JPH06122628A - ポルフィリン光増感剤のリポソーム組成物 - Google Patents
ポルフィリン光増感剤のリポソーム組成物Info
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Abstract
ポルフィリン光増感剤のリポソーム製薬製剤を提供す
る。 【構成】ポルフィリン光増感剤、二糖類または多糖類、
および1つ以上のリン脂質を含有する凍結乾燥した製薬
製剤であり、適切な水性ビヒクルの添加によって治療上
受容可能な量のポルフィリン光増感剤を含有するリポソ
ームを形成する製薬製剤である。
Description
を封入したリポソームを含有する、改善された製薬製剤
に関する。特に本発明は、ポルフィリン光増感剤、二糖
類または多糖類および1つ以上のリン脂質を含有した、
冷凍乾燥した製薬製剤を意図している。
ィリンおよびヘマトポルフィリン誘導体(HPD)は光と組
み合わせて全身的に使用した場合、悪性細胞の治療およ
び診断に有用であることが長く知られている。ポルフィ
リンは悪性組織に自然に“局在”し、ここで照射された
特定の波長の光を吸収すると考えられ、蛍光の場所によ
って腫瘍を検出する手段を提供する。従って、ポルフィ
リンを含有する調製物は、このような腫瘍組織の診断お
よび検出に有用である。(例えば、“PorphyrinPhotose
nsitization”, Kessel, D.ら編(1983)Plenum Press参
照)。さらに、適切な波長の光を照射すると、ポルフィ
リンは、それが局在している細胞または他の組織に対し
て細胞障害効果を示す能力をも有する。(例えば、Diam
ond, I.ら,Lancet (1972)2: 1175-1177; Dougherty, T.
J.ら,“The Science of Photo Medicine”(1982) J.D.
Regan & J.A. Parrish編, pp. 625-638; Dougherty, T.
J.ら, “Cancer: Principles and Practice of Oncolog
y” (1982) V.T. DeVita Jr.ら編, pp. 1836-1844参
照)。ポルフィリンの細胞障害効果は、光が照射された
ときに一重項酸素が形成されることによるものと仮定さ
れている。(Weishaupt, K.R.ら, Cancer Research, (1
976) 36: 2326-2329)。AIDSに関連する口腔カポジ肉腫
を精製形態のHPDである、フォトフリン(Photofrin)と
いう登録商標の、ポルフィマーナトリウム(porfimer so
dium)で治療した成功例が、Schwietzer,V.G.ら,Otolary
ngology - - Head and Neck Surgery(1990) 102: 639-6
49に記述された。
加えて、ポルフィリンは、種々の他の治療的応用に使用
し得る。例えば、光増感剤は、米国特許第4,517,762号
および第4,577,636号で開示されているように、動脈硬
化斑の検出および治療に有用である。米国特許第4,500,
507号および第4,485,806号は、放射性標識化したポルフ
ィリン化合物を腫瘍の画像処理(imaging)に使用するこ
とについて述べている。ポルフィリン化合物は米国特許
第4,753,958号に開示されているように、種々の皮膚疾
患の治療にも局所的に用いられている。
増感剤調製物が開示されている。検出および治療のため
の光力学的治療法(photodynamic therapy)の初期の段階
で広く用いられた光増感剤は、粗製のヘマトポルフィリ
ン誘導体で、ヘマトポルフィリン誘導体(HPD)またはリ
プソン(Lipson)誘導体とも呼ばれていたもので、その調
製法はLipsonらのJ.Natl. Cancer Inst. (1961) 26:1-8
に述べられている。HPDの活性成分の精製形態は、pHを
調節して凝集させ、凝集物の回収を行うことによって、
Doughertyおよび共同研究者により調製された。これ
は、米国特許第4,649,151号、第4,886,168号、第4,889,
129号および第4,932,934号で開示されている。この生成
物の精製形態は、登録商標フォトフリンとして臨床的に
使用されているポルフィマーナトリウムである。本発明
の中で特に関心がもたれるのは、“グリーンポルフィリ
ン”(Gp)として知られる一群の改変されたポルフィリン
である。これらは670-780nmの間に光吸収極大を有し、
