JPS6113A - 腫瘍治療用感光性薬物、その製造方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は悪性腫瘍のような望ま１〜からざる組織の診断
および治療に使用される感光性物質および該感光性物質
含有組織に光を照射するのに用いられる装置に関する。

ヘモグロビンの訪導体である感光性物質およびその用途
は次の文献に開示されてお９公知である。

ｆｉｌ　　Ｌｉｐｓｏｎら、゛腫瘍検出比おけるヘマト
ボルフイリンノ誘導体の使用−、Ｊ’、　Ｎａｔｌ＋Ｃ
ａｎｃｅｒ工ｎｓｔ、、　２６．１−８．１９６１　：
　　（２ｉ　　−悪性肺瘍の治療における光照射療法”
、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｅ、。

３８：２６２８−２６３５．１９７８：　　および（３
）Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙら、′再発性乳ガンの治療におけ
る光照射＋、Ｊ、　Ｎａｔｌ、　Ｃａｎｃｅｒ工ｎ　ｓ
　ｔ　、＋　ｂ　２　ｅ２３１−２３７．１９７９゜ 同様に、薬物含有組織に光をｌ１ｔｔ射するのに有用な
装置も前記の論文”悪性腫瘍の治療に訃ける光照射療法
”の中に開示されている。この論文は感光性物質含有組
織を照射するための光源（レーザーの使用を會めて）を
数棟類開ボしている。

前記の論文中に開示された方法によれば有用な物質が生
成されるが、この物質は思ったほど純粋ではなかった。

そのため、この物質を使用すると長期間にわたって正常
組織も光に対する感受性が発生した。従って９本発明の
目的は新規な感光性物質、該感光性物質の新規な製造方
法および該感光性物質含有組織に光を照射する装置を提
供することである。

本発明は、（１）　　ピロールまたはピロール様部分を
有する分子を有する少なくとも１種類の化合物と混合物
を生成し；そして、（２）該混合物の残シの化合物類か
ら該分子を有する化合物を少なくとも一部分分離するこ
とを特徴とする。好まｌ、＜は。

前記化合物類はヘマトポルフィリンから生成され、そし
て、これらの化合物類のうちの少なくとも１つは次の構
造式を有するものである。

（ａｌＤＨＥ ｆｂ）　　クロリン （ｃｌ　　フロリン（ｐｈｌｏｒｉｎ）本発明の方法に
おける一実施態様では１分離化合物中のＲ１は１価より
も、大きな原子価を口する原子を少なくとも１価會有す
る。Ｒ１はエーテル結合または＆換エチルエーテル簀能
基、、％Ｌ＜は炭素−炭素結合あるいは憤−換アルキル
官能基などである。化合物類はヘマトｙｔｒルフイリン
を脱水しエーテルを形成することによって生成できる。

本発明の化合物または化合物類を分離する工程は化合物
凝集体の分子量に従って該化合物類を分離する工程から
なる。この工程は分子量がＩＱＯＯＯ以上の凝集体を選
択し、そして、この分子′ｊｌｆ＃、囲に従って分離す
ることによって行なわれる。更に詳細には、少なくとも
ｌａ類の化合物は反応溶液のｐＨ値を９，５にあわせる
ととＫよって分離し：そ１７て、得られた不純溶液を多
孔性メンブラン系九通して低分子量副生物を除去し、精
製する。

本発明の一実施態様では、ヘマトポルフィリンと酢酸／
硫酸との反応混合物を加水分解すること罠よって公知の
試薬を生成する。好適な薬物はこの試薬を微孔性メンブ
ランで濾過し低分子量化合物を除去すること処より精製
される。この薬物は少なくとも５０％のポルフィリンを
自°有しておシ。

また、好ましくは９０％を越えるポルフィリンが大体次
のような実験式を有する。

Ｃ６８’７０”８０１１またはＣ６８ｋｉ６６０１１”
その他の誘導体類はこの化合物から生成できる。

また、その他の化合物類はその他の天然ポルフィリン類
から生成できるか、あるいは、（イ）　ジピロール中間
体によるピロール単量体の重合によるようなその他の物
質から、（ロ）　ピロメチン類から。

