲
気下で室温にて３０分間撹拌した。次いで、８００ｐｇ
の凍結乾燥したＰαＭ１ｇ抗体を含むｌｄのＤＦｊＳＯ
を添加した。このＲαＭＩｇ抗体は、　ＭｅＷ＋Ｄ、ら
、ＬＩｓｎｕｎｏｌ　（１９８３）１４７３−１４７７
によって述べられたように調製した。得られた混合物を
３０秒間撹拌し。

上述のように処理して１２００　Ｉｇ　ｌｌｐ／■Ｒα
Ｍ１ｇを含む生成物を得た。Ｈｐをｃｐに代えて同様の
手順が用いられる。

以下の測定では、抗体の結合のレベルは１次のように免
疫グロブリン１■あたりのＨｐまたはグリーンポルフィ
リン（Ｇｐ）のＩｇ数で表した。

ＲαＷｉｇ−Ｈｐ。

Ｂ１６Ｇ−１１ｐ。

ＣＡＭＡＬ−１−Ｈｐ。

Ａｎｔｉ−Ｍｌ−Ｈｐ。

Ｃ−ＭＡｂ−１ｍｐ。

ＲαＭ１ｇ−Ｇｐ。

Ｂ１６Ｇ−Ｇｐ。

ＣＡＮＡＬ−１−Ｇｐ。

Ｃ−ＭＡｂ−Ｇ９゜ １１０ｐｇ／■ １５６ｐｇ／■ ２６０ｐｇノ■ １７０ｐｇ７■ ９５ｐｇ７■ １２０ｐｇ７■ １６５ｐｇ／■ ７５ｐｇ／■ ９０ｐｇ７■。

１ｇ−Ｈｐ複合体およびＩｇ−Ｇｐ複合体は、インビト
ロおける細胞に対して試験される。この試験は。

これらの複合体を適当な細胞型（適当な対照を含む）と
混合し９次いで標識された細胞を光照射することによっ
て行われる。この分析を実施する手順は、　ＣＡＭＡＬ
−１についてはＭｅｗ、Ｄ、ら、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ（１９８５）　、そして抗Ｍｌについては
ＭｅＷ＋Ｄ、ら、　Ｊ　ｌｌＩｎ＋＋ｕｎｏｌ（１９８
３）に詳述されている。これらの文献は上で引用され、
参照文献としてここに示されている。

簡単に言えば、　ＣＡＭＡＬ−１については、３つの細
胞系列札４．匈Ｃ６および賀Ｃ２（匈Ｃ４および−Ｃ６
はＣＡＭＡＬ抗原を生産するがＷＣ２は生産しない）を
実施例１に上述したように適当なＩｇ−１ｉｐ調製物ま
たはＩｇ−Ｇｐ調製物で標識する。それぞれ１０６個の
細胞を含む標識細胞調製物をローズチェンバーに入れ、
波長６３０ｎｍのレーザー光を照射して活性化する。つ
いで、各種調製物に対する結果を収集する。

抗Ｍｌ複合体については、　Ｍｌ腫瘍細胞を標的細胞と
して用い、　Ｉｇ−Ｈｐ複合体、　Ｉｇ−Ｇｐ複合体、
または薬剤、抗体単独、あるいは抗体と薬剤との組み合
わせ（ただし１両者は結合していない）で処理する。こ
の処理は、これらの細胞を６％ＣＯｚの加湿インキュヘ
ーター中で３７°Ｃにて２時間インキュベートすること
よって行う。これら細胞はＰＢＳ中で３回洗浄し２次い
でプレートし、そして蛍光灯を用いて一晩照射する。こ
れら細胞は上述のようにトリチウム化チミジン摂取によ
って生存度を評価する。

８１６Ｇ複合体については、八１０．　Ｐ８１５．およ
びＬ１２１０細胞を標的細胞として用いる。（へ１０細
胞は８１６Ｇとの反応性を有するＴサプレッサー因子を
分泌するＴ細胞ハイブリドーマである。　Ｐ８１５細胞
も旧６Ｇとの反応性を有する。）インビトロにおける研
究は、　８１６Ｇ−１１９複合体または８１６Ｇ−Ｇｐ
複合体を用いる直接法によって行うか、あるいは非標識
８１６Ｇ抗体と標識Ｐα旧ｇ−ｕｐまたは標識Ｒα旧ｇ
−ｃｐとを用いて間接的に行われる。

直接法では、適当なＩｇ−薬剤複合体を、試験試料また
は対照として、　３２０．１６０．８０．４０および２
０ｎｇ薬剤／ｄのＨｐｆｉ度またはｃｐ濃度で含有する
ｌｄのＤＭＥ／Ｈｅｐｅｓに５Ｘ１０’個の細胞を、ｇ
濁する。これら細胞は暗所で３７°Ｃにて１時間インキ
ュベートし、　　５Ｉｎ１のＤＭＥ／Ｈｅｐｅｓで３回
洗浄し１次いで１＃１１！の同じ緩衝液に再懸濁する。