ヘマトポルフィリンあるいはHPDの場合よりも低濃度で
標的細胞に対して細胞障害を与えることが知られてい
る。これらのGpは、適切な条件下で、アセチレン誘導体
とプロトポルフィリンのディールス−アルダー反応を利
用することによって得られる。Gpの好ましい形態はヒド
ロモノベンゾポルフィリン誘導体(“BPD”)である。こ
の調製法ならびにGpおよびBPDの使用は米国特許第4,92
0,143号および第4,883,790号に開示されており、本願の
開示中に参考として援用されている。
は通過し、腫瘍性組織に局在する能力を本来有してい
る。しかしながらポルフィリン増感剤の選択性は、いく
ぶん限定されている。なぜなら腫瘍組織は一般に多様な
成分、例えば悪性細胞、脈管系、マクロファージ、繊維
芽細胞などを含有しているため、組織中への光増感剤の
分布は、特にそれらの光増感剤が均一でなく水溶性また
は脂溶性の度合が異なる成分の混合物である場合には、
非常に不均一で有り得るからである。Zhou, C.ら, Phot
ochemistry and Photobiology ,(1988) 48:487-492。こ
れらのポルフィリン光増感剤の腫瘍局在剤としての選択
性の低さが、生体全体にわたって非特異的に現れる過敏
症のような副作用を引き起こし得る。それゆえ、主たる
研究の領域は、既知のポルフィリン光増感剤の腫瘍選択
性を増大させること、およびより高い腫瘍選択性を示す
ポルフィリン光増感剤を同定することである。一般に、
より脂質親和性の光増感剤が、高い腫瘍標的化を示す傾
向にある。J.D. Spikesら, Lasers in Medical Scienc
e, (1986) 2:3,3-15。
中に被包化すると、その治療成分の薬物速度論、組織分
布、代謝および効果に顕著な影響を与えることが示され
ている。リポソームは脂質二分子膜で完全に密封され、
内部にある容積の水層を封入している。これは、乾燥し
た脂質の膜に水溶液を加えることによって、自然に形成
される。これらは、単一の二分子膜を有する単ラメラ小
胞、または、互いに隣との間が水層で分離された複数の
二分子膜を有する多重ラメラ小胞であり得る。この二分
子層は、疎水性の“尾”領域および親水性の“頭”領域
を有する2つの脂質単分子層から構成される。二分子膜
の構造は、脂質単分子層の疎水性(無極性)の“尾”が
二分子層の中心に向かって配向し、親水性の“頭”が水
相に向かって配向している形態である。
は、親水性の治療薬はリポソームの水相に封じ込まれ、
患者に投与される。もしくは、もし治療薬が脂溶性であ
れば、それは脂質二分子層に結合し得る。リポソームは
薬剤を作用部位に“標的化”させるのを補助するため、
または疎水性の薬剤を投与のために可溶化させるために
使用し得る。
させる努力の一端として、ポルフィリン化合物を単ラメ
ラリポソーム中に封入することにより、培養した悪性細
胞およびインビボの実験的な腫瘍の両方で、この光増感
剤のより多量の蓄積および持続性のある保持が得られ
た。Joriら, Br. J. Cancer, (1983) 48:307-309; Cozz
aniら, In Porphyrins in Tumor Phototherapy, Andreo
niら編, (1984) pp. 177-183, Plenum Press。リポソー
ムに結合したポルフィリンによる、より効果的な腫瘍組
織の標的化は、部分的には、リン脂質小胞が血清リポ蛋
白に特異的に送達されるためであり得る。この血清リポ
蛋白は、受容体媒介のエンドサイトーシスにより、腫瘍
のような高増殖性の組織と優先的に相互作用を行うこと
が知られている。この様にして、腫瘍に取り込まれるポ
ルフィリンの選択性は、水溶液に光増感剤を溶解した場
合に比べて向上する。Zhouら,上記参照。
ポルフィリンジメチルエステルを、ジパルミトイルホス
ファチジルコリン(DPPC)の単ラメラ小胞中ならびにジミ
リストイル(DMPC)およびジステアロイルホスファチジル
コリン(DSPC)のリポソーム中に製剤した。Zhouら, 上
記; Ricchelli, F., New Directions in PhotodynamicT
herapy, (1987) 847:101-106; Milanesi, C., Int. J.
Radiat. Biol., (1989)55:59-69。同様に、HP、フォト
フリンという登録商標のポルフィマーナトリウム、およ
びテトラベンゾポルフィリンを、卵ホスファチジルコリ
ン(EPC)からなるリポソーム中に製剤した。Johnson, F.
