JPS60188329A - リポソ−ム封入物質移入促進剤 - Google Patents
リポソ−ム封入物質移入促進剤Info
- Publication number
- JPS60188329A JPS60188329A JP4348884A JP4348884A JPS60188329A JP S60188329 A JPS60188329 A JP S60188329A JP 4348884 A JP4348884 A JP 4348884A JP 4348884 A JP4348884 A JP 4348884A JP S60188329 A JPS60188329 A JP S60188329A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liposome
- cells
- liposomes
- hematoporphyrin derivative
- inclusion substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、ヘマトポルフィリン誘導体を含有することを
特徴とするリポソームににる封入された物質の細胞、例
えば癌細胞への移入促進剤に関する。
特徴とするリポソームににる封入された物質の細胞、例
えば癌細胞への移入促進剤に関する。
従来技術
細胞膜を透過し辣い化合物を細胞内に移送したり、生体
内において標的細胞へ選択的に薬剤を輸送する目的で薬
剤をリポソームに包ノυだ後、細胞あるいは個体に投与
する方法が用いられている（Ｇ、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉ
ｓ ｅｔ ａｌ。
内において標的細胞へ選択的に薬剤を輸送する目的で薬
剤をリポソームに包ノυだ後、細胞あるいは個体に投与
する方法が用いられている（Ｇ、Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉ
ｓ ｅｔ ａｌ。
Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、Ｊｕｎｅ ２９゜１９７４、．
１３１３−１７）。しかし、この方法はセンダイウィル
スなどの特殊なウィルスの介助や高温度のポリエチレン
グリコールやグリセリン処理などの方法を使用しない限
り移送効率が極めて悪く、超微量で効力を発現覆る薬剤
の他には用途が少ない。さらに、こうした処理は個体レ
ベルで使用することが困チａであり、培養細胞系での実
験的技法にとどまっている。
１３１３−１７）。しかし、この方法はセンダイウィル
スなどの特殊なウィルスの介助や高温度のポリエチレン
グリコールやグリセリン処理などの方法を使用しない限
り移送効率が極めて悪く、超微量で効力を発現覆る薬剤
の他には用途が少ない。さらに、こうした処理は個体レ
ベルで使用することが困チａであり、培養細胞系での実
験的技法にとどまっている。
発明の開示
本発明者は、リポソームの構成脂質成分を変化させるこ
とによって、安定した、リポソーム月入物質の移送効率
が高いリポソームを創１することを目的として、鋭意研
究を行った結果、ヘマトポルフィリン誘導体をリポソー
ムＩ＋！、！に組み込むことによって、リポソーム内に
封入した物質（薬剤等）を細胞、例えば癌細胞に移ｊス
タ゛る効率を高めることに成功し、これらに基づき本発
明を完成するに到った。
とによって、安定した、リポソーム月入物質の移送効率
が高いリポソームを創１することを目的として、鋭意研
究を行った結果、ヘマトポルフィリン誘導体をリポソー
ムＩ＋！、！に組み込むことによって、リポソーム内に
封入した物質（薬剤等）を細胞、例えば癌細胞に移ｊス
タ゛る効率を高めることに成功し、これらに基づき本発
明を完成するに到った。
すなわち、本発明は、ヘマトポルフィリン誘導体を含有