標識された調製物の３つの１００μ！試験部分を平底の
マイクロタイターウェルに分注し、残りの細胞懸濁液（
７００μｌ）は白熱灯（２２，５ｍＷ／ｃ＋１１）を用
いて２０ｃｍの距離から１時間照射した。次いで、さら
に３つの１００μ！量をマイクロタイターウェルに移し
た。次いで、２０％ＦＣ５を含有するＤＭＥ／Ｈｅｐｅ
ｓ中に希釈されたトリチウム標識化チミジンを１００μ
！量のすべてのマイクロタイターウェルに添加すること
により、２μＣｉの標識化チミジンが各ウェルに添加さ
れる。

培養物を３７°Ｃにて加湿された１０％Ｃｏｇ下で１８
時間インキュベートし９次いでＭＡＳＨハーベスタ−で
採集する。チミジンの取り込みは、　Ｈｐシンチレーシ
ョンカウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂモデル４５５０）で
測定した。ｒｇ−ｉｐに対するこの研究の結果を表２に
示す。

（以下余白） Ｂ１６Ｇ　　Ｈｐ （ｎ　Ｈ７ｍり 紅 細胞系列の死滅率 Ａｌ０−　　　　肛 Ｃ−門＾ｂ−Ｈｐ （ｎＨ／ｍ！ｌ） 間接的分析法では、上述のように調製されたＡＩＯ懸濁
細胞は、　５０ｕｇ／ｍｌのＢ１６Ｇまたは対照抗体Ｃ
−ＭＡｂに４°Ｃにて３０分間さらし、　　ＤＭＥ／Ｈ
ｅｐｅｓ中で洗浄する。次いで、これら細胞は、暗所で
４°Ｃにてさらに３０分間、　Ｈｐまたはｃｐが２ｕｇ
／ｒｒｄｌと１５ｎｇ／ｍ１との間にある種々の濃度の
ＲαＭ１ｇ−ＨｐまたはＲαＭｒｇ−ｃｐにさらす。こ
れら細胞は上述のように標識化チミジンの摂取を用いて
生存度を評価する。Ｉｇ−Ｈｐに対するこれらの結果を
表３に示す。

表１ ＲαＭＩｇ−Ｈｐ　　　　　　　　二次抗体（ｎｇ／ｒ
ｎｌ）　　　　　Ｂ１６Ｇ　　　　　　Ｃ−ＭＡｂ５２
．５　　　　　　　　　６０　　　　　　　　　２３１
．２　　　　　　　　　４７　　　　　　　　　３１５
．６　　　　　　　　　１８　　　　　　　　　１．５
ｃｐとの対応する複合体を用いて同様の結果が得られる
。

実画ｌボテ 人　のインビボにおける 本発明の複合体およびＧｐ化合物のインビボにおける効
力も評価する。ＣＡＭ＾Ｌ−１複合体および抗Ｍ１複合
体については１手順は実施例４で参照した２つのＭｅ曽
らの論文に記載されているとおりである。

ｃｐ化合物だけではＨｐ標識化複合体と比較すると適当
な波長で優れた結果を示した。

８１６Ｇ−Ｈｐ複合体または８１６Ｇ−Ｇｐ複合体１お
よびＧｐ（ＢＰＤ−ＤＢ）のみについては、インビボに
おける研究は以下のように行った： インビボ試験は腫瘍におけるＴサプレッサー細胞集団の
間接効果に依存している。従って、この試験は照射治療
の有効性を評価する手段として役立つ。同系のＤＢＡ／
２マウスにおいて増殖したＰ８１５肥満細胞は腫瘍に対
して特異的なＴサプレッサー細胞を刺激する。これらＴ
サプレッサー細胞は。

腫瘍の退行を促進する特定のＴキラー細胞の発生を妨げ
る。上述のＡＩＯと名付けられたＴ細胞ハイブリドーマ
は、これらＴサプレッサー細胞に関係するＴサプレッサ
ー因子を分泌する。従って、　Ｉｇが細胞（すなわち、
　８１６Ｇ）の表面におけるＴサプレッサー因子に特異
的な抗体であるような複合体との反応によって、これら
Ｔサプレッサー細胞集団を選択的に死滅させ、このこと
によりマウスに発生したＰ８１５腫瘍を退行させ得る。

従って、この分析法では、　ＤＢＡ／２マウスに対し。

１０４個のＰ８１５細胞を右側腹部に皮下注射して腫瘍
を取り込ませる。８日目に、ｍ瘍が触知可能になれば（
約２５〜４２ｍｍ”）、これらマウスを無作為に８つの
グループに分割する。そして■を、　ＰＢＳ　１５０ｕ
　ｌ　；　ＨｐマタハＧｌ）を含ムＰＢｓ　１５０１Ｉ
ｅ　；　Ｂ１６Ｇ−Ｈｐまたは８１６Ｇ−Ｇｐを含むＰ
ＢＳ　１５０μｆｆｉ、８１６Ｇといずれかの薬剤とを
含むＰＢＳ　１５０μ４２；Ｂ１６Ｇのみを含むＰＢ５
１５０μｌ；あるいはＣ−ＭＡｂ−ＨｐまたはＣ−ＭＡ
ｂ−Ｇｐを含むＰＢＳ　　１５０μｌとともに、これら
マウスに静脈内に注射する。ＩＩｐのレベルは、すべて
の場合にマウスあたり５０μｇであり、　８１６Ｇのレ
ベルは、すべての場合に３１０　ａ　ｇである（いずれ
も適当なレベルである）。