M.ら, Proc. Photodynamic Therapy: Mechanisms II,
(1990), Proc. SPIE-Int. Soc. Opt. Eng., 1203:266-8
0。
のため、安定で製造が容易であり、および光増感剤、特
により疎水性の光増感剤を標的組織に効果的な方法で選
択的に送達する、新しい光増感剤製剤を同定する継続的
な要求がある。
したリポソームを含有する、改善された製薬製剤に関す
る。特に、本発明はポルフィリン光増感剤、二糖類また
は多糖類および1つ以上のリン脂質を含有した、冷凍乾
燥した製薬製剤を意図している。これらは、適切な水性
ビヒクルとともに再構成されると、ポルフィリン光増感
剤を含有するリポソームを形成する。本発明の実施にお
いて有利に使用される、特定のポルフィリン光増感剤
は、670-780ナノメーターの範囲に光吸収極大を有する
ヒドロモノベンゾポルフィリンを包含する。この光増感
製剤は、不要な細胞あるいは組織または他の好ましくな
い物質を、照射によって破壊することを媒介したり、あ
るいは蛍光によってそれらの存在を検出するのに有用で
ある。
または多糖類および1つ以上のリン脂質を含有する凍結
乾燥した製薬製剤を包含し、この凍結乾燥した製剤は、
適切な水性ビヒクルとともに再構成されることにより治
療上効果的な量のポルフィリン光増感剤を含有するリポ
ソームを形成する。本発明はまた、該水性ビヒクルで再
構成されて形成されるリポソーム組成物に関する。
リン光増感剤は、光力学的治療法に有用で、ポルフィリ
ン環系を有することで特徴づけられる、任意の既知のポ
ルフィリン誘導体化合物を含む。これらにはジューテロ
ポルフィリン、エチオポルフィリン、プロトポルフィリ
ン、ヘマトポルフィリン、フェオホルビドおよびそれら
の誘導体が含まれる。特に有用なものは、米国特許第4,
649,151号、第4,866,168号、第4,889,129号および第4,9
22,934号に述べられているように、ヘマトポルフィリン
およびその誘導体である。本発明で使用可能な最も好ま
しいポルフィリン光増感剤は670nm-780nmの間に光吸収
極大を有する(Gp)である。ここでGpは、図1に示されて
いる式で表される化合物、およびその混合物、ならびに
それに金属が配位した(metalated)形態および標識化し
た形態からなる群から選択され;ここで、各R1およびR2
は、カルボアルコキシ(2ー6C)、アルキル(1ー6C)スルホニ
ル、アリル(6ー10C)スルホニル、アリル(6ー10C);シア
ノ;および-CONR5CO-、ここでR5は、アリル(6-10C)また
はアルキル(1-6C)である;からなる群から独立に選択さ
れ;R3はそれぞれ、独立にカルボキシアルキル(2ー6C)も
しくはその塩、そのアミド、そのエステルまたはそのア
シルヒドラゾン、またはアルキル(1ー6C)であり、ここで
特に好ましいカルボキシアルキルは-CH2CH2COOHであ
り;そしてR4は、-CHCH2, -CHOR4', -CHO, -COOR4', -C
H(OR4')CH3, -CH(OR4')CH2OR4',-CH(SR4')CH3, -CH(NR
4' 2)CH3, -CH(CN)CH3, -CH(COOR4')CH3, -CH(OOCR4')CH
3,-CH(halo)CH3, または-CH(halo)CH2(halo), ここで、
R4'は、H、親水性の置換基で任意に置換されるアルキル
(1ー6C)、ここで(halo)はハロゲン、またはここで、R
4は、ビニルを直接または間接に誘導体化して得られた
有機基(<12C)、またはここで、R4は式 ーL-Pで
表される1-3個のテトラピロール型の核からなり、ここ
で、ーL-は、
-6からR4を欠き、そしてR4が占めていた位置を介してL
と結合するGp、および式:
択され、ここで、Rは、独立にHまたは低級アルキル(1ー4
C)であり;ここで、隣接した環上の占有されていない2
つの結合はR3に結合し、残りの占有されていない結合の
うちひとつはR4に結合し、もうひとつはLに結合する;
ただし、R4がCHCH2の場合は、R3の両方は同時にカルボ
アルコキシエチルではあり得ない。
特許第4,920,143号、および第4,883,790号に開示されて
おり、本明細書中に参考として援用されている。上に列
挙されているヒドロモノベンゾポルフィリンのうち最も
好ましい化合物は、ベンゾポルフィリン誘導体(BPD)を
表す式3および4の化合物で、図2で示される式を有す
る。これらは、式3または4が転位した(rearranged)生
成物が、加水分解または部分的に加水分解した形態であ
る。ここでひとつまたは両方のR3の、保護された(prote
cted)カルボキシル基が加水分解されている。特に好ま
しいのは図2中でBPD-MAとして示されている化合物であ
る。
光増感剤の送達に適した、ある種の特性を有している。
