CN106834355A - 一种阳离子复合脂质纳米盘及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型阳离子复合脂质纳米盘及其制备方法和在基因转染中的应用。所述阳离子复合脂质纳米盘由含硅复合脂质、阳离子脂质、短链脂质和辅助脂质组成。所述阳离子复合脂质纳米盘基因复合物包含阳离子复合脂质纳米盘和基因工作液。本发明涉及的阳离子复合脂质纳米盘克服了其他载体毒性高、稳定性差和转染效率低的缺点,有效地提高了基因的转染效率。
Description
发明人:戴志飞、梁子才、李妍妍、梁晓龙、吴一荻、郑书全、靳玉慎、刘仁发、赵云辉
申请单位:北京大学
技术领域
本发明属于生命医学领域,具体而言,本发明涉及一种阳离子复合脂质纳米盘及其制备方法和在基因转染中的应用。
背景技术
RNA干扰(RNA interference,RNAi)是指双链RNA(dsRNA)在细胞内特异性诱导同源互补mRNA降解的现象。它由Dr.Crag Mcllo等于1998年最先在线虫中发现。2001年的研究成果表明,人工合成的小分子dsRNA(即small interfering RNA-siRNA,小分子干扰核糖核酸),在高等动物细胞中可发挥RNAi作用。这一研究成果在《SCIENCE》评选的2001年十大科技成果中位列第二。自此以后,RNAi这种最古老、最多功能的生物基因组防御系统,成为生命医学领域的焦点。
RNAi在生物医药中主要应用领域包括:基因功能研究、疾病治疗,新药开发等诸多方面。在利用RNAi进行基因功能研究和基因治疗领域,介导RNAi的载体设计和构建,是其中的基础和关键技术,载体的选择对于利用siRNA介导的基因沉默实验来说是至关重要的,没有高效的转染,siRNA就不能有效的引发相应的细胞响应,会直接影响siRNA的抑制效果。常见的用于基因转染的载体主要包括病毒类载体和非病毒类载体;非病毒类载体主要包括基于脂质的载体、基于聚合物的载体和基于其他非病毒类物质的载体。这类载体有成本低、生物相容性好、毒性低、转染效率 高以及免疫原性小等多种优势。市场现有的转染载体主要是为双链DNA转染设计的。随着RNAi技术越来越受重视,迫切需要广泛开发能够携载小核酸的载体。就目前而言,各厂家所推出的RNAi转染试剂,往往转染效率不高、毒性大、安全性低,极大地限制了其在医药领域的应用。因此亟需研发针对小核酸负电性、易被核酸酶降解、易被肾脏排出等特点的具备转染效率高、毒性低、安全性好的基因转染载体。
发明内容
本发明的目的在于开展对核酸类药物载体的研究,寻找转染效率高、靶向性强、低毒、安全性好、制备工艺简单、无污染、产量高的核酸类药物载体。
为达到以上目的,本发明采取以下措施,制备了一种阳离子复合脂质纳米盘,其与核酸类药物结合用于递送核酸类药物进入细胞实现基因转染的目的。该阳离子复合脂质纳米盘包括含硅复合脂质、阳离子脂质、短链脂质和辅助脂质等成分。
本发明的阳离子复合脂质纳米盘中,含硅复合脂质具有如下结构:
本发明的阳离子复合脂质纳米盘中,阳离子脂质具有如下结构的一种或几种:
本发明的阳离子复合脂质纳米盘中,各成份的重量份数为:
含硅复合脂质 58.4-38.9份;
阳离子脂质 19.4-38.9份;和
1,2-己酰基磷脂酰胆碱 22.2份;
优选地,各成份的重量份数为:
含硅复合脂质 38.9份;
阳离子脂质 38.9份;和
1,2-己酰基磷脂酰胆碱 22.2份;
本发明阳离子复合脂质纳米盘的成份还可以包括辅助脂质,各成份的 重量份数为:
其中,辅助脂包括但不限于二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基卵磷脂、聚乙二醇2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。
本发明的阳离子复合脂质纳米盘的表面共价覆盖硅氧烷网络骨架。
本发明的阳离子复合脂质纳米盘具有类似血红细胞的圆盘状结构。
本发明的粒径范围为12nm-500nm。
本发明提供了一种制备阳离子复合脂质纳米盘的方法,该方法包括下述步骤:
(1)将含硅复合脂质在酸性乙醇溶液中水解,孵育30min后旋转蒸发去除乙醇;
(2)将溶解有阳离子脂质、DHPC的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中,均匀混合;或者将溶解有阳离子脂质、DHPC和聚乙二醇2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中,均匀混合;
(3)使用旋转蒸发仪除去步骤(2)所得混合液中的溶剂,在真空下干燥过夜;
(4)将水加入到步骤(3)所得到的固体薄膜中,在液氮中冻存30min后水浴超声溶解,液氮冻存后水浴超声溶解这一过程重复5个循环,最后用探头超声,即可得到所述阳离子复合脂质纳米盘。
本发明方法中所述的,其中步骤(1)中的所述酸性乙醇溶液的pH为3.0,所述孵育是在40℃的温度下进行的。
本发明方法中所述的,其中步骤(4)中的所述水浴超声的温度为55℃, 所述水浴超声时间为20min,所述反复冻融的液氮冻存为10min,所述探头超声振幅为30%,所述探头超声进行5-10min。
本发明提供了本发明的阳离子复合脂质纳米盘与siRNA结合在基因转染中的用途。
本发明所述的阳离子复合脂质纳米盘的用途在于与核酸类药物结合后能够有效地将核酸类药物递送至细胞内达到基因转染的目的。
本发明通过将含硅复合脂质和阳离子脂质与短链脂质通过冻融的方法,制备得到了具有较好稳定性的圆盘状结构的阳离子复合脂质纳米盘。在阳离子复合脂质纳米盘中引入具有共价连接的聚乙二醇分子的脂质会延长载体在体内的循环时间,从而能够在靶器官中更多的富集。
本发明与现有技术相比,至少具有以下的优点:
(1)本发明通过引入含硅复合脂质,从而在所得纳米盘的表面形成Si-O-Si网络结构,显著提高了阳离子复合脂质纳米盘的稳定性。
(2)本发明的阳离子复合脂质纳米盘具有独特的类似血红细胞的圆盘状结构,能够有效携载核酸类药物进入细胞并从溶酶体中释放到细胞质中。
(3)本发明的阳离子复合脂质纳米盘具有优良的生物相容性,其制备工艺简单、无污染、产量高、成本低且效率高。所得的阳离子复合脂质纳米盘相比于商品化脂质体能呈现出更好的基因转染效果,显示出广阔的应用前景。
综上,这种阳离子复合脂质纳米盘系统有希望成为递送核酸类药物的载体,在不久的未来将发挥重要作用。
附图说明
本发明上述的和/或附加的方面和优点从下面结合附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解,其中:
附图说明
图 1为本发明所述阳离子复合脂质纳米盘的透射电子显微镜图,a为不含辅助脂质的阳离子复合脂质纳米盘,b为含有辅助脂质的阳离子复合脂质纳米盘。
图 2为阳离子复合脂质纳米盘原子力显微镜表征图;
图 3为不同含硅复合脂质和阳离子脂质掺杂比例制备的阳离子复合脂质纳米盘按照不同氮/磷比例与siRNA孵育后的琼脂糖凝胶电泳图;
图 4为本发明所述携载siRNA的阳离子复合脂质纳米盘在细胞中的分布情况;
图 5为携载siRNA的阳离子复合脂质纳米盘在人源肝癌细胞系HepG2-Luc细胞中的转染效果;
图 6为MTT法检测的携载siRNA的阳离子复合脂质纳米盘对人肝癌细胞系HepG2-Luc细胞的毒性结果;
图 7为携载siRNA的阳离子复合脂质纳米盘转染的人源肝癌细胞系HepG2-Luc细胞中Plk1 mRNA实时定量PCR检测结果;
图 8为携载siRNA的阳离子复合脂质纳米盘通过尾静脉注入体内2h、12h、24h和48h后在小鼠体内的分布结果;
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步详细说明,以下各实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
I.阳离子复合脂质纳米盘的制备
实施例 1阳离子复合脂质纳米盘1 的制备
步骤:
1)将含硅复合脂质在酸性乙醇溶液中水解,孵育30min后旋转蒸发去除乙醇;其中所述酸性乙醇溶液的pH值为3.0;酸性乙醇溶液的制备是通过将稀盐酸加入乙醇溶液中,用pH计调节到pH值为3.0。
