CN109568582A - 具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘、其制备方法及应用 - Google Patents

具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制药领域，且特别涉及一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘、其制备方法及应用。有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，包括以下步骤：将经过纯化的膜支架蛋白与缓冲液混合形成蛋白溶液，蛋白溶液的浓度为2‑5mg/mL。将经过预处理的磷脂分子与缓冲液混合形成磷脂分子溶液，磷脂分子溶液的浓度10‑15mg/mL。将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液混合后再与蛋白溶液混合并进行透析以形成竹红菌素磷脂纳米盘，含有竹红菌素的药物溶液的浓度为5‑8mg/mL。具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘，其具有地分散性和稳定性，并能够具有产生ROS的能力，同时，其具有良好的水溶性，并能够保持其具有PDT活性。

Description

具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘、其制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及制药领域，且特别涉及一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘、其制备方法及应用。
背景技术
目前的抗癌治疗方法中，光动力疗法(PDT)具有其独特的优点，如副作用少，毒性低，可控性强等，尤其是可以避免出现化疗耐药。该方法是基于光敏药物的全身或局部给药，这种药物也被称为光敏剂(PS)。光活化的PS可以产生如单线态氧(1O2)或自由基的活性氧物质(ROS)，它们可以不可逆地损害处理过的组织。但是，大多数PS分子是疏水的，很容易在水介质中聚集，这就对开发最佳方式引起量子产率显着降低构成了巨大的挑战。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘，其具有地分散性和稳定性，并能够具有产生ROS的能力，同时，其具有良好的水溶性，并能够保持其具有PDT活性。
本发明的另一目的在于提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其方法操作简单、反应条件温和，能够快速制备得到纳米药物。
本发明的另一目的在于提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的应用，其为癌症诊断提供了一条新的途径
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：
本发明提出一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，包括以下步骤：将经过纯化的膜支架蛋白与缓冲液混合形成蛋白溶液，蛋白溶液的浓度为2-5mg/mL；
将经过预处理的磷脂分子与缓冲液混合形成磷脂分子溶液，磷脂分子溶液的浓度10-15mg/mL；
将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液混合后再与蛋白溶液混合并进行透析以形成所述竹红菌素磷脂纳米盘，所述含有竹红菌素的药物溶液的浓度为5-8mg/mL。
本发明还提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘，其通过上述具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法制备得到。
本发明还提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘在制备光动力疗法的药物中的应用。
本发明的有益效果是：本发明的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘通过调控各个反应条件能够在不对PDT抗肿瘤药物HB进行任何化学修饰的情况下，顺利制备得到竹红菌素磷脂纳米盘，同时，该竹红菌素磷脂纳米盘显著改善HB的溶解度。并且由于其在生物来源和拓扑结构方面的优势，纳米圆盘还表现出良好的生物相容性和细胞内化性。此外，HB-ND具有稳定的单分散结构，维持了HB的PDT活性，这为癌症诊断提供了一条新的途径。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为实施例1的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的动态光散射和透射电子显微镜表征图；
图2为实施例1的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的尺寸排阻色谱和紫外吸收表征图；
图3为实施例1的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的溶解度分析图；
图4为实施例1的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的稳定性分析图；
图5为实施例2的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的ROS表征图；
图6为实施例2的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的抗肿瘤效果图；
图7为实施例3的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的共聚焦激光扫描显微镜图；