従来のリポソーム製剤は、肝臓や脾臓などの細網内皮系
(RES)臓器に優先的に吸収される。この吸収が起こる
と、リポソームで被包された非水溶性の薬剤の大部分は
RES中に局在するために、腫瘍部位には到達しない。こ
れに対し、本発明で形成されるリポソームは、薬剤とリ
ポソームの組合せがインビトロでは安定であっても、イ
ンビボに投与されると光増感剤がすばやく血流中に放出
され、そこで血清リポ蛋白と結合するために、“迅速に
分解”する。このことによって、リポソームが集中しや
すい傾向を有する例えば肝臓などの、目標としない組織
に薬剤が蓄積することが妨げられるものと考えられる。
本リポソームの“迅速に分解”する性質は、ポルフィリ
ン光増感剤が本発明のリポソームの脂質二分子層に結合
する性質に起因し得る。
上のリン脂質からなる特定の組合せは、粒径に関して良
好な再現性を示すリポソームを与えるリポソーム製剤を
形成する。水と再構成したリポソーム溶液の再現性およ
び狭い粒径分布は、水和の速度を増すことによって増大
される。これは水和の遅れによって、大きなリポソーム
または薬剤の沈澱が生じるからである。二糖類または多
糖類の添加によって即時の水和、および薬剤−リン脂質
複合体の薄膜が析出するための広い表面積が得られる。
この薄膜は迅速に水和するので、水相を添加してリポソ
ームを形成する際に、そのリポソームは十分に小さく均
一な粒径となり、組成物は、いかなるより大きな粒径の
成分のプレ濾過または分離も行うことなく滅菌濾過され
得る。このことは製造の容易さの面で顕著な利点とな
る。さらに、本リポソームは、高価で複雑な合成法が要
求される薬剤を、80-100%被包化することができる。従
って、再製の必要および薬剤の無駄がない。
しい。リポソーム製剤の浸透圧を血液と同等に保つに
は、わずか4-5%の単糖類が加え得る。これに対して、9-
10%の二糖類によって、同等の浸透圧が生じる。この多
量の二糖類は、より広い表面積を提供し、それによっ
て、凍結乾燥したしたリポソームが再構成する際に、よ
り小さい粒径が得られる。
ための好ましいリポソーム製剤は、二糖類または多糖
類、および1つ以上のリン脂質を含有し、このリン脂質
はホスファチジルコリンおよびホスファチジルグリセロ
ールであり得る。この二糖類または多糖類は好ましくは
ラクトース、トレハロース、マルトース、マルトトリオ
ース、パラチノース、ラクツロースまたはスクロースか
ら選択される。
ルホスファチジルコリン(DMPC)、ホスファチジルコリン
(PC)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジ
ステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、大豆ホスフ
ァチジルコリンまたは卵ホスファチジルコリンのような
ホスファチジルコリンである。好ましいホスファチジル
グリセロールは、ジミリストイルホスファチジルグリセ
ロール(DMPG)、および卵ホスファチジルグリセロール(E
PG)である。本発明のリポソームに封入される他のリン
脂質は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジン酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシ
トールである。さらに好ましくは、リポソームはラクト
ース、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)およ
び卵ホスファチジルコリン(EPG)を含有する。二糖類ま
たは多糖類およびリン脂質は、好ましい割合として各々
10-20対0.5-6、最も好ましくは10対1.5-4.0で調合され
る。
る好ましい態様および添付した図面に示される。
類または多糖類、および1つ以上のリン脂質を含有する
凍結乾燥した製薬製剤であって、該製剤が適切な水性ビ
ヒクルの添加することによって治療上受容可能な量の該
ポルフィリン光増感剤を含有するリポソームを形成する
製薬製剤を提供する。
な水性ビヒクルを添加して形成される、製薬リポソーム
製剤を提供する。
容し得る補佐剤または賦形剤を含有するリポソーム製薬
製剤を提供する。
の機能を検出、光増感、破壊または阻害する方法であっ
て、この生物学的物質をリポソーム製薬製剤の有効量と
接触する工程を包含する方法を提供する。
法、あるいは他の種々の治療的応用に使用される、ポル
フィリン光増感剤のリポソーム製薬製剤に関する。この
リポソームは、ポルフィリン光増感剤、二糖類または多
糖類、および1つ以上のリン脂質、例えばホスファチジ
ルコリンまたはホスファチジルグリセロールの凍結乾燥
製剤に、水性のビヒクルを加えることにより形成され
る。この製剤中の二糖類または多糖類の存在によって、
きわめて小さく、および、狭い粒径分布のリポソームが
得られる。ここでポルフィリン光増感剤は、効果的な方