することを特徴とするりポソームによる」４人された物
質の細胞への移入促進剤に関する。
することを特徴とするりポソームによる」４人された物
質の細胞への移入促進剤に関する。
ビタミンＦを併用するとリポソームの構成脂質の酸化を
防止できるという点で好ましい。
防止できるという点で好ましい。
本発明に使用ηるヘマトポルフィリン誘導体はヘマ１へ
ポルフィリンまたはその誘導体であればいずれでもＪ：
い。
ポルフィリンまたはその誘導体であればいずれでもＪ：
い。
例えば、一般式
で示される化合物、あるいはその塩（ナトリウム、カル
シウム塩等）が採用される。式中ＲとＲ２は同一でも異
っていてもよく、それぞれ−ＣＬｔ （Ｏｆ−１）Ｍｅ
、−ＣＩ−１（ＯＡｃ）Ｍｅ。
シウム塩等）が採用される。式中ＲとＲ２は同一でも異
っていてもよく、それぞれ−ＣＬｔ （Ｏｆ−１）Ｍｅ
、−ＣＩ−１（ＯＡｃ）Ｍｅ。
−ＣＩ−１＝ Ｃｔ−１２等の置換基を表わす。
これらのヘマトポルフィリン誘導体の調製は公知方法に
ｊ；れ（Ｒ，Ｂｏｎｎｅｔｔ ｅｔ ａ ｌ。
ｊ；れ（Ｒ，Ｂｏｎｎｅｔｔ ｅｔ ａ ｌ。
Ｊ、Ｃｈｅｍ、３ｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ ｌ。
１９８１．３１３５−４０参照。）ばよい。
ヘマトポルフィリン誘導体をリポソーム膜に絹み込むに
は特に困難はなく、例えばエーテル等の有機（ｆγ媒を
使用し、これに飽和状態に溶解して前記脂質成分に混合
した形で使用し、その他従来法に従ってリポソームを調
製すればよい。
は特に困難はなく、例えばエーテル等の有機（ｆγ媒を
使用し、これに飽和状態に溶解して前記脂質成分に混合
した形で使用し、その他従来法に従ってリポソームを調
製すればよい。
リポソームの封入物質として使用する薬剤は、制癌活性
物質等医薬成分である。
物質等医薬成分である。
実施例
１、リポソームの調製
脂質として、鶏卵レシチン４μｒｎｏｌｅ、ボスク１チ
ジルグリセリン１μｍｏ ｌ ｅ、コレステロール５μ
ｍｏｌｅ、α−トコフェロール（ビタミンＥ）１μｍｏ
ｌｅを使用した。これにヘマトポルフィリン誘導体（前
記 ３ ｏ ｎ ｎ ｅ ｔ １：ｅｔ ａｔ、第３１
３７頁に記載の実験例で得られた誘導体。以下ｒ ｈｌ
Ｐ Ｄ Ｊという。）０．６ｍｊｌ ／ ｌ１ｌｆｌ
を重亜硫酸ナトリウム上で２回蒸留したＴ−チル１ ｍ
、ｌｌに溶解させて加えた。対照としてヘマトポルフィ
リン誘導体を加えないエーテルに脂質５− を溶解さけたものも使用した。
ジルグリセリン１μｍｏ ｌ ｅ、コレステロール５μ
ｍｏｌｅ、α−トコフェロール（ビタミンＥ）１μｍｏ
ｌｅを使用した。これにヘマトポルフィリン誘導体（前
記 ３ ｏ ｎ ｎ ｅ ｔ １：ｅｔ ａｔ、第３１
３７頁に記載の実験例で得られた誘導体。以下ｒ ｈｌ
Ｐ Ｄ Ｊという。）０．６ｍｊｌ ／ ｌ１ｌｆｌ
を重亜硫酸ナトリウム上で２回蒸留したＴ−チル１ ｍ
、ｌｌに溶解させて加えた。対照としてヘマトポルフィ
リン誘導体を加えないエーテルに脂質５− を溶解さけたものも使用した。
これらに、燐酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅ
ｒ ｓａ ｌ ｉ ｎｅ、以下ｒＰＢｓＪという。日本
製薬社製、カルシウムイオンやマグネシウムイオンを含
まない。）ｒｌｌｏｍＭの５（６）−カルボキシフルオ
レセイン（以下、ｒｃＦＪという；Ｃａ ｌ ｂ ｉ
ｏｃｈｅｍ礼製）０．３３ｍ、ｌｌを加えた。４分間、
０℃で超音波処理を施し、２０℃で弱い減圧下、エーテ
ルを留去した。残留水溶液に少時アルゴン又は窒素気流
を流し、エーテルの除去を確実にした。試Ｐ１液をファ
ルマシア社製［セファデックスＧ−５０Ｊの小カラムに
通してゲル濾過した。ゲルから排除される両分を集め０