これらマウスは暗所で２時間保持され１次いで波長３０
０〜７５０ｎｍおよび２２．５ｍＷ／Ｃ１Ｍの強い光を
照射する０次いで、これらマウスは通常の処置を行い３
日基準でモニターした。

Ｂ１６Ｇ−Ｈｐで処置したマウスが生存し、　１００日
後には腫瘍が存在しなかった。得られた結果を表４に示
す。

■ Ｂ５ ８１６Ｇ−Ｈｐ ２５．０ ４１．３ 表土 （以下余白） Ｇｐのみの場合またはＧｐ複合体の場合についても同様
の結果が得られる。

ス１１津更 第２図に示した化合物で　Ｒ１およびＲ２がカルボメト
キシ基である４つの化合物を、実施例１に記述したよう
にインビトロで試験した。４つの化合物は全て光感受性
であり、いくぶんモノアシッド型（単一酸型）　ＢＰＤ
−ＭＡおよびＢＰＤ−ＭＢはより活性であった。

トリチウム標識したＢＰＤ−ＭＡおよびＢＰＤ−ＭＢを
用いて、生体分布の研究を行った。表５は、腫瘍および
正常組織間の’Ｈ−ＢＤＰ−ＭＡ濃度の割合を示す。こ
の濃度は、　ｐ８１５腫瘍を持ったマウスにおいて、注
射後の種々の時間で測定し、３匹のマウスの平均値とし
て示す。

（以下余白） 皮膚の腫瘍の割合は、薬剤の静脈内投与３時後が最も好
ましい。

生物分解性を測定するために、　ｐ８１５腫瘍を持つマ
ウスにトリチウム標識したＢＰＤ−ＭＡを静脈注射した
。注射後３時間または２４時間のいずれかの時間でマウ
スを殺し、腫瘍、肝臓および腎臓を除去した。これらの
組織中のＢＰＤ−ＭＡを抽出し、標準のインビトロ条件
下で、実施例１で上述したようにＰ８１５標的細胞にお
ける光感受性を評価した。３時間では腫瘍中で１００％
のＢＰＤ−ＭＡが活性であるのに対して、２４時間では
３９％だけが活性であった。肝臓および腎臓は両方とも
、腫瘍組織よりも迅速にＢＰＤを分解した。上記と同じ
系にトリチウム標識したＢＰＤ−ＭＢを投与すると、同
様の結果が得られた。

抗−ケラチンＭａｂと結合したＢＰＤ−ＭＡを用いた。

ＫＬＮ扁平上皮腫瘍細胞系を担持するマウスのモデル系
における。同様の研究は、標的Ｍｌ繊織中薬剤４度が改
善されたことを示した。

夫絡拠主 ＢＰＤによるインビボでの　成 可能性のある光感受性化剤の研究を、　ＤＢＡ／Ｊ２マ
ウスにおけるト１杆状真菌サルコーマ系を用いて行った
。試験する組成物は、８■／ｄでＤＭＳＯに溶かしであ
る原液から８００μｇ／ｍｌの濃度のＰＢＳ溶液となる
ように希釈した（フォトフリン■ｎ　（ｐｈｏｔｏｆｒ
ｉｎ　■■）は除き、フォトフリン■■は臨床検査用バ
イアルから直接希釈した）。動物（グループあたり８匹
）は、光にあてる２４時間前に０．１ｍ１（８０μｇ）
の物質を静脈内投与された。この光は、　１５０Ｗのタ
ングステン電球、赤色フィルター（透過光＞６００ｎｍ
）、ホットミラー（反射光＞　７２０ｎｍ）および光学
系の２本の繊維により、　５６７　Ｊｏ／ｃｔで与えら
れた。

表６に示した結果は、試験した全てのＢＰＤ化合物は正
の結果を与えることを示した。フォトフリン■■組成物
により示されるより大きな値の結果は、初めのＩ！ＩＩ
の大きさがより小さかったという観察により説明され得
る（結果の可能性）。

（以下余白） ３７８　Ｔｏ／ｃｍ３の光照射量を用いたこと以外は同
様の研究は９表７に示した結果となった。

ｔｉし フォトフリン■　■ ＢＰＤ〜ＭＡ ＢＰＤ−ＭＢ ＢＰＤ−ＤＡ ＢＰＤ−ＤＢ ０．１ ９．５ １３．２ ８．７ ２．５ １３．０ 上述の結果は予備的なものであり２分析プロトコルはま
だ至適化されていない。

小さな腫瘍を持ったマウスに試験する薬剤を静脈注射し
た。３時間後にこの動物を殺し、該動物の腫瘍を除去し
た。腫瘍細胞を単一細胞の懸濁液を形成するように梳き
、細胞を１０’個／ウェルでプレートし、上述の照射量
で光にあてた。このプレートを１晩インキユベー）Ｌ、
ｌ’ｌＴＴ分析により生残率について分析した。