法でリポソーム中に安定に封入され得、被包効率は薬剤
の80-100% に達する。このリポソームは物理的および化
学的な安定性を示し、封入されたポルフィリン薬剤は、
再構成したリポソーム懸濁液または凍結乾燥粉末のどち
らの状態でも長期の保存において、漏出しない。例え
ば、好ましいポルフィリン光増感剤であるBPD-MAは、凍
結乾燥したリポソーム製剤の形態で室温で少なくとも9
ヶ月間効力を持続し、貯蔵寿命は少なくとも2年と見積
られる。
光増感剤の種類は、米国特許第4,920,143号および第4,8
83,790号で開示されているヒドロモノベンゾポルフィリ
ン(Gp)であり、最も好ましくはベンゾポルフィリン誘導
体(BPD)として表される化合物で、特に図2で示される
式を有するBPD-MA である。
ポルフィリン光増感剤を含有するリポソームは、ポルフ
ィリン光増感剤、リン脂質、および酸化防止剤のような
他の任意の補佐剤をメチレンクロライドまたは他の適切
な有機溶媒中に溶解することにより調製され得る。得ら
れた溶液を、減圧下で、有機溶媒が蒸発するまで乾燥す
る。残った固体を二糖類または多糖類の水溶液に分散
し、そしてホモジナイズする。この溶液を、次に保存の
ために凍結乾燥し、投与に先だって注射用に滅菌水のよ
うな適切な水性のビヒクルとともに再構成する。再構成
により、治療上有効な量のポルフィリン光増感剤を封入
したリポソームが形成される。
狭い粒径分布のリポソームを提供するので、大きな粒子
を分離するために濾過したり、または狭い粒径分布を得
るための他の機械的手法を使用せずとも、製造され得
る。
例えばジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ホ
スファチジルコリン(PC)、ジパルミトイルホスファチジ
ルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン
(DSPC)のようなホスファチジルコリンであり、DMPCが好
ましい。好ましいホスファチジルグリセロールはジミリ
ストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、および卵
ホスファチジルグリセロール(EPG)であり、DMPGが好ま
しい。好ましい二糖類または多糖類はラクトース、トレ
ハロース、マルトース、マルトトリオース、パラチノー
ス、ラクツロースまたはスクロースであり、ラクトース
またはトレハロースが最も好ましい。二糖類およびリン
脂質は、好ましい割合として各々10-20対0.5-6、最も好
ましくは10対1.5-4.0で製剤される。
はない製剤としては、ラクトースまたはトレハロース、
ジミリストイルホスファチジルコリンおよび卵ホスファ
チジルグリセロールを各々、10対0.94-1.88対0.65-1.30
の濃度比で製剤した物がある。
化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン,a-ト
コフェロールおよびアスコルビルパルミタートである。
ィリン光増感剤を、癌の治療または診断に利用すること
が、本明細書中で新しい効果的な治療または治療法とし
て述べられている。このリポソーム製剤は、腫瘍性細
胞、または病原菌を含む他の異常組織を増感させ、光、
好ましくは可視光の照射で破壊するのに有用である。光
活性化によって、ポルフィリン光増感剤は、細胞障害効
果の原因となる一重項酸素の形成を促進する。さらに、
ポルフィリン光増感剤は光活性化されると、適切な励起
波長にさらされたとき、蛍光を発する。この蛍光は腫瘍
または他の標的組織を定位するために使用し得る。ポル
フィリン光増感剤が本発明のリポソーム中に封入されて
いることにより、さらに効果的な腫瘍組織の増感が得ら
れ得る。
感剤の濃度は、使用する光増感剤の性質に依存する。BP
D-MAのようなベンゾポルフィリン誘導体を使用した場
合、光増感剤はリポソーム中に、約0.10%から0.5% w/v
までの濃度で封入され、5.0 mg/mlまでの濃度の再構成
された溶液を与える。
経口的に投与される。注射は静脈、皮下、筋肉内、髄腔
内、または腹腔内にも行い得る。このリポソームはエア
ロゾルとして鼻腔内または肺内に投与し得る。注射に先
立って、凍結乾燥した粉末は滅菌水と共にバイアル中に
充填し得る。もちろん、これらの組成物はまた少量の、
無毒性の、補助的物質、例えばpH緩衝剤等を含み得る。
活性成分の選択、治療の条件、投与の方式、個々の被験
体および施術者の判断に依存する。一般に、0.05-10 mg/
kgの範囲の投与量が必要とされ得る。上述した範囲は、
もちろん単なる示唆に過ぎず、個々の治療法に関する変
数は多く、これらの推奨値からのかなりの偏位が予期さ
れる。
る診断に使用するために、本発明の化合物または複合体
は、光力学的治療に関して知られているのと同様の一般
的方法で、全身的に投与される。薬剤が蓄積しない組織