图8为实施例3的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的共聚焦激光扫描显微镜图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
下面对本发明实施例的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘、其制备方法及应用进行具体说明。
本发明实施例提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备磷脂分子溶液；
首先，对磷脂分子进行预处理，具体是按照每毫克磷脂分子和0.2-0.4毫升烷烃类溶剂混合，而后进行真空干燥，并在负20至负5℃的条件下保存。且烷烃类溶剂为二氯甲烷。首先，对磷脂分子进行预处理去除磷脂分子中的杂质，保证磷脂分子的质量和纯度。
进一步地，采用的磷脂分子为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(编号为DMPC)，采用DMPC作为纳米圆盘的骨架之一，能够有效保证制备得到的纳米圆盘可以良好地对竹红菌素进行包裹。
进一步地，将上述经过预处理的磷脂分子与10-20mM且pH为7.0-8.0的磷酸盐缓冲液混合以形成磷脂分子溶液。且混合过程中需要采用漩涡震荡使得磷脂分子均匀分散。且磷脂分子溶液的浓度为10-15mg/mL也就是每毫升磷脂分子溶液中含有10-15毫克磷脂分子，采用上述方式有利于磷脂分子的分散，且能够保证磷脂分子能够良好地进行反应，继而保证竹红菌素的自组装效果。
S2、制备蛋白溶液；
首先，对膜支架蛋白进行纯化，且DS-PAGE显示在～26kDa处仅存在一个蛋白质条带，表明成功纯化。且选择的膜支架蛋白为肠杆菌中表达重组载脂蛋白(ApoA-I)MSP，通过MSP和DMPC发生反应形成纳米圆盘，且该纳米圆盘具有良好的分散性和稳定性。同时，由于采用ApoA-I MSP作为蛋白源，能够有效降低具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的全身毒性和自身免疫。
进一步地，将上述MSP与缓冲液混合形成蛋白溶液，蛋白溶液的浓度为2-5mg/mL，采用上述浓度能够保证MSP和DMPC能够良好地作用，继而保证纳米圆盘的形成。
具体地，将上述MSP与10-20mM pH为7.0-8.0的PBS缓冲液进行混合，采用上述缓冲溶液能够良好地溶解膜支架蛋白，继而保证磷脂纳米盘的形成，保证纳米盘与竹红菌乙素的作用。
S3、制备药物溶液；
本发明实施例采用竹红菌素作为原药，且采用的竹红菌素为竹红菌乙素(标号为：HB)，而后将将竹红菌素和极性有机溶剂混合后得到的溶液，优选，所述极性有机溶剂为DMSO。采用的溶剂为DMSO能够更好地溶解竹红菌乙素，继而保证竹红菌乙素与能够充分地与磷脂分子和膜支架蛋白反应。
进一步地，含有竹红菌素的药物溶液的浓度为5-8mg/mL，也就是每毫升药物溶液中含有竹红菌素5-8毫克，控制药物的浓度，更有利竹红菌乙素与磷脂分子和膜支架蛋白反应，继而保证竹红菌乙素稳定地存在于纳米圆盘内。
S4、具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘；
将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液混合后再与蛋白溶液混合，由于生成的纳米圆盘的尺寸受到MSP层的限制，因此采用上述混合顺序能够保证磷脂分子和膜蛋白支架进行反应得到粒径适宜的纳米圆盘，继而保证纳米圆盘能够良好地与竹红菌素作用。
具体地，将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液按照体积比为1:2-3的比例混合得到第一混合溶液，且混合的同时进行震荡，震荡的温度为10-15℃，震荡的时间为2-4小时。采用上述比例和条件保证后续制备得到的竹红菌素磷脂纳米盘具有良好地治疗效果，保证纳米圆盘不会影响竹红菌素自身的生化功能，同时，提升其活性，降低其毒副作用。
而后将蛋白溶液与所述第一混合溶液按照体积比为1:1-1.5的比例混合以形成第二混合溶液。且在制备第二混合溶液时进行超声，直至第二混合溶液澄清，且超声的温度为20-24℃。超声可以更有利于反应的进行，且能够保证制备得到的竹红菌素磷脂纳米盘更分散，且结构更稳定。
超声完成后对形成的纳米化合物进行透析，具体地，透析是利用10-20mM pH为7.0-8.0的PBS进行透析。采用上述方式进行透析能够去除反应液中的杂质，且保证制备得到的竹红菌素磷脂纳米盘的结构更稳定，且能够控制竹红菌素磷脂纳米盘的粒径。
本发明实施例还提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘(标号为HB-ND)，其通过上述具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法制备得到。且竹红菌素设置于纳米盘(标号为：ND)的疏水腔内，保证竹红菌素能够被运输至病灶部位，继而保证竹红菌素的药效。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备磷脂分子溶液；
是按照每毫克磷脂分子和0.2毫升烷烃类溶剂混合，而后进行真空干燥，并在负20℃的条件下保存。磷脂分子为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。
而后将经过预处理的磷脂分子与10mM且pH为7.0的磷酸盐缓冲液混合以形成磷脂分子溶液，且磷脂分子溶液的浓度为10mg/mL。
S2、制备蛋白溶液；
对膜支架蛋白进行纯化，且DS-PAGE显示在～26kDa处仅存在一个蛋白质条带，表明成功纯化。将上述MSP与10mM pH为7.0的PBS缓冲液进行混合以形成蛋白溶液，且蛋白溶液的浓度为2mg/mL。
S3、制备药物溶液；
将竹红菌乙素与DMSO混合以形成药物溶液，药物溶液的浓度为5mg/mL。
S4、具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘；