１つの研究の結果を表８に示す。

ＢＰＤ−ＭＡ　　　　　　　３３ ＢＰＤ−ＭＢ　　　　　　　３３ ＢＰＤ−ＤＡ　　　　　　　８０ ５．７　　　　　　　２２．０ ３．８　　　　　　　３２．５ ３．８　　　　６３．５　　±　２．１３．８　　５３
．７土６．２ ５．７　　　　　　　２５．２ ３．８　　　　　　　１１．０ ？、６　　　　　　　２６．０ このように、試験したＢＰＤ型はこの分析で活性であっ
た。光の強さおよび薬剤レベルは、至適化され、そして
互いに関係づけられていることがわかる。

実Ｊｌｆ汁刊 Ｐ８１５腫瘍を持つマウスを刺毛し２等量の光感受性化
剤を注射し、　　７２Ｊｏ　／ｃｙＡ　（８０ｍｗ／ｃ
Ｉ１１−１５分全スペクトル）に種々の時間間隔で曝し
た。光照射後２４時間および４８時間で皮膚の生検材料
を採取し、光学的な評価を行うと光感受性がなくなって
いた。これらの評価の結果を第４図に示す。８ＰＤ−Ｍ
Ａ（より低い範囲）およびＢＰＤ−ＭＢは、これらの条
件下で主な光感受性化活性を持つ。これは、光処理が薬
剤投与３時間後に行われた場合にのみ存在し。

これらの化合物の生物分解性と一敗する。

以下の化合物を次のように調製した。上述のプロトポル
フィリン■のジメチルエステルとＭｅｏｏＣ−Ｃ＝Ｃ−
ＣＯＯＭｅのディールス−アルダ−反応を用いて調製し
た。次いで、第１図の構造式３および４で示したような
形に転位させ、場合によっては、続いてＣ環およびＤ環
のプロピオン酸エステルを加水分解または修飾、および
／またはディールス−アルダ−反応でＢ環またはＡ環を
処理した後に残るＡ環またはＢ環の未処理のビニル基を
修飾して処理した。生成物は以下の構造式の化合物であ
るり、ここでＲ３゛°はＯＲ“またはＮ「であり。

Ｒ”はアルキル、アルキレンまたはＨ（または有機カチ
オンまたは無機カチオン）： Ａ環が修飾された化合物 ここで、全ての場合において１Ｒ′！３よびＲ２はＣＯ
ＯＭｅである。

調製した化合物は次のようであった： Ａ環が修飾された化合物 Ｒ３”（Ｃ環）　　Ｒ”（Ｄ環）　　Ｒ４０Ｍｅ　　　
　　ＯＭｅ　　　　　Ｃ１１ＣＩｌｚＯＨＯＭｅ　　　
　　ＣＩＩＣＨｔ　（ＢＰＤ　−ＭＡ）ＯＭｅ　　　　
　Ｏ）ｌ　　　　　ＣＨＣ４１ｚ　（ＢＰＤ−ＭＡ）Ｏ
Ｈ・　　　　ＯＨＣＨＣＨｚ　（ＢＰＤ−Ｄ＾）ＯＭｅ
　　　　　ＯＭｅ　　　　　Ｃｔｌ　（Ｎｉｌ　２）　
ＭｅＯＭｅ　　　　　ＯＭｅ　　　　　ＣＨ（ＮＨＣＯ
−０−ＮＯｘ）Ｍｅ７、　０Ｈ Ｏｆｆ　　　　　　　Ｃｆｌ（ＮＩＩＣＯ−０−ＮＯｚ
）Ｍｅ（以下余白） Ｂ環が修飾された化合物 Ｂ環が修飾された化合物 Ｒ３”（Ｃ環） Ｒ３”（Ｄ環）Ｒ４ ＯＭｅ Ｏ）１ ＯＭｅ Ｏ）１ ＯＭｅ ＯＨ ０６口。

ＯＭｅ ＯＨ ＯＭｅ ＯＨ ＯＭｅ ＯＨ ＯＣＤ。

ＯＭｅ ＩＩＣＨｚ Ｃ）ＩｃＨ２ Ｃ１ｌ（ＮＨｚ）Ｍｅ Ｃ）Ｉ（ＮＨｚ）Ｍｅ Ｃｌｌ（ＮＨ（ＣＨｚ）ＪＨｚ）ＣＬ ＣＨ（Ｎ）ｌ（ＣＨ２）６ＮＩＩ□）Ｃ１３Ｃ８（ＮＨ
（Ｃ１１□）、ＮＨ２）ＣＩ。