を通過してしまう待期時間はおよそ等しく、約30分から
10時間である。本発明の化合物またはそれらの複合体が
局在化した後、標的組織の位置は薬剤の存在を検出する
ことにより決定される。
化合物は、放射性同位体または他の検出手段と共に使用
し得るか、またはそれらで標識化し得る。この場合、検
出手段は標識の性質に依存する。テクネチウムまたはイ
ンジウムのようなシンチグラフィーのための標識はエク
スビボでスキャナーを用いて決定され得る。ある特定の
蛍光標識も使用し得るが、それらは本発明の化合物それ
自体が蛍光に基づいて検出されるように、検出に先だっ
て照射することが必要とされる。
なる適切な吸収波長も使用し得る。これは当業者に公知
の、細胞障害または蛍光発光を媒介するための種々の方
法、例えば白熱または蛍光の光源を含む可視光の照射、
あるいは発光ダイオードのようなフォトダイオードによ
って送達し得る。局在している光増感剤に光をin situ
送達するために、レーザー光も使用される。典型的なプ
ロトコルでは、照射の数時間前に、約0.5-1.5 mg/kgの
グリーンポルフィリンを静脈注射し、次に適切な波長で
励起する。
ソーム化ポルフィリンの調製法ならびに光力学的治療
は、適切なポルフィリン、リン脂質または方法で単純に
置き換えることにより、類似のリポソームの、製造およ
び使用にも容易に適合される。
イプのリポソームのいずれかを、本発明の実施において
使用し得る。これらは懸濁液の形で調製し得るか、また
は、ポルフィリン−リン脂質−糖類組成物を含有する凍
結乾燥粉末を水溶液で再構成することにより形成し得
る。
有用性および特性を提示するものであるが、本発明を限
定することを意図するものではない。例えば、DMPCおよ
びEPGはリポソームを形成するために使用されるが、こ
れら特定のリン脂質は決して、当業者に入手可能で使用
可能な、唯一の脂質形態ではない。さらに、ここで説明
されるリポソームの形成法または調製法は、本発明で意
図するリポソームの唯一の調製法を構成するものでもな
い。また、実施例は光増感剤BPD-MAを示しているが、こ
の操作、結果および調製は他のポルフィリン光増感剤に
ついても同様である。
国特許第4,920,143号および第4,883,790号に従って合成
した。リポソームは以下の一般的な手順に従って調製し
た:BPD-MA、ブチル化ヒドロキシトルエン、パルミター
トアスコルビルおよびリン脂質をメチレンクロライド中
に溶解し、その溶液を0.22ミクロンのフィルターを通し
て濾過する。この溶液を、次に、固体残さ中のメチレン
クロライドがガスクロマトグラフィーによって検出でき
なくなるまで、ロータリーエバポレーターを用いて減圧
下で乾燥する。次に、注入溶液として10%ラクトース/
水溶液を調製し、0.22ミクロンのフィルターで濾過す
る。このラクトース/水溶液を約35℃まで加温し、光増
感剤/リン脂質固体残さの入ったフラスコに加える。固
体残さを10%ラクトース/水溶液中に分散させ、約1時間
攪拌し、冷却して、ホモジナイザーを通す。次に、この
溶液を0.22ミクロンの親水性フィルターであるデュラポ
ア(Durapore)で濾過する。任意に、この溶液はあらかじ
め5.0ミクロンのプレフィルターでプレ濾過し得る。濾
液を集めて、バイアルに満たし、凍結乾燥して、冷凍下
で貯蔵する。凍結乾燥した組成物は、投与にさきだっ
て、注射のため、水によって再構成される。 上記の手
順を用いて、いくつかの異なるBPD-MAリポソーム組成物
が以下のように調製された: (実施例1A) BPD-MAを上限4.0 mg/mlまで含有する リポソーム薬剤送達システムの調製 成分 量 % w/v - BPD-MA 0.2から0.4 - ジミリストイルホスファチジルコリン 0.94から1.88 - 卵ホスファチジルグリセロール 0.65から1.30 - ラクトースまたはトレハロース 8.0から12.0 - アスコルビルパルミタート 0.002から0.004 - ブチル化ヒドロキシトルエン 0.0002から0.0004 - 注射用水 Q.S. (実施例1B) BPD−MAを上限3.0 mg/mlまで含有する リポソーム薬剤送達システムの調製 成分 量 % w/v - BPD-MA 0.2から0.3 - ジミリストイルホスファチジルコリン 1.7から2.6 - 大豆ホスファチジルコリン 2.3から3.5 - ラクトースまたはトレハロース 8.0から12.0 - アスコルビルパルミタート 0.002から0.003 - ブチル化ヒドロキシトルエン 0.0002から0.0003 - 注射用水 Q.S. (実施例1C) BPD-MAを上限5.0 mg/mlまで含有する リポソーム薬剤送達システムの調製 成分 量 % w/v - BPD-MA 0.2から0.5 - ホスファチジルエタノールアミン 1.0から2.5 - 卵ホスファチジルコリン 0.7から1.75 - ラクトースまたはトレハロース 8.0から12.0 - アスコルビルパルミタート 0.002から0.005 - ブチル化ヒドロキシトルエン 0.0002から0.0005 - 注射用水 Q.S. (実施例1D) BPD-MAを上限4.0 mg/mlまで含有する リポソーム薬剤送達システムの調製 成分 量 % w/v - BPD-MA 0.2から0.4 - ジミリストイルホスファチジルコリン 1.13から2.26 - ホスファチジン酸 0.43から0.86 - ラクトースまたはトレハロース 8.0から12.0 - アスコルビルパルミタート 0.002から0.004 - ブチル化ヒドロキシトルエン 0.0002から0.0004 - 注射用水 Q.S. (実施例1E) BPD-MAを上限1.0 mg/mlまで含有する リポソーム薬剤送達システムの調製 成分 量 % w/v - BPD-MA 0.1 - 卵ホスファチジルコリン 0.55 - 卵ホスファチジルグリセロール 0.32 - ラクトース 8.0から12.0 - アスコルビルパルミタート 0.002 - ブチル化ヒドロキシトルエン 0.0002 - 注射用水 Q.S. (実施例1F) 成分 量 % w/v - BPD-MA 0.2から0.3 - ジミリストイルホスファチジルコリン 1.1から1.6 - ホスファチジン酸 0.4から0.7 - ラクトースまたはトレハロース 8.0から12.0 - アスコルビルパルミタート 0.002から0.005 - ブチル化ヒドロキシトルエン 0.0002から0.0005 - 注射用水 Q.S. (実施例2)リポソーム化BPD-MAの物理的および化学的安定性 リポソーム化BPD-MAの物理的安定性を、種々の温度で貯
蔵中に、再構成した溶液の粒径分布および容量オスモル
濃度を測定することによって評価した。すべての場合に
ついて、平均粒径分布は200nmより小さかった。容量オ
スモル濃度も、顕著な差異を示さなかった。結果を表1
に示す。このデータはこの投薬形態の物理的安定性を支
持する。
成された溶液の力価、分解生成物およびpHを測定するこ
とにより、追跡した。再構成された元の投薬形態の力価
は、力価の計算値を基準にして、クロマトグラフィーに
より評価した。凍結乾燥した粉体の力価はわずかに変化
し、初期から3℃または23℃で6ヶ月経過する間に基準値
の100.0-98.2パーセントのデータ範囲で変化した。この
結果を表2に示す。
変えて培養し、種々の血液成分中への薬剤の分布を分析
した。
したもの)およびDMSO中の14C-BPD-MA(製剤化していな
いもの)の、血清と全血球間の分布の比較を示した。25
μg/mlの14C-BPD-MAを全血中で4℃で培養した。
ソーム化14C-BPD-MAの血清中における分布を示した。ル
デル(Rudel's)の密度勾配超遠心分離を用いて画分を得
た。放射能は血清中の全放射能に対してのパーセンテー
ジとして表した(平均値±S.D.)(n=2)。
の14C-BPD-MA(全放射能に対しての%として表す)の、
ルデルの密度勾配超遠心分離によって得られたヒト血清
画分間における分布を示す。各値は平均値±S.D.(n=3)
を表す。
明のリポソーム製剤の“迅速な破壊”特性を表してい
る。上述したように、活性な薬剤は迅速に血中のリポ蛋
白画分に結合し、これがリポソームの代わりに薬剤の循
環貯蔵容器として働く。
690 nmのレーザー光を150 J/cm2で照射することによっ
て、リポソーム化ベンゾポルフィリン誘導体一塩基酸(B
PD-MA)の用量応答曲線を得た。この結果は、ED50が約1.
5 mg/kgであることを示した。
くとも治療の24時間前に剃毛および脱毛した。リポソー
ム化BPD-MAを静脈注射し、動物を暗所に置いて3時間の
待機時間後、アルゴンイオン色素レーザーからの690 nm
の光を、150 J/cm2で腫瘍部位に照射した。次に、この
動物をケージに戻し、その後20日間観察した。
5、または2.0 mg/kgのリポソーム化BPD-MAを投与した5
群からなる(表VI参照)。
与量2 mg/kgの動物の100%で、腫瘍が消失していた。14
日目までには、系統Iの30%、および系統IIの20%の腫瘍
が再発し、そして20日目までには、系統Iの60%、およ
び系統IIの30%のマウスの腫瘍が陽性となった。
の70%、そして系統IIの80%で腫瘍が消失し、14日目には
両系統とも30%で腫瘍が生じず、20日目には10%および20
%で腫瘍が生じなかった。
く、系統Iでは、7日目では40%の動物で腫瘍が消失
し、14日目では20%、および20日目では10%で腫瘍が生じ
なかった。系統IIでは、7日目では90%の動物で腫瘍が
消失し、14日目には40%、そして20日目には30%で腫瘍が
生じなかった。
果は現れなかった。腫瘍は通常の速度で成長し続けた。
め、ED50を決定するのは困難であるが、今回、我々は、
ED50は1.5 mg/kg付近であると推論し得る。