（ハ）　ピロメタン類から、に）　ピロケトン類から。

（ホ）開鎖テトラピロール中間体類から、（ハ）　ビラ
ン類から、（ト）オキソビラン類からおよびげ→　ビリ
ン類から合成すること忙よって生成できるものと思われ
る。その他の化合物類はクロロフィルおよびヘモグロビ
ンのような天然色素からも誘導できる。このような好適
な化合物類はＪ’ＪＧ、　ＦａｌｋおよびＫｅｖｉｎ　
Ｍ、　Ｓｍｔｔ、ｈの”Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ　ａｎａ
Ｍｅｔａｌ’１ｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ”　（１９７５
年、　　Ｆ；１ｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐ
ａｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ出版）Ｋ詳記され
ている。

フロリンは（１）生成し：（２）必要に応じてその他の
化合物から分離し；そして、　（３ｉ！＋生組織に侵入
できる１次式で示される化合物のような物質と化合させ
る。

マタ、フロリンはリポソーム中に被包することもできる
。

別法と１．て、クロリンを分離し、そして、新生組織に
侵入できる物質と化合させることもできる。

クロリンは次式の化合物と化合させることができる。

あるいは、クロリンはリポソームまたはＤＭＥ中に被包
することもできる。

感光性物質を含有する組織に照射するために光源から発
せられた光を伝達する装置は伝達光導波管（ｔｒａ、ｎ
ｓｍｉｔｔｉｎｇ　ｌｉｇｈｔ　ｃｏｎｄｕｃｔｕｒ）
；およびレーザーからの輻射線が前記伝達光導波管へ進
入できるようにする光インターフェース装部（ｌｉｇｈ
ｔｉｎｔｅｒｆａｃｅ　ｓｙｓｔｅｍ）を有する。この
１１−ｍの％徴は伝達ヘッド（ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎ
ｇ　ｈｅａｄ）であり、この伝達ヘッドは（１）流体に
対して気密構造になっている；（２）伝達光導波管に結
合されている；（３）輻射線をコントロール（２，また
、輻射線を伝達させるための制御部を有している；（４
０）受光部を特徴とする受光路を含む；（５）反射光を
受け、そ１−て、該反射光を受光路からフィードバック
信号として送信するのに適している。

ある実施態様では、この伝達ヘッドは輻射線を外方へ通
過させ、また後方散乱させることのできる物質から作成
されており、そして、伝達光導波管の端部は前記伝達ヘ
ットゞ中に位侍される。伝達光ヘッドはおおむね円筒形
状であ９．１インチ未満の直径を有する。また、＃記伝
達ヘッドの壁面の厚さは前記ヘッドの直径の１７４未満
である。斯くして、血液と接触する面が血液の凝固をお
こす温度にまで加熱されることはない。

伝達ヘット８の別の実施態様はカップ状である。

これはカップを閉鎖する拡散面を有しておシ、その内部
は光を反射するように々っている。カップの直径は捧イ
ンチ未満であり、伝達光導波Ｖはカップ内に入る。管状
胴が伝達光導波管の少なくとも一部分を包囲し、そして
、伝達ヘッドに対しである角度で接続され輻射線を眼に
あてるために眼の近くに挿入しやずくなっている。

受光路は、その一端に輻射線を電気信号にかえるための
光センサー、少なくともｌｆｉ類のレーザー、前記レー
ザーからの輻射線を検知するためのセンサーおよび前記
センサ一手段と輻射線量に応じた信号を発生させるため
の前記電気信号に応答する手段を有する。

本発明の前記の特徴およびその他の特徴は下記の詳細な
説明と共に添は図面を診照することによつて一層明確に
なる。

第１図はメチルエステルの形を（−た薬物の質量ス啄り
トルである。

第２図は薬物の水溶液の可視光スペクトルである。

第３図および３Ａ図は共に臭化カリウム中に分散された
薬物の赤外線スはクトルである。

第４図はジメチルスルホキシドを内部標準と１７だ薬物
の３３０−核磁気共鳴（ＮＭＲＩ　スペクトルである。

第５図および５Ａ図は共に、　Ｕ　Ｂｏｎｄｐａｃｋ　
Ｃ−１８カラムと共に使用した水会合ｏｌ変波長検出器
（Ｗａｔｅｒ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅ　’Ｖａｒ：ｔａｂ
ｌｅ　Ｗａｖｅ　ＬｅｎｇｔｈＤｅｔｅｃｔｏｒ）　の
チャートであり薬物を表わすピーク生成をぎむｋｉｐＤ
の様々な成分類を示１−ている。