．４μｍの孔径を有するポリカーボネート膜を通過させ
、滅菌リポソームを得た。この試料液２■ρのＣＦＦｌ
１度はＰＢＳを加えることによって０．０４５ｍＭに調
整した。
ｒ ｓａ ｌ ｉ ｎｅ、以下ｒＰＢｓＪという。日本
製薬社製、カルシウムイオンやマグネシウムイオンを含
まない。）ｒｌｌｏｍＭの５（６）−カルボキシフルオ
レセイン（以下、ｒｃＦＪという；Ｃａ ｌ ｂ ｉ
ｏｃｈｅｍ礼製）０．３３ｍ、ｌｌを加えた。４分間、
０℃で超音波処理を施し、２０℃で弱い減圧下、エーテ
ルを留去した。残留水溶液に少時アルゴン又は窒素気流
を流し、エーテルの除去を確実にした。試Ｐ１液をファ
ルマシア社製［セファデックスＧ−５０Ｊの小カラムに
通してゲル濾過した。ゲルから排除される両分を集め０
．４μｍの孔径を有するポリカーボネート膜を通過させ
、滅菌リポソームを得た。この試料液２■ρのＣＦＦｌ
１度はＰＢＳを加えることによって０．０４５ｍＭに調
整した。
２、癌細胞
マウス乳癌由来ＦＭ３Ａ細胞を腹腔的投与して８日経過
したＣ３Ｈ／Ｈｅマウスから腹水３−を６− １Ｆ１だ。ＰＩＩＳ液で細胞をＪ、く洗浄し、０．１％
の牛胎児血清を含むＥＳ培地（白水製薬社製）３０ｍ、
ｌｌに２．８Ｘ１０９細胞となるように懸濁した。
したＣ３Ｈ／Ｈｅマウスから腹水３−を６− １Ｆ１だ。ＰＩＩＳ液で細胞をＪ、く洗浄し、０．１％
の牛胎児血清を含むＥＳ培地（白水製薬社製）３０ｍ、
ｌｌに２．８Ｘ１０９細胞となるように懸濁した。
この細胞懸濁液を５Ｑｍｍ径のガラス・シャーレに４
ｍ、Ｑ加え、５％炭酸ガス、３７℃のインキュベーター
中で１時間置いた。２ ｌ１１ｇの０．１％牛脂児血清
含有ＥＳ培地で３回、シャーレ底面を洗浄し非吸着細胞
を除去した。
ｍ、Ｑ加え、５％炭酸ガス、３７℃のインキュベーター
中で１時間置いた。２ ｌ１１ｇの０．１％牛脂児血清
含有ＥＳ培地で３回、シャーレ底面を洗浄し非吸着細胞
を除去した。
３、癌細胞によるリポソームの取り込みＦＭ３△細胞の
付着したシャーレにリポソーム液を２ ｍ、ｌｌ加え５
％炭酸ガス、３７℃の条件下で３０分、インキュベート
した。２ｎ１ｆＪの０．１％牛脂児血清を含むＦＳ培地
で３回、細胞を洗浄１ノだ後、３ｍρの１０％牛脂児血
清含有ＥＳ培地を加えて、５％炭酸ガス、３７℃で一夜
、インキュベートした。シャーレを静かにゆすって細胞
を底面から脱離させ、細胞数を計った。細胞は１５００
ｒｐｍ、５分間遠心分離して沈殿させた。上清液、並び
に沈殿細胞分画のＣＦ３Ｉ度を蛍光測定にＪ：って定量
した。細胞分画には３−の１％［トリトンＸ１００Ｊを
含むＰＢＳ液で溶解させて測定した。
付着したシャーレにリポソーム液を２ ｍ、ｌｌ加え５
％炭酸ガス、３７℃の条件下で３０分、インキュベート
した。２ｎ１ｆＪの０．１％牛脂児血清を含むＦＳ培地
で３回、細胞を洗浄１ノだ後、３ｍρの１０％牛脂児血
清含有ＥＳ培地を加えて、５％炭酸ガス、３７℃で一夜
、インキュベートした。シャーレを静かにゆすって細胞
を底面から脱離させ、細胞数を計った。細胞は１５００
ｒｐｍ、５分間遠心分離して沈殿させた。上清液、並び
に沈殿細胞分画のＣＦ３Ｉ度を蛍光測定にＪ：って定量
した。細胞分画には３−の１％［トリトンＸ１００Ｊを
含むＰＢＳ液で溶解させて測定した。
蛍光光度計を使用し、励起波長４６０ｎｍ、測定波長５
２０ ｎ ｍによってＣＦｌｉｌｌｌｆをめた。
２０ ｎ ｍによってＣＦｌｉｌｌｌｆをめた。
４、測定結果
（イ）１細胞当りのＣＦ量
ＣＦ ？、４×１０−Ｖカ
ＣＦ＋空リポソーム ４．０
ＣＦ含有リポソーム（＋−Ｉ Ｐ ＋） −） ｇ、２
ＣＦ含有リポソームＮ−１ｐｌ）十） ＋ｓ、４（ロ）
細胞内ＣＦ濃度 Ｆ Ｍ ３△細胞の直径：１２μｍ （コールタ−カウ
ンターによる測定値） 細胞の体積：０．９＋）１ ＣＦ ０．３８μＭ ＣＦ＋空リポソーム ０．４４／ ＣＦ含有リポソーム（＋−ＩＰＤ−＞０．９１ Ｉ）Ｃ