BPD-MAおよび690 nmのレーザー光150 J/cm2で治療した
後、7、14および20日後に、腫瘍を生じない動物の数を
示している。
な、ポルフィリン光増感剤を封入したリポソーム製薬製
剤。リポソーム製剤はポルフィリン光増感剤、特に、67
0-780ナノメーターの範囲に光吸収極大を有するヒドロ
モノベンゾポルフィリン(BPD)、二糖類または多糖類お
よび1つ以上のリン脂質を含有する。
ポルフィリン(Gp)化合物の構造を示す。
ポルフィリン誘導体(BPDs)の4個の好ましい形態の構造
を示す。
Claims (15)
- 【請求項1】ポルフィリン光増感剤、二糖類または多糖
類、および1つ以上のリン脂質を含有する凍結乾燥した
製薬製剤であって、該製剤が、適切な水性ビヒクルの添
加によって治療上受容可能な量の該ポルフィリン光増感
剤を含有するリポソームを形成する、製薬製剤。 - 【請求項2】請求項1に記載の凍結乾燥製剤に適切な水
性ビヒクルを添加して形成される、製薬リポソーム製
剤。 - 【請求項3】前記製剤がポルフィリン光増感剤、二糖類
または多糖類、ホスファチジルコリンおよびホスファチ
ジルグリセロールを含有する、請求項1に記載の製薬製
剤。 - 【請求項4】前記二糖類または多糖類がラクトースまた
はトレハロースから選択される、請求項1または3に記
載の製薬製剤。 - 【請求項5】前記二糖類または多糖類とリン脂質の濃度
比が約10-20対0.5-6である、請求項1、3または4に記
載の製薬製剤。 - 【請求項6】前記ポルフィリン光増感剤が、670-780 nm
間に光吸収極大を有する、図1に示される式の、ヒドロ
モノベンゾポルフィリン(Gp);その混合物、その金属が
配位した形態、およびその標識化された形態である、請
求項1、2、3、4または5に記載の製薬製剤;ここ
で、各R1およびR2は、カルボアルコキシ(2ー6C)、アルキ
ル(1ー6C)スルホニル、アリル(6ー10C)スルホニル、アリ
ル(6ー10C);シアノ;および-CONR5CO-、ここでR5はアリ
ル(6-10C)またはアルキル(1-6C)である;からなる群か
らそれぞれ独立に選択され;各R3はそれぞれ独立にカル
ボキシアルキル(2ー6C)もしくはその塩、そのアミド、そ
のエステルまたはそのアシルヒドラゾン、またはアルキ
ル(1ー6C)であり;およびR4は-CHCH2, -CHOR4', -CHO, -
COOR4',-CH(OR4')CH3, -CH(OR4')CH2OR4', -CH(SR4')CH
3, -CH(NR4' 2)CH3, -CH(CN)CH3, -CH(COOR4')CH3, -CH
(OOCR4')CH3, -CH(halo)CH3, または-CH(halo)CH2(hal
o)であって, ここでR4'はH、親水性の置換基で任意に置
換されたアルキル(1ー6C)、またはここで、R4は、ビニル
を直接または間接に誘導体化して得られた、炭素数12よ
り小さい有機基、またはここで、R4は、式 ーL-Pで表さ
れる1-3個のテトラピロール型の核からなり、ここで、ー
L-は 【化1】 からなる群から選択され、そしてPは、式1−6からR4
を欠き、そしてR4が占めていた位置を介してLと結合す
るGp、および式: 【化2】 で表されるポルフィリンからなる群から選択され、 ここで、各Rは、それぞれ独立してHまたは低級アルキル
(1ー4C)であり;ここで、隣接した環上の、占有されてい
ない2つの結合はR3に結合し、そして残りの占有されて
いない結合のうちの1つはR4に結合し、もう1つはLに
結合する;ただし、R4がCHCH2の場合は、両方のR3はカ
ルボアルコキシエチルではない。 - 【請求項7】R3のそれぞれが、-CH2CH2COOHまたはその
塩、そのアミド、そのエステルまたはそのアシルヒドラ
ゾンである、請求項6に記載の製剤。 - 【請求項8】R1およびR2のそれぞれが、カルボアルコキ
シ(2-6C)である、請求項6に記載の製剤。 - 【請求項9】R1およびR2のそれぞれが、カルボアルコキ
シ(2-6C)である、請求項7に記載の製剤。 - 【請求項10】前記Gpが図2の式3または4で表され
る、請求項7に記載の製剤。 - 【請求項11】前記Gpが図2の式3または4で表され
る、請求項9に記載の製剤。 - 【請求項12】酸化防止剤をさらに含有する、請求項1
に記載の製薬製剤。 - 【請求項13】薬学上受容し得る補佐剤または賦形剤を
有する、請求項1に記載の製薬製剤。 - 【請求項14】ポルフィリン光増感剤の治療上の有効濃
度が約0.10から0.50パーセントw/vである、請求項1ま
たは2に記載の製剤。 - 【請求項15】標的とする生物学的物質の機能を検出、
光増感、破壊または阻害する方法であって、該生物学的
物質を請求項2に記載の製薬製剤の有効量と接触する工
程を包含する、方法。
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