Ｃ１１（イミダゾリル）Ｃ１ｈ ＯＭｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＯＭｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＯＭｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＯＭｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＮＨ（ＣＨ２）ＪＨｚＯＭｅ Ｒ３”’−Ｒ”’　　−ＮＨ（Ｃ１１□）　６ＮＨＯＭ
ｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＯＭｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＯＭｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＯＭｅ　　　　　　　ＯＭｅ ＣＩｌ　（ＯＨ）　Ｍｅ ＨＢｒＭｅ ＣＩ（（ＯＭｅ）　Ｍｅ Ｃ）Ｉ（ピリジニウム　Ｂｒ）Ｍｅ ＣＩＩ　Ｃ１１□ ＣＩＩ　Ｃ＋１２ ＣＨ（Ｓ）ｌ）ＣＨｚ 上記のジスルフィド ＣＨＯ ＣＨＯ）ＩＧＨｚＯＨ ＢＰＤ−ＤＢ　（Ｒ’＝Ｒ”＝カルボメトキシであり、
各Ｒ３はカルボメトキシエチルであるようにエステル化
されている）３５■（４８μｍｏｌ　）のジクロロめた
ん（５ｄ）溶液をドライアイス／アセトンの温度に冷却
し、攪拌しながら、これにトリフルオロメタンスルホン
酸３４μｆ　（３８０μｍｏｌ　）を添加した。

この酸を添加すると油分が分割した。反応はｏ′ｃまで
実施された。次いで、５％重炭酸ナトリウム５　ｍｆｌ
を反応混合物を添加して、酸を中和した。生成物は有機
物に分配された。この有機層を水で３回洗浄した。溶媒
を除去し、生成物をアセトニトリルとともに共沸させ、
乾燥を行なった。

シリカゲルで調製した薄層クロマトグラフィーを用い、
　１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、単一画
分２８ｍｇ　（収量８０％）を得た。質量スペクトルの
親イオーンは１４６４であった。プロトンＮＭＲは異性
体化合物の数に依存して複雑であったが。