Ｆ含有リポソーム（ＨＰ Ｄ→−）１．７１ ７（ハ〉
その仙の実験結果 （１） 本実験で使用した温度範囲では、１〜ＩＰＤ、
ビタミンＥの存在によってＣＦの蛍光強度に影響が見ら
れなかった。
ＣＦ含有リポソームＮ−１ｐｌ）十） ＋ｓ、４（ロ）
細胞内ＣＦ濃度 Ｆ Ｍ ３△細胞の直径：１２μｍ （コールタ−カウ
ンターによる測定値） 細胞の体積：０．９＋）１ ＣＦ ０．３８μＭ ＣＦ＋空リポソーム ０．４４／ ＣＦ含有リポソーム（＋−ＩＰＤ−＞０．９１ Ｉ）Ｃ
Ｆ含有リポソーム（ＨＰ Ｄ→−）１．７１ ７（ハ〉
その仙の実験結果 （１） 本実験で使用した温度範囲では、１〜ＩＰＤ、
ビタミンＥの存在によってＣＦの蛍光強度に影響が見ら
れなかった。
（２）ＦＭ３ＡにＣＦ含有リポソーム（＋−Ｉ Ｐ Ｄ
−）を４０％グリセリンと共に４分間処理しても、グ
リセリンを含まないコントロールに比較しして細胞への
ＣＦ移入効果率に変化は認められなかった。
−）を４０％グリセリンと共に４分間処理しても、グ
リセリンを含まないコントロールに比較しして細胞への
ＣＦ移入効果率に変化は認められなかった。
（３）ＰＢＳあるいは１０分（７）１１１ｉ１度（７）
Ｐ Ｂ Ｓ ｒｌ１４５％にポリエチレングリコール
・１０００（シグマ社製）を加えた溶液で細胞を１分間
処理したところ細胞は死滅した。
Ｐ Ｂ Ｓ ｒｌ１４５％にポリエチレングリコール
・１０００（シグマ社製）を加えた溶液で細胞を１分間
処理したところ細胞は死滅した。
（４）メトトリキセートをＣＦの代わりに包含させたリ
ポソームを同様の処理によって細胞融合させたところＨ
ＰＤを含有したものは含有しないものに比べ約２倍の移
入がみられた。
ポソームを同様の処理によって細胞融合させたところＨ
ＰＤを含有したものは含有しないものに比べ約２倍の移
入がみられた。
上記実験で使用したリポソーム脂質成分のうち、コレス
テロールはリポソーム膜の安定性の増加に寄与するもの
で、コレステロールを欠くものは血清中のリボプロティ
ンによって内容物の漏出がおこると報告されている（１
．−、Ｓ、Ｓ、Ｇｕｏ ｅｔ ａ ｌ、Ｊ。
テロールはリポソーム膜の安定性の増加に寄与するもの
で、コレステロールを欠くものは血清中のリボプロティ
ンによって内容物の漏出がおこると報告されている（１
．−、Ｓ、Ｓ、Ｇｕｏ ｅｔ ａ ｌ、Ｊ。
９−
Ｌｌｐｉｄ Ｒｅｓ、２に、９９３〜
１００３ （１９８０）参照。〉また、レシチンは高度
不飽和脂肪酸を含み、−ｆｆｉ項酸素によって酸化を受
けリポソーム膜が溶解する。
不飽和脂肪酸を含み、−ｆｆｉ項酸素によって酸化を受
けリポソーム膜が溶解する。
１−Ｉ Ｐ Ｄは光の存在下、−車項酸素の生成を促進
する。従って、１−ＩＰＤの存在によって鶏卵レシチン
・リポソームは極めて不安定であるが、ビタミンＥをリ
ポソーム膜に組み込むことによって安定となる。
する。従って、１−ＩＰＤの存在によって鶏卵レシチン
・リポソームは極めて不安定であるが、ビタミンＥをリ
ポソーム膜に組み込むことによって安定となる。
特許出願人 味の素株式会社
持田製薬株式会礼
１０−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ヘマトポルフィリン誘導体を含有することを特徴と
するリポソームによる封入された物質の細胞への移入促
進剤。 ２、さらにビタミンＥを含有する特許請求の範囲第１項
記載の移入促進剤。 ３、ヘマトポルフィリン誘導体が一般式で示される化合
物およびその塩の少なくとも一種である特許請求の範囲
第１項記載の移入促進剤。 ただし、式中、Ｒ１およびＲ２は同−又は異ってイテも
よ（、それぞれ−Ｃｌ−１（ＯＨ）Ｍｅ。 −ＯＨ（ＯＡＣ）Ｍｅ、および−Ｃｌ−１＝ Ｃｔ−ｌ