第６図および６Ａｂｗは共にＵ　Ｊ３ｏｎｄｐａｋ　Ｃ
−１８カラムと共に使用した水会合可変波長検出器のチ
ャートであり、薬物１）ＨＥの様々な成分を示１．てい
る。

第７図は血クロロホルム溶剤中でテトラメチル７ランを
内部標準とした薬物の１３Ｃ−ＮＭＲスはクトルである
。拡大スペクトルは２０〜３０　ｐｐｍおよび５５〜７
５　ｐｐｍの範囲内で示されている。

第８図は本発明を実施するのに有用な装置のブロック図
である。

第９図は本発明を実施するのに有用力別の装置のブロッ
ク図である。

第１０図は第９図に示す装置の一部を拡大して示して簡
略化した長手方向断面図である。

第１１図は第１０図に示された第９図の装置の一部の拡
大図である。

第１２図は第９図の一部の別の実施態様を示す部分的に
切欠きして簡略化した斜視図である。

第１３図は第９図の装置の一部の別の実施態様を示す部
分的に切欠きされた斜視図である。

第１４図は＠１２図の実施態様の長手方向断面図である
。

第１５図は第９図の装置の一部の更に別の実施態様を示
す正面図である。

第１６図は第１４図の実施態様の部分的に切欠きされた
斜視図である。

第１７図は第１４図の実施態様の一部の断面図である。

第１８図は第８図の一部の別の実施態様を示す部分的に
切欠きして簡略化した斜視図である。

第１９図は第８図の実施態様の別の部分の略図である。

第２０図は第９図の実施態様の９、−に別の部分の略図
である。

薬物の概説 各薬物は次の二釉類のうちのいずれか一方に分類される
。即ち、（１）薬物の各分子社水中で凝集し、化合分子
量がＩＱＯＯＯ以上の凝集体になる；または（２）薬物
のユニットはリポソーム中に被包され、そして１分子は
このような感光性化学基を少なくとも１個含む。

前記の（１）のグループに入る凝集体は、十分に大きく
、また、はとんどの正常な組織から排除されるが、腫瘍
のような望ましからさる組社内に侵入し、そして該組織
によシ保持されるために１７ンパ系によシ除去される特
性を有する。リン、ｅ系の不存在のために、薬物は実際
上、腫瘍から除去されない。本発明の薬物は細胞内で原
形質膜、核層、ミトコンドリアおよびリンソームと結合
する。この薬物は着干のｉ正常組織内に侵入するが、一
般的に性、正常組織と望ましからざる組織との間の蓄積
および除去速度に十分な差があシ、正常細胞に過度の損
傷を与えること々く望ましからざる組織の治療を為し得
るような選択的な条件が形成される。

凝集する薬物の形は脂質中で解離するのに十分なほど脂
肪親和性でなければならない。斯くして。

凝集体は腫瘍中で解体し、（１）波長３５０〜１２００
ａｍの光スペクトル内の光を容易に吸収し；そして（２
）　　光力学的効果を発揮する形状になる。従って、薬
物は水溶性であり、水性懸濁液中で大きな凝集体を形成
するが、新生組織中で解離するのに十分なほど脂肪親和
性である。

Ｌｉｐｓｏｎ試薬中に存在していたことが知られること
な（ＬｉｐｓｏΩ試薬の一部として従来から治療専門家
によシ使用されてきた少なくとも１つのボとして利用さ
れていた。ポルフィリンがＬｉｐｓｏｎ試薬における有
効な薬剤であること、または、ポルフィリンが液体クロ
マトグラフィーで分離しにくいためにＬｉｐｓｏ口試薬
中に残存１゛ることは知られていなかった。