(2)将溶解有阳离子脂质、DHPC的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中,均匀混合;或者将溶解有阳离子脂质、DHPC和聚乙二醇2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺和活性剂的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中,均匀混合;
(3)使用旋转蒸发仪除去步骤(2)所得混合液中的溶剂,在真空下干燥过夜;
(4)按照终浓度为3mg/mL计算将去离子水加入到步骤(3)所得到的固体薄膜中,在液氮中冻存30min后,55℃水浴超声溶解20min和液氮冻存10min反复冻融5个循环,最后探头超声5-10min(30%振幅输出),直到得到分散良好的溶液,即可得到所述阳离子复合脂质纳米盘。
实施例 2阳离子复合脂质纳米盘2 的制备
制备方法同实施例1。
实施例
3
阳离子复合脂质纳米盘
3
的制备
制备方法同实施例1。
实施例
4
阳离子复合脂质纳米盘
4
的制备
制备方法同实施例1。
实施例
5
阳离子复合脂质纳米盘
5
的制备
制备方法同实施例1。
实施例
6
阳离子复合脂质纳米盘
6
的制备
制备方法同实施例1。
实施例
7
阳离子复合脂质纳米盘
7
的制备
制备方法同实施例1。
实施例
8
阳离子复合脂质纳米盘
8
的制备
制备方法同实施例1。
II.阳离子复合脂质纳米盘的性能测试
实施例9粒径测试
分别配制浓度为0.1mM的实施例1-8的阳离子复合脂质纳米盘的水分散液,通过90Plus/BI-MAS粒度电位仪(布鲁克海文仪器公司,美国)
测量各个样品的粒径和电位大小。结果见表 1、表 2。
表
1
表
2
实施例10阳离子复合脂质纳米盘与siRNA结合测试
将siRNA配置成20μM母液,按照不同氮/磷比例分别在3μL siRNA中加入实施例1至8制备的阳离子复合脂质纳米盘,用去离子水补体积至30μL,室温静置30min后,用5μL的6×加样缓冲液混匀,加至4%的琼脂糖凝胶制备的样品槽中,在1×TAE缓冲液中电泳20分钟(90伏),用凝胶成像系统对结果进行拍照。结果显示阳离子复合脂质纳米盘与siRNA成功的结合,当氮/磷比例高于2:1时,阳离子复合脂质纳米盘即能抓住大部分siRNA(图 3)。
实施例11阳离子复合脂质纳米盘与siRNA的复合物在细胞内的分布情况
转染前24h,在6孔板中每孔放入一个适用于共聚焦显微镜观察底座的圆片,再以每孔2×105个细胞的密度铺板,培养于37℃的含5%CO2的细胞培养箱中;按要求配制复合物及转染体系;转染后4h,用1×PBS轻柔洗涤细胞一次;用Lysotracker Green染细胞中的内涵体/溶酶体,用Hoechst 33342染细胞核,最后在共聚焦显微镜下观察、记录(图 4)。
实施例12荧光素酶分析
为了评价阳离子复合脂质纳米盘结合siRNA的复合物在细胞水平介导靶基因的表达抑制的能力,用针对荧光素酶Luciferase的siRNA(siLuc)进行转染。转染前一天,24孔板中以5×104/每孔种细胞,铺板24小时 后,换成opti-MEM后加入预先配置的复合物;转然后4小时,每孔补加1ml新鲜的完全培养基DMEM,继续培养;转染后24小时,吸弃所有培养基,用预冷好的1×PBS轻洗细胞,然后吸弃PBS;每孔加入100μL 1×细胞裂解液室温下震荡20min以使细胞充分裂解;细胞充分裂解后吸取10μL上清液至检测板中,检测板每孔加入50μL底物,最后用酶标仪检测(图 5)。
实施例13 MTT检测细胞活力
为了评价阳离子复合脂质纳米盘siRNA复合物在细胞上的毒性,使用MTT法进行细胞活力的检测。将不同浓度的阳离子复合脂质纳米盘与HepG2-Luc细胞系共孵育24小时,用MTT法检测不同浓度的阳离子复合脂质纳米盘和siRNA复合物对细胞的存活率的影响。结果显示阳离子复合脂质纳米盘和siRNA复合物的细胞毒性较低(图 6)。
实施例14实时定量PCR检测内源靶基因mRNA的表达水平