炭素結合に関連した特徴的な単一のビニル基の水素が約
８．１ρρｍに示された。

（発明の効果） ６７０〜７２０ｎｍの波長領域に吸収極大を有する一群
のしドロモノベンゾポルフィリン、いわゆる°゛グリー
ンポルフイリン゛’（Ｇｐ）は、光の存在下でヘマトポ
ルフィリン誘導体（ＨＰＤ　）を用いた処置を受けるよ
うな疾患または状態を治療する際に；あるいは、ウィル
ス、細胞および組織を処理して、望まれない標的物を破
壊する際に有用である。本発明のＧｐを用いると、血液
によって吸収される波長以外の波長を用いる光照射を行
うことが可能になる。本発明のＧｐはまた。レセプター
に特異的なりガント、あるいは照射治療を行う特定の標
的組織または細胞に対して特異的な免疫グロブリンまた
はその断片に結合し得る。これらの物質を用いると、用
いるべき薬剤のレベルが低下し、従って正常な組織を破
壊する副反応を防止することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図は９本発明の方法に用いられるグリーンポルフィ
リン（Ｇｐ）化合物および本発明の複合体を示す構造式
、第２図は、構造式３および４のヒドロモノベンゾポル
フィリン誘導体（ＢＰＤ）の４つの好ましい型を示す構
造式、第３図は、　ＢＰＤおよび従来の組成物の吸光ス
ペクトルを比較したグラフ、そして第４図は、　ＢＰＤ
化合物を用いた皮膚感受性試験の結果を示すグラフであ
る。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、標的生体物質の機能を検出し、光増感し、破壊し、
   または阻害する方法であって、 該標的を、６７０〜７８０ｎｍに光吸収極大を有するヒ
   ドロモノベンゾポルフィリン（Ｇｐ）の有効量と接触さ
   せること、および該標的に６７０〜７８０ｎｍの波長を
   有する光を照射することを包含し、 該Ｇｐが、第１図の構造式で示される化合物およびそれ
   らの混合物でなる群から選択され、 該構造式のＲ＾１およびＲ＾２が、それぞれ独立して、
   炭素数２〜６のカルボアルコキシ、炭素数１〜６のアル
   キルスルホニル、炭素数６〜１０のアリールスルホニル
   、炭素数６〜１０のアリール；シアノ；および−ＣＯＮ
   Ｒ＾５ＣＯ−（ここで、Ｒ＾５は炭素数６〜１０のアリ
   ールまたは炭素数１〜６のアルキルである）でなる群か
   ら選択され、 各Ｒ＾３が独立して、炭素数２〜６のカルボキシアルキ
   ルまたはその塩、アミド、エステルもしくはアシルヒド
   ラゾン、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり、そし
   て Ｒ＾４が、ＣＨＣＨ＿２、ＣＨＯＲ＾４′、−ＣＨＯ、
   −ＣＯＯＲ＾４′、ＣＨ（ＯＲ＾４′）ＣＨ＿３、ＣＨ
   （ＯＲ＾４′）ＣＨ＿２ＯＲ＾４′、−ＣＨ（ＳＲ＾４
   ′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＮＲ＾４′＿２）ＣＨ＿３、−
   ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾４′）ＣＨ
   ＿３、−ＣＨ（ＯＯＣＲ＾４′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ハ
   ロ）ＣＨ＿３、または−ＣＨ（ハロ）ＣＨ＿２（ハロ）
   〔ここで、Ｒ＾４′は、Ｈであるか、あるいは必要に応
   じて親水性置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル
   である〕であるか、あるいは Ｒ＾４が、ビニルから直接的または間接的に誘導された
   炭素数が１２を下まわる有機基であるか、あるいは Ｒ＾４が、ここで定義された式−Ｌ−Ｐで示されるテト
   ラピロール型の核を１〜３個有する置換基である、方法
   。 ２、各Ｒ＾３が、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＨまたはそ
   の塩、アミド、エステルもしくはアシルヒドラゾンであ
   る、請求項１に記載の方法。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々が炭素数２〜６のカルボ
   アルコキシである、請求項１に記載の方法。 ４、Ｒ＾１およびＲ＾２の各々が炭素数２〜６のカルボ
   アルコキシである、請求項２に記載の方法。 ５、前記Ｇｐが、第１図に構造式３または４を有する、
   請求項１に記載の方法。 ６、前記Ｇｐが、第１図の構造式３または４を有する、
   請求項４に記載の方法。 ７、前記Ｇｐが、第１図の構造式３または４で示される
   化合物であるか、あるいはそれらの混合物であり、 該構造式のＲ＾１およびＲ＾２が、それぞれ独立して、
   炭素数２〜６のカルボアルコキシ、炭素数１〜６のアル
   キルスルホニル、炭素数６〜１０のアリールスルホニル
   、炭素数６〜１０のアリール；シアノ；および−ＣＯＮ
   Ｒ＾５ＣＯ−（ここで、Ｒ＾５は炭素数６〜１０のアリ
   ールまたは炭素数１〜６のアルキルである）でなる群か
   ら選択され； 各Ｒ＾３が独立して、炭素数２〜６のカルボキシアルキ
   ルまたはその塩、アミド、エステルもしくはアシルヒド
   ラゾン、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり；そし
   て Ｒ＾４が、ＣＨＣＨ＿２、ＣＨＯＲ＾４′、−ＣＨＯ、
   −ＣＯＯＲ＾４′、ＣＨ（ＯＲ＾４′）ＣＨ＿３、ＣＨ
   （ＯＲ＾４′）ＣＨ＿２ＯＲ＾４′、−ＣＨ（ＳＲ＾４
   ′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＮＲ＾４′＿２）ＣＨ＿３、−
   ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾４′）ＣＨ
   ＿３、−ＣＨ（ＯＯＣＲ＾４′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ハ
   ロ）ＣＨ＿３、または−ＣＨ（ハロ）ＣＨ＿２（ハロ）
   〔ここで、Ｒ＾４′はＨであるか、あるいは必要に応じ
   て親水性置換で置換された炭素数１〜６のアルキルであ