ポルフィリン混合物が本発明の薬物を５０・【【Ｍ。

％よりも多く含有する場合、ポジフィリン混合物の副作
用は軽減される。好ましくは、ポルフィリン混合物の重
量を基準にして９０％以上の本発明の薬物または同様た
特性を有する薬物を使用すべきである。このような精製
薬物を使用すると、薬物が集積している新生組織を光に
曝露する前に。

ポルフィリン類は正ｉ％ｌＥからほとんど一掃される。

この薬物（１）ＨＥ）は、分子量がＩＱＯＯＯ未滴の凝
集体中にあれば、無効であると思われる。

このような低分子ｉｋ凝集体は安定であると思われる。

本明細書における凝集体の分子量は分子類の凝集体中の
各分子の分子量の合計を意味する。分子の凝集体は共有
結釡以外の手段によって一緒に結合された一群の分子か
らなる。

特定の７０リン類またはクロリン類のようなその他の薬
物は、二つの基を互いに結合させるか。

または−力の基をリポソームに被包させて使用されてき
た。いずれの薬物においても、薬物は新生組織中に結合
されるか、または、新生組織中に結合される薬物を放出
しなければならない。史に詳細には１本発明の薬物は各
分子が２個の基（各々の基はフロリン、ビロール類の環
、水添ピロール類または他の薬物分子に対して双方の環
の平面が曝露されるような態様で結合された置換ピロー
ル類のいずれかを富む）を有する化合物である。

この構造だと、分子間の引力は水に対する引力よりも太
きい。その結果、薬物の分子は水性懸濁液中で凝集する
。このような化合物の一例は、Ｌｉｐｓｏｎ試薬から精
製された後記の式１で示されるジヘマトボルフイリンエ
ーテル（ＤＨＷＩであり、このような化合物の別の例は
式２で示されるクロリンである。式２で示されるクロリ
ンはクロロフィル（ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌ）から合成
することもできるし、あるいは式１の化合物からＩ２４
体として生成することもできる。しかしながら、脂Ｂｙ
対する引力は凝集体が脂質雰囲気中で解離をおこすのに
十分なほど太きい。活性化合物類の金属誘導体は分子の
感光特性を妨害しなければ使用できる。

例えば、マグネシウム誘導体は作用しつづけるが。

銅誘導体は作用しつづげ女い。

薬物製剤の概説 最初に、実施態様の一例として、従来技術の方法または
従来技術の方法と類似の新規な方法を用いてヘマトｙＮ
ルフイリン誘導体を生成する。この混合物は好適な薬物
を含有している。ヘマトポルフィリン訪導体中で生成さ
れた場合、この安定な薬物は通電、その他の望ましから
ざるポリフィリン類の混合物中に存在する。

望ましからざるポルフィリフ類から有効な薬物を分離す
るには、ｐＨ値を６．５〜１２の範囲、好ま］７〈は９
．５に１外させて凝集体を生成し９次いで有効薬物を分
離する。分離は濾過、沈殿、ゲル電気泳動、遠心分離ま
たはその他の適当な手段により行なわれる。濾過または
凝集体のサイズに基づく遠心分離のようなその他の方法
における最良の結果を得るには、　ｐＨ値を９．５にま
で上昇させ。

そして、この高いｐＨ値で濾過し、その他のポルフィリ
ン類を迅速、かつ、完全処除去する。濾過器は分子量が
Ｉ　ＱＯＯＯ以上の凝集体を保持しなげればならない。

不純仲が除去されるにつれてｐＨ値が低下する傾向があ
るので、濾過中もｐＨ値を調節しなければならない。こ
れはｐＨ（直をモニターし、そして。

塩基のような適当なｐＴ：ｉ調節剤を添加すゐことによ
って行なう。精製中の時間および水を節約するには、濃
度をできるだけ低容量にまで高める。これは、典型的な
系においては、薬物の沈殿または望ましからざる物質の
凝集を阻止する溶解度によシ制限される。