将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液按照体积比为1:2的比例混合得到第一混合溶液，且混合的同时进行震荡，震荡的温度为10℃，震荡的时间为2小时。
而后将蛋白溶液与所述第一混合溶液按照体积比为1:1的比例混合以形成第二混合溶液。且在制备第二混合溶液时进行超声，直至第二混合溶液澄清，且超声的温度为20℃。
超声完成后对形成的纳米化合物利用10mM pH为7.0的PBS进行透析。
本实施例还提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘，其通过上述具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法制备得到。
实施例2
本实施例提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备磷脂分子溶液；
是按照每毫克磷脂分子和0.4毫升烷烃类溶剂混合，而后进行真空干燥，并在负5℃的条件下保存。磷脂分子为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。
而后将经过预处理的磷脂分子与20mM且pH为8.0的磷酸盐缓冲液混合以形成磷脂分子溶液，且磷脂分子溶液的浓度为15mg/mL。
S2、制备蛋白溶液；
对膜支架蛋白进行纯化，且DS-PAGE显示在～26kDa处仅存在一个蛋白质条带，表明成功纯化。将上述MSP与20mM pH为8.0的PBS缓冲液进行混合以形成蛋白溶液，且蛋白溶液的浓度为5mg/mL。
S3、制备药物溶液；
将竹红菌乙素与DMSO混合以形成药物溶液，药物溶液的浓度为8mg/mL。
S4、具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘；
将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液按照体积比为1:3的比例混合得到第一混合溶液，且混合的同时进行震荡，震荡的温度为15℃，震荡的时间为4小时。
而后将蛋白溶液与所述第一混合溶液按照体积比为1:1.5的比例混合以形成第二混合溶液。且在制备第二混合溶液时进行超声，直至第二混合溶液澄清，且超声的温度为24℃。
超声完成后对形成的纳米化合物利用20mM pH为8.0的PBS进行透析。
本实施例还提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘，其通过上述具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法制备得到。
实施例3
本实施例提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备磷脂分子溶液；
是按照每毫克磷脂分子和0.3毫升烷烃类溶剂混合，而后进行真空干燥，并在负10℃的条件下保存。磷脂分子为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。
而后将经过预处理的磷脂分子与15mM且pH为7.5的磷酸盐缓冲液混合以形成磷脂分子溶液，且磷脂分子溶液的浓度为13mg/mL。
S2、制备蛋白溶液；
对膜支架蛋白进行纯化，且DS-PAGE显示在～26kDa处仅存在一个蛋白质条带，表明成功纯化。将上述MSP与15mM pH为7.5的PBS缓冲液进行混合以形成蛋白溶液，且蛋白溶液的浓度为3mg/mL。
S3、制备药物溶液；
将竹红菌乙素与DMSO混合以形成药物溶液，药物溶液的浓度为6mg/mL。
S4、具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘；
将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液按照体积比为1:2.5的比例混合得到第一混合溶液，且混合的同时进行震荡，震荡的温度为13℃，震荡的时间为3小时。
而后将蛋白溶液与所述第一混合溶液按照体积比为1:1.2的比例混合以形成第二混合溶液。且在制备第二混合溶液时进行超声，直至第二混合溶液澄清，且超声的温度为22℃。
超声完成后对形成的纳米化合物利用15mM pH为7.5的PBS进行透析。
本实施例还提供一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘，其通过上述具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法制备得到。
对实施例1制备得到的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘进行动态光散射(DLS)、尺寸排阻色谱(SEC)、紫外吸收和电子显微镜(TEM)表征，表征具体参见图1和图2，其中图1为动态光散射和透射电子显微镜表征图，图1(a)为动态光散射表征图，图1(b)为透射电子显微镜表征图。图2为尺寸排阻色谱和紫外吸收表征图，其中，图2(a)和2(b)为紫外吸收的表征图，图2(c)和(d)为尺寸排阻色谱表征图。
根据图1(a)和图1(b)可以知，竹红菌素磷脂纳米盘已成功构建。
根据图2(a)和图2(b)HB的UV-Vis吸收光谱是以470nm为中心的单主峰。相比之下，HB-ND的光谱强度与DMSO中游离HB的强度相似，HB-ND样品在组装后变得透明，表明HB在水溶液中溶解。此外，DMSO中游离HB的激发产生了以640nm为中心的发射峰(在470nm激发)。HB-ND产生的发射光谱强度与DMSO中的HB相同。
根据图2(c)和图2(d)可知，HB-ND在280nm和470nm处的尺寸排阻色谱(SEC)表征得到相同的保留时间，表明HB已整合到ND中。
对实施例1的HB-ND进行溶解度检测和稳定性检测，检测结果参见图3和图4。根据图3和图4可知，HB-ND形成后，HB的溶解度增加至50.1μg/mL或94.8μM，这比天然HB溶解度(4.3μg/mL)高11.7倍。猜测原因可能是ND中心的磷脂为HB提供了疏水环境。与脂质体相比，HB-ND的较小尺寸和单分散特征有利于细胞内化。同时，HB-ND非常稳定并且可以在4℃下保持其结构完整性长达3周。