   る〕である、請求項１に記載の方法。 ８、前記Ｇｐが、第１図の構造式３または４で示される
   化合物であるか、あるいはそれらの混合物であり、 該構造式のＲ＾１およびＲ＾２が、それぞれ独立して、
   炭素数２〜６のカルボアルコキシ、炭素数１〜６のアル
   キルスルホニル、炭素数６〜１０のアリールスルホニル
   、炭素数６〜１０のアリール；シアノ；および−ＣＯＮ
   Ｒ＾５ＣＯ−（ここで、Ｒ＾５は炭素数６〜１０のアリ
   ールまたは炭素数１〜６のアルキルである）でなる群か
   ら選択され； 各Ｒ＾３が独立して、炭素数２〜６のカルボキシアルキ
   ルまたはその塩、アミド、エステルもしくはアシルヒド
   ラゾン、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり；そし
   て Ｒ＾４が、ここで定義された式−Ｌ−Ｐで示されるテト
   ラピロール型の核を１〜３個有する置換基である、請求
   項１に記載の方法。 ９、前記標的物質が細胞または組織であり、そして前記
   接触が該細胞または組織を有する被験体にインビボで前
   記Ｇｐを投与することを包含する、請求項１に記載の方
   法。 １０、前記標的細胞または組織が優先的に前記Ｇｐを蓄
   積する、請求項９に記載の方法。１１、前記投与が全身
   的にもしくは局所的に行われる、請求項９項に記載の方
   法。 １２、前記Ｇｐがさらに標識を有する、請求項９に記載
   の方法。 １３、前記標識が、テクネチウム、ガリウム、およびイ
   ンジウムでなる群から選択される、請求項１２に記載の
   方法。 １４、前記標的が生物由来の液体中に含有される、請求
   項１に記載の方法。 １５、前記生物由来の液体が血液または血漿である、請
   求項１４に記載の方法。 １６、前記液体が半ビボで処理される、請求項１５に記
   載の方法。 １７、第１図の構造式１〜６で示される化合物であって
   、 該構造式のＲ＾１およびＲ＾２が、それぞれ独立して、
   炭素数２〜６のカルボアルコキシ、炭素数１〜６のアル
   キルスルホニル、炭素数６〜１０のアリールスルホニル
   、炭素数６〜１０のアリール；シアノ；および−ＣＯＮ
   Ｒ＾５ＣＯ−（ここで、Ｒ＾５は炭素数６〜１０のアリ
   ールまたは炭素数１〜６のアルキルである）でなる群か
   ら選択され、 各Ｒ＾３が独立して、炭素数２〜６のカルボキシアルキ
   ルまたはその塩、アミド、エステルもしくはアシルヒド
   ラゾン、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり、そし
   て Ｒ＾４が、ＣＨＣＨ＿２、ＣＨＯＲ＾４′、−ＣＨＯ、
   −ＣＯＯＲ＾４′、ＣＨ（ＯＲ＾４′）ＣＨ＿３、ＣＨ
   （ＯＲ＾４′）ＣＨ＿２ＯＲ＾４′、−ＣＨ（ＳＲ＾４
   ′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＮＲ＾４′＿２）ＣＨ＿３、−
   ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾４′）ＣＨ
   ＿３、−ＣＨ（ＯＯＣＲ＾４′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ハ
   ロ）ＣＨ＿３、または−ＣＨ（ハロ）ＣＨ＿２（ハロ）
   〔ここで、Ｒ＾４′は、Ｈであるか、あるいは必要に応
   じて親水性置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル
   である〕であるか、あるいは Ｒ＾４が、ビニルから直接的または間接的に誘導された
   炭素数が１２を下まわる有機基であるか、あるいは Ｒ＾４が、ここで定義された式−Ｌ−Ｐで示されるテト
   ラピロール型の核を１〜３個有する置換基であり、但し
   、Ｒ＾４がＣＨＣＨ＿２であるときには、Ｒ＾３は両方
   ともカルボアルコキシエチルではない、化合物。 １８、Ｒ＾１およびＲ＾２がカルボアルコキシである、
   請求項１７に記載の化合物。 １９、Ｒ＾１およびＲ＾２がカルボメトキシまたはカル
   ボエトキシである、請求項１８に記載の化合物。 ２０、各Ｒ＾３が、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＨまたは
   その塩、アミド、エステルもしくはアシルヒドラゾンで
   ある、請求項１７に記載の化合物。 ２１、各Ｒ＾３が、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯＯＨまたは
   その塩、アミド、エステルもしくはアシルヒドラゾンで
   ある、請求項１８に記載の化合物。 ２２、第１図の構造式３または４である、請求項１７に
   記載の化合物。 ２３、第１図の構造式３または４である、請求項２１に
   記載の化合物。 ２４、Ｒ＾４が、ここで定義された式−Ｌ−Ｐで示され
   るテトラピロール型の核を１〜３個有する基である、請
   求項１７に記載の化合物。 ２５、Ｒ＾４が、ここで定義された式−Ｌ−Ｐで示され
   るテトラピロール型の核を１〜３個有する基である、請
   求項２３に記載の化合物。 ２６、第２図の化合物から選択される化合物であって、
   Ｒが炭素数１〜６のアルキルである、請求項１７に記載
   の化合物。 ２７、式Ｉｇ−Ｌ−ＧｐまたはＲｅ＾＊−Ｌ−Ｇｐで示
   される複合体： ここで、Ｉｇは免疫グロブリンまたはその免疫反応性部
   分；Ｒｅ＾＊はレセプターに特異的なリガンド；Ｇｐは
   ６７０〜７８０ｎｍの波長領域に光吸収極大を有するヒ
   ドロモノベンゾポルフィリン；そしてＬは共有結合、ま
   たは共有結合によってＩｇおよびＧｐに結合したリンカ
   ー部分を示す。 ２８、前記Ｉｇが、モノクローナル抗体の調製物から得
   られ、そして前記Ｒｅ＾＊がステロイドおよびペプチド
   から選択されるホルモンである、請求項２７に記載の複
   合体。 ２９、前記モノクローナル抗体調製物がＢ１６Ｇおよび
   ＣＡＭＡＬ−１から選択される、請求項２８に記載の複
   合体。 ３０、さらに標識を有する、請求項２７に記載の複合体
   。 ３１、前記標識が放射性核種である、請求項３０に記載
   の複合体。 ３２、前記Ｇｐが第１図の構造式１〜６で示される化合