親和性に基づく分離方法では、ヘマトポルフイリン誘導
体中のその他のポルフィリン類よりもＤＨＥに対して高
い親和性を有する疎水性ノξツキングが使用される。逆
相クロマトグラフ用の溶離力系列でアルコールよりも高
い溶剤で、その他のポルフィリン類の後からＤＨＥは選
択的に除去される。更に詳細には、５ミクロンの球体が
バッキングされた逆相クロマトグラフを使用する。溶剤
としてＴＨＦを使用できる。

ヘマトポルフィリン誘導体から生成された薬物は他の方
法によっても生成できることは言うまでもない。好まし
い実施態様では、薬物はＤＩＥである。これはヘマトポ
ルフィリン誘導体から分離される。しかし、ＤＨＥはそ
の他の方法によっても生成できるし、また、その他の化
合物類も、例えば、ビロール類または置換ピロール類の
組合わせのよう々他の方法によシ生成できる。例えば。

ＤＨＩＫ類似の薬物は酸素結合以外の生成結合を使用し
、または、その他のヘマトポルフィリン誘導体からも生
成できる。従って、生成物はエーテルではない。更に、
このような化合物類はその他の原料から合成することも
できるし、また、望ましい特性を有する更に別の化合物
類もクロロフィルのような他の化合物から生成すること
もできる。

クロリン（この構造は完全には解明きれていない）はＤ
ＨＥと化合し、そして、その吸収スペクトルにおける光
を使用した場合、生体内で伺らかの効果を有することが
知られている。良好な結果は、Ｄｒ、　Ｂｒ１ａ　Ｍａ
ｙｂ、ｅｗ著、　　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ：Ｌｉｐｏ
ｓｏｍｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ”、　Ｍｏ１．　ＩＩ
、　ＣＲＣＰｒｅｓｓ出版に開示された方法を用いて製
造したリポソーム中にこのクロリンを被包することによ
って潜られた。卵ホスファチジル、グリセロール、ホス
ファチジル　クロリン、コテステロールを１：４：５の
モル比で使用した。

治療法の概説 治療する場合、感光性物質を患者に注射する。

この薬物は、（１）水性懸濁液中で凝集して分子量がＩ
ＱＯＯＯ以上の基になるか、または、細胞中に侵入する
別の物質の中に被包され、そして、（２）新生組織中で
解離し、そして、互いに１４看する。

ような複数の分子を含む。次いで、この薬物を正常組織
から一掃し、そして、新生組織を、３５０ｎｍ〜１２０
０Ωｍ　の範囲内の波長バンド内の熱効果が脈管系およ
び薬物が集積している新生組織内のその他の組織を破壊
することＶ　＜　、　５　ｍＷ　／（ｙＢ２〜０．７５
Ｗ／ｃｒｒＬ２　の範囲内の値の出力を有する電磁線に
曝露させる。

本発明の薬物でヒトまたはその他の咄乳類を治療する場
合、ガン組織を均一に照射するような位置で光を組織に
あてる。光が組織を３９．５℃以上。

好ま１くは、４０．５〜４５℃の範囲内にま′で加熱す
る前、加熱中、または加熱後のいずれかの時点で熱を加
えると相乗効果が得られる。

使用時の温ｉの上昇は光の透過Ｉｔｓよって肖られる。

この光１ｄ＋］）Ｍ光性薬物との相互作用のだめの６３
０　ｎｍの光と共に加熱用のＮａ−’Ｙａｇ　レーザー
からの１０６０　ｎｍの波長のような赤外線スペクトル
に近いもの、または該スペクトル中のもの；ｆ２１　２
４５０　Ｍ　Ｈ２におけるようなマイクロ波によるもの
；または（３）その他の過当な任意の手段によるもので
ある。温度は好ましくは感光性薬物の吸収スペクトル内
の輻射線の照射中に上昇するが、照射の直前または直後
（例えば２時間以内）に温度が上昇してもかまわない。

別法として、薬物の吸収スペクトル内の高出力レーザー
光は薬物の熱力学的効果と相互作用する組織の熱破壊を
おこす。これは大きな腫瘍または吸入による閉塞あるい
は血液の凝固によるような脈管閉塞を除去する。