细胞培养与转染步骤参照实施例12。转染后24小时,采用标准的totalRNA提取步骤提取总RNA,提取时每种复合物的两个复孔的样品合并在一起提取,测得浓度。两步法把total RNA逆转录成cDNA:第一步,2μL total RNA、1μL Oligo dT及相应体积的ddH2O(共5μL)在70℃孵育5min,之后马上转移到冰上;第二步,按如下体系配置反应体系:
接着依次在25℃反应5min、42℃反应1h、75℃反应15min,之后则可存于4℃(短期)或-20℃(长期)。
按照如下体系配置Real Time PCR反应体系(25μL反应体系):
然后在95℃反应5min、(95℃30sec→55℃30sec→72℃30sec),括号中三步循环40次,之后进入熔解步骤的默认程序,最后降至4℃。结果见图 7
实施例15活体成像
按照siRNA剂量为2.5mg/kg通过小鼠尾静脉给药;给药后指定的时间点,用异氟烷麻醉小鼠;用小动物多模式活体成像系统进行Cy5荧光检测,成像检测Cy5荧光时,激发光、发射光滤光片分别为630nm、700nm,曝光时间一般为1分钟;在活体成像的检测终点,通过颈部脱臼法处死小鼠, 并解剖取得各主要、感兴趣的脏器或组织,进一步用活体成像系统进行Cy5荧光检测(图 8)。
Claims (9)
1.一种阳离子复合脂质纳米盘,其与基因结合用于基因转染,所述阳离子复合脂质纳米盘包括以下各成份:含硅复合脂质、阳离子脂质、短链脂质和辅助脂质。
2.根据权利要求1所述的阳离子复合脂质纳米盘,其中所述含硅复合脂质具有如下结构:
3.根据权利要求1或2所述的阳离子复合脂质纳米盘,其中所述阳离子脂质包括但不限于以下结构中的一种或几种:
4.根据权利要求1至3所述的阳离子复合脂质纳米盘,其中所述短链脂质包括但不限于1,2-己酰基磷脂酰胆碱(1,2-dihexanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine,DHPC)、3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐{(3-[(3-Cholamidopropyl) dimethylammonio]-1-propanesulfonate),CHAPSO}。
5.根据权利要求1至4所述的阳离子复合脂质纳米盘,其中所述的阳离子复合脂质纳米盘还包括辅助脂质成份,其中所述辅助脂质包括但不限于二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基卵磷脂、聚乙二醇2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。
6.根据权利要求1至5所述的阳离子复合脂质纳米盘,其中所述阳离子复合脂质纳米盘具有类似血红细胞的圆盘状结构。
7.根据权利要求1至6所述的阳离子复合脂质纳米盘,其粒径范围为12nm-500nm。
8.一种制备根据权利要求1至7任一项所述的阳离子复合脂质纳米盘的方法,所述方法包括下述步骤:
(1)将含硅复合脂质在酸性乙醇溶液中水解,孵育30min后旋转蒸发去除乙醇;
(2)将溶解有阳离子脂质、DHPC的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中,均匀混合;或者将溶解有阳离子脂质、DHPC和聚乙二醇2000-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺的氯仿溶液加入到步骤(1)的水解液中,均匀混合;
(3)使用旋转蒸发仪除去步骤(2)所得混合液中的溶剂,在真空条件下干燥过夜;
(4)将水加入到步骤(3)所得到的固体薄膜中,在液氮中冻存30min后水浴超声溶解,液氮冻存后水浴超声溶解这一过程重复5个循环,最后用探头超声,即可得到所述阳离子复合脂质纳米盘。
9.根据权利要求1至13任一项所述的阳离子复合脂质纳米盘作为载体与基因结合在基因转染中的用途。
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