   物でなる群から選択され、 該構造式のＲ＾１およびＲ＾２が、それぞれ独立して、
   炭素数２〜６のカルボアルコキシ、炭素数１〜６のアル
   キルスルホニル、炭素数６〜１０のアリールスルホニル
   、炭素数６〜１０のアリール；シアノ；および−ＣＯＮ
   Ｒ＾５ＣＯ−（ここで、Ｒ＾５は炭素数６〜１０のアリ
   ールまたは炭素数１〜６のアルキルである）でなる群か
   ら選択され、 各Ｒ＾３が独立して、炭素数２〜６のカルボキシアルキ
   ルまたはその塩、アミド、エステルもしくはアシルヒド
   ラゾン、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり、そし
   て Ｒ＾４が、ＣＨＣＨ＿２、ＣＨＯＲ＾４′、−ＣＨＯ、
   −ＣＯＯＲ＾４′、ＣＨ（ＯＲ＾４′）ＣＨ＿３、ＣＨ
   （ＯＲ＾４′）ＣＨ＿２ＯＲ＾４′、−ＣＨ（ＳＲ＾４
   ′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＮＲ＾４′＿２）ＣＨ＿３、−
   ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾４′）ＣＨ
   ＿３、−ＣＨ（ＯＯＣＲ＾４′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ハ
   ロ）ＣＨ＿３、または−Ｃ（ハロ）ＣＨ＿２（ハロ）〔
   ここで、Ｒ＾４′は、Ｈであるか、あるいは、必要に応
   じて親水性置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル
   である〕であるか、あるいは Ｒ＾４が、ビニルから直接的または間接的に誘導された
   炭素数が１２を下まわる有機基であるか、あるいは Ｒ＾４が、ここで定義された式−Ｌ−Ｐで示されるテト
   ラピロール型の核を１〜３個有する置換基である、請求
   項２７に記載の複合体。 ３３、特定の生体物質を標的とするのに有用な薬剤組成
   物であって、請求項２７の複合体の有効量を、薬学的に
   許容され得る少なくとも一種の賦形剤と混合した形で含
   有する、薬剤組成物。 ３４、特定の生物物質を標的とするのに有用な薬剤組成
   物であって、請求項１７の化合物の有効量を、薬学的に
   許容され得る少なくとも一種の賦形剤と混合した形で含
   有する、薬剤組成物。 ３５、標的ウィルス、細胞、または組織を検出し、それ
   らの代謝を阻害し、またはそれらを破壊する方法であっ
   て、 該標的を、請求項２７の複合体またはその薬学的組成物
   の有効量に接触させること、および該接触したウィルス
   、細胞、または組織に６７０〜７８０ｎｍの範囲の波長
   を有する光を照射することを包含する方法。 ３６、標的ウィルス、細胞、または組織を検出し、それ
   らの代謝を阻害し、またはそれらを破壊する方法であっ
   て、 該標的を、請求項１７の化合物またはその薬学的組成物
   の有効量に接触させること、および該接触したウィルス
   、細胞、または組織に６７０〜７８０ｎｍの範囲の波長
   を有する光を照射することを包含する方法。 ３７、前記標的が、腫瘍細胞、Ｔ−サプレッサー細胞、
   および感染力のある細胞から選択される細胞を包含する
   、請求項３５に記載の方法。 ３８、前記標的が、腫瘍細胞、Ｔ−サプレッサー細胞、
   および感染力のある細胞から選択される細胞を包含する
   、請求項３６に記載の方法。 ３９、動物の皮膚疾患を治療するための方法であって、 このような治療が必要とされる動物に、６７０〜７８０
   ｎｍに光吸収極大を有するヒドロモノベンゾポルフィリ
   ン（Ｇｐ）の有効量を投与すること、および該動物に６
   ７０〜７８０ｎｍの波長領域の光を照射することを包含
   し、 該Ｇｐが第１図の構造式の化合物およびそれらの混合物
   でなる群から選択され、 該構造式のＲ＾１およびＲ＾２が、それぞれ独立して、
   炭素数２〜６のカルボアルコキシ、炭素数１〜６のアル
   キルスルホニル、炭素数６〜１０のアリールスルホニル
   、炭素数６〜１０のアリール；シアノ；および−ＣＯＮ
   Ｒ＾５ＣＯ−（ここで、Ｒ＾５は炭素数６〜１０のアリ
   ールまたは炭素数１〜６のアルキルである）でなる群か
   ら選択され、 各Ｒ＾３が独立して、炭素数２〜６のカルボキシアルキ
   ルまたはその塩、アミド、エステルもしくはアシルヒド
   ラゾン、あるいは炭素数１〜６のアルキルであり、そし
   て Ｒ＾４が、ＣＨＣＨ＿２、ＣＨＯＲ＾４′、−ＣＨＯ、
   −ＣＯＯＲ＾４′、ＣＨ（ＯＲ＾４′）ＣＨ＿３、ＣＨ
   （ＯＲ＾４′）ＣＨ＿２ＯＲ＾４′、−ＣＨ（ＳＲ＾４
   ′）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＮＲ＾４′＿２）ＣＨ＿３、−
   ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＯＯＲ＾４′）ＣＨ
   ＿３、−ＣＨ（ＯＯＣＲ＾４’）ＣＨ＿３、−ＣＨ（ハ
   ロ）ＣＨ＿３、または−ＣＨ（ハロ）ＣＨ＿２（ハロ）
   〔ここで、Ｒ＾４′は、Ｈであるか、あるいは、必要に
   応じて親水性置換基で置換された炭素数１〜６のアルキ
   ルである〕であるか、あるいは Ｒ＾４が、ビニルから直接的または間接的に誘導された
   炭素数が１２を下まわる有機基であるか、あるいは Ｒ＾４が、ここで定義された式−Ｌ−Ｐで示されるテト
   ラピロール型の核を１〜３個有する置換基である、方法
   。 ４０、標的ウィルス、細胞、または組織をインビボで検
   出する方法であって、 該標的を有する被験体に、６７０〜７８０ｎｍに光吸収
   極大を有する請求項１７のヒドロモノベンゾポルフィリ
   ン（Ｇｐ）の有効量を投与すること、および該Ｇｐの位
   置を検出することを包含する方法。 ４１、前記Ｇｐがさらに標識を有する、請求項４０に記
   載の方法。 ４２、標的ウィルス、細胞、または組織をインビボで検
   出する方法であって、 該標的を有する被験体に、請求項２７の複合体の有効量
   を投与すること、および該複合体の位置を検出すること
   を包含する方法。 ４３、前記複合体がさらに標識を有する、請求項４２に
   記載の方法。