薬物の詳説 好ましい実施態様では、薬物ＤＨＥは、ヘマトポルフィ
リン塩酸塩を酢酸および硫酸で処理し。

続いて適当に加水分解し、そして、濾過し、その大きな
サイズに基づき薬物を分離することによって誘導された
。水溶性の高分子量物質である。

Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｐｅｌｌｉｃｏｎ分子１１ＱＯＯ
ｏフィルターパックのよりな濾過器を通過しないという
ことは分子量がＩＱＯＯ’０よりも大きいこと、即ち。

凝集ＤＨＥであることを意味する。

本発明の新規な薬物のｉｔスペクトルは第１図で示され
る。特に強いピークは１４９，２１９゜５９１，６０９
の質量数のところにあられれ、そして、小さな特性ピー
クが１２００．１２１８゜１２９０．１８０９のところ
にあられれる。本発明の新規な橙赤色薬物の水溶液の分
光測光法の結果は第２図に示されている。はっきりとし
たピークが大体５０５，５３７，５６５および６１５ミ
クロンのところにあられれている。本発明の新規な薬物
のＫＢｒ中における赤外線吸収スＲクトルは第３図に示
されている。水素伸縮にともなう広いピーク（このピー
クの中心はおよそ３．０ミクロンのところにある）およ
び、およそ３．４ミクロンのところに肩部があられれて
いる。は２きりとしたピークは約６．４．　７．１．　
８．１．　９．４．　１２および１５ミクロンのところ
にみとめられる。

本発明の新規な薬物のニナ）　ＩＪウム塩誘導体の元素
分析によればこの薬物はＣ３４”８５〜３６”４０５〜
６Ｎａ２の実験式を有することが明らかになった。薬物
から除去ゴることのできない痕跡量の水によｐ水素と酸
系の部分に若干の不明確さが残る。この薬物の完全重−
ジメチルスルホキシド中における１３Ｃ−ＮＭＲスペク
トルは第４図に示されている。

ピークは約９．０　Ｐｐｍ　（−ＣＨ３）　ｅ　　１　
Ｂ、９　ｐｐｍ　（−Ｃ１２）。

２４、７　ｐｐｍ（ＣＨ３Ｃａ）Ｈ）、　３４．５１）
ｌ）ｍ（−ＣＨ２）　。

６２　ｐｐｍ（ＣＨａ　ＣＨＯＨ）　、９４−５　ｐｐ
ｍ（−Ｃ，メチン）。

１３０−１４５　ｐｐｍ　（環炭素原子）および１７１
．７ｐｐｍ（Ｃ＝Ｏ）にあられれる。全てのｐｐｍはジ
メチルスルホキシド共鳴（約３７．５　ｐｐｍ）に対す
るものである。約１１８および１２７　ｐｐｍＫおける
付加ビニルのピークは新規な薬物を表わすか、さもなけ
れば、多分、汚染物質である。

未沖過反応生成物を水会合型Ｕ　Ｊｋｎｄｐａｃｋ　Ｃ
−１８カラムから最初にメタノール／水／酢酸（２０：
５：１）を用いて溶離し１次いで、テトラヒドロンラン
／水（４：１）を用いて溶離した場合、４種類の成分が
発見された。三種類の副生物は、　Ｂｒｉｎｋｍａｎ　
ＳＩＬ　シリカプレートおよび溶離剤としてＲンゼン／
メタノール／水（６０：４０：１５）を用いて薄層クロ
マトグラフした標準物質のＲｆ値、約０．１９　、０．
２３および０．３９と比較した場合、それぞれヘマトポ
ルフィリン。

ヒドロキシエテルビニルデュウテロポルフイリンおよび
プロトポルフィリンと同定された（第５図参照）。

第５図に示される４査目の成分は本発明の生物学的に活
性な薬物であった６第６図１におけるクロマトグラフィ
ーから明らかなように１本発明の薬物の加工中に、分子
量１０，０００のフィルターパックが取りけげられたＭ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ　’Ｐｅ１１．１ｃｏｎカセット系を
用いて前記固定不純物のυ１除がおこなわれた。

後記の式１で示される本発明の生物学的に活性な薬物で
あるＤＩＥはおそらく１式ｊに示されるヨウナヒト９０
キシエチルビニル基の結合によって２個のヘマトポルフ
ィリン分子１１ｊで生成されたエーテル分子類の凝集体
である。この結合は式１で査号吋けされた３位または８
位におけるヒドロキシエチルビニル蘂によシ生じる。結
合は第３位でエーテルの両半分、第８位でエーテルの両
半分。

または第３位のエーテルの片われと第８位のエーテルの
別の片われとの間で為される。

これらの構造はエチルエーテル誘導体、即ち。

式１に示されるような、ビス−１−（３−（１−ヒドロ
キシエチル）テュウテロポルフイリンー８−イル〕エチ
ルエーテルと命名される。その他の構造的異性体は、１
．−（３−（１−ヒドロキシエチル）テユウテロポルフ
イリンー８−イル）　−１７−Ｃ３−（１−ヒドロキシ
エチル）デュウテロボルフイリンー３−イル〕エチルエ
ーテルまたは１−（８−（１−ヒドロキシエチル）テュ
ウテロポルフイリンー３−イル）−１’−［３−（１−
ヒト８０キシエナル）デュウテロポルフイリンー８−イ
ル〕エチルエーテルおヨヒヒス−１−〔８−（１−ヒド
ロキシエチル）テュウテロポルノイリンー：３−イル〕
エチルエーテルと命名される。

第３位捷たは第８位におけるヒドロキシエチル基のうち
の一方または両方がエーテル形成に使用されない場合の
、脱水してビニル基を生成できる。

実験はしていないが、経験上から言って、式９に示され
るようなエーテル類は水素、アルキル基。

カルボン酸基およびアルコール含有基を様々に組合わせ
て、構造中の色々な箇所を置換できるであろう。更に、
これらの構造には多くの光学異性体が存在する。

テトラメチルシランを内部標準とする重クロロホルム中
における本発明の薬物の１３Ｃ−ＮＭＲスにクトルを第
７図に示す。先の第４図でははつきシしなかった吸収が
更に２個あられれている。第４図における２４．７　ｐ
ｐｍおよび６２ｐｐｍＫおけるピークはｉ７Ａ図ではそ
れぞれ２５．９ｐｐｍおよび６５．３　ｐｐｍに移動し
た。しかし、第７Ａ図で新たＫあられれた２　７．９　
ｐｐｍおよび６８．４ｐｐ＋ｎｌＫおけるピークは第７
図ＡＫおける第３位から結合したＣＨ３およびＨ−Ｃ−
０）１　　に関する共鳴をそれぞれ示す。これらの新た
にあられれた共鳴は式１で示された分子式を実証する。

ＣＨ３ ｋ１３ 式３ ＤｆｉＦ２は好ましい実施態様であるが、新生組織中に
侵入し、そして、細胞と結合する望ましい能力を有する
その他の感光性化合物および放出系も　　　ｊ製造され
てきたし、また、更にその他のものも可能である。例え
ば５式２の化合物（クロリン）お　　　゛よび式３の化
合物（フロリン）もおそらく応答を示すであろう。

クロリンを試験したところ、Ｄｕｇはど申し分のない結
果ではないが、動物中で応答することが示された。この
クロリンの正確な構造は明らかで　　　１はないが、そ
のスにクトルはクロリンであること　　　゛を示してい
る。このクロリンは２個の基よりもむ　　　１しろ、た
った１個のクロリン基しか有しないので　　　′放出特
性を有しない。腫瘍中への放出は、クロリ　　　１／が
リボソームに被包され細胞中に侵入すること罠よって為
される。また、同様に、ＤｋｉＥと混合するととＫよっ
ても為される。クロリンを細胞中　　　イで結合し、照
射すると応答が認められた。適正な　　　−放出のため
には、化合物類は被包されるか、または２個の共有結合
基を有していなければならない１　　゛陵者の場合、各
基は一層大きな環（即ち、これが的である）を形成する
４個の環を有する。４個の環のうちのいくつかはクロリ