２よりなる群より選択された置換基を表わす。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4348884A JPS60188329A (ja) | 1984-03-07 | 1984-03-07 | リポソ−ム封入物質移入促進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4348884A JPS60188329A (ja) | 1984-03-07 | 1984-03-07 | リポソ−ム封入物質移入促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60188329A true JPS60188329A (ja) | 1985-09-25 |
Family
ID=12665099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4348884A Pending JPS60188329A (ja) | 1984-03-07 | 1984-03-07 | リポソ−ム封入物質移入促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60188329A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02295917A (ja) * | 1989-05-10 | 1990-12-06 | Terumo Corp | 内包物の酸化を抑制したリポソームおよびその製法 |
| JPH06122628A (ja) * | 1992-02-05 | 1994-05-06 | Quadra Logic Technol Inc | ポルフィリン光増感剤のリポソーム組成物 |
| US5389378A (en) * | 1990-08-17 | 1995-02-14 | The Liposome Company, Inc. | Benzoporphyrin vesicles and their use in photodynamic therapy |
| JP2005041869A (ja) * | 2003-07-07 | 2005-02-17 | Makoto Yuasa | 金属ポルフィリン錯体包埋リポソーム、その製造方法およびこれを利用する医薬 |
-
1984
- 1984-03-07 JP JP4348884A patent/JPS60188329A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02295917A (ja) * | 1989-05-10 | 1990-12-06 | Terumo Corp | 内包物の酸化を抑制したリポソームおよびその製法 |
| US5389378A (en) * | 1990-08-17 | 1995-02-14 | The Liposome Company, Inc. | Benzoporphyrin vesicles and their use in photodynamic therapy |
| JPH06122628A (ja) * | 1992-02-05 | 1994-05-06 | Quadra Logic Technol Inc | ポルフィリン光増感剤のリポソーム組成物 |
| JP2005041869A (ja) * | 2003-07-07 | 2005-02-17 | Makoto Yuasa | 金属ポルフィリン錯体包埋リポソーム、その製造方法およびこれを利用する医薬 |
| JP4741205B2 (ja) * | 2003-07-07 | 2011-08-03 | 真 湯浅 | 金属ポルフィリン錯体包埋リポソーム、その製造方法およびこれを利用する医薬 |
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