进一步地，通过脂质体测定法对游离HB和实施例2的HB-ND的ROS产生进行表征，检测结果参见图5。通过薄膜水化法制备了大豆卵磷脂/胆固醇脂质体在pH＝7.4的磷酸盐缓冲液中的溶液。分别在光照和黑暗条件下，将HB/HB-ND加入脂质体溶液中以引发卵磷脂的过氧化反应，这是以不饱和脂肪酸作为成分产生丙二醛(MDA)的过程。在37℃下孵育3h后，用硫代巴比妥酸反应物质通过UV在532nm测定MDA浓度以定量ROS产生(参见图5(a))。结果表明，在黑暗条件下，HB和HB-ND的ROS生成受到抑制，而在光照条件下，随着培养时间的延长，HB和HB-ND显示出明显相似的ROS产生，这表明ND内部的HB仍然保留了吸收光并产生ROS的能力(图5b)。与其他载药系统相比，ND对HB的药效没有不良影响。
通过细胞活力测定(CCK-8)来实施例2评估HB-ND的抗肿瘤功效。用浓度为0至10μM的游离HB和HB-ND溶液处理MCF-7细胞，孵育24小时。检测结果参加图6，根据图6可知，当空ND组细胞活力和细胞增殖发生最小变化时，NDs对细胞系表现出良好的生物相容性。另一方面，与HB-ND一起孵育的细胞的存活率随着浓度的增加而降低。但是，在黑暗条件下HB-ND显示出有限的抗肿瘤效力，相反，光照条件下HB-ND显示出明显的抗肿瘤效果，IC50值为5μM。这些结果表明，HB-ND不仅提高了HB的水溶性，而且还维持了抗肿瘤药物的PDT活性。
利用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)用于评估实施例3的HB-ND的内化能力，检测结果参见图7和图8。除去质膜外的游离颗粒，并在多轨模式下通过单光子荧光成像活细胞。HB-ND与MCF-7细胞培养2h后，在细胞质中观察到由HB产生的红色荧光信号。根据图7可知，荧光和发光信号强烈地定位在处理过的细胞区域，因此表明细胞和这些颗粒之间存在很大程度的相互作用。散布在细胞质和膜上的红点表明HB-ND被有效内化。此外，图8中三维图像中绿色和红色的分布情况进一步证明了HB-ND的内吞作用。
综上所述，本发明的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘通过调控各个反应条件能够在不对PDT抗肿瘤药物HB进行任何化学修饰的情况下，顺利制备得到竹红菌素磷脂纳米盘，同时，该竹红菌素磷脂纳米盘显著改善HB的溶解度。并且由于其在生物来源和拓扑结构方面的优势，纳米圆盘还表现出良好的生物相容性和细胞内化性。此外，HB-ND具有稳定的单分散结构，维持了HB的PDT活性，这为癌症诊断提供了一条新的途径。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将经过纯化的膜支架蛋白与缓冲液混合形成蛋白溶液，蛋白溶液的浓度为2-5mg/mL；
将经过预处理的磷脂分子与缓冲液混合形成磷脂分子溶液，磷脂分子溶液的浓度10-15mg/mL；
将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液混合后再与蛋白溶液混合并进行透析以形成所述竹红菌素磷脂纳米盘，所述含有竹红菌素的药物溶液的浓度为5-8mg/mL。
2.根据权利要求1所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，所述含有竹红菌素的药物溶液是将竹红菌素和极性有机溶剂混合后得到的溶液，优选，所述极性有机溶剂为DMSO。
3.根据权利要求1所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，磷脂分子的预处理是将每毫克磷脂分子和0.2-0.4毫升烷烃类溶剂混合后进行真空干燥，并在负20至负5℃的条件下保存，
优选，所述烷烃类溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，所述磷脂分子溶液是将经过预处理的磷脂分子与10-20mM且pH为7.0-8.0的磷酸盐缓冲液混合后的溶液。
5.根据权利要求1所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，所述含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液混合是将含有竹红菌素的药物溶液与磷脂分子溶液按照体积比为1:2-3的比例混合得到第一混合溶液，且混合的同时进行震荡，震荡的温度为10-15℃，震荡的时间为2-4小时。
6.根据权利要求5所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，含有竹红菌素的药物溶液、磷脂分子溶液和蛋白溶液混合是将所述蛋白溶液与所述第一混合溶液按照体积比为1:1-1.5的比例混合以形成第二混合溶液。
7.根据权利要求6所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，制备所述第二混合溶液时进行超声直至所述第二混合溶液澄清，且超声的温度为20-24℃。
8.根据权利要求1所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法，其特征在于，透析是利用10-20mM pH为7.0-8.0的PBS进行透析。
9.一种具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘，其特征在于，其通过权利要求1-8任意一项所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘的制备方法制备得到。
10.一种权利要求9所述的具有光动治疗活性的竹红菌素磷脂纳米盘在制备光动力疗法的药物中的应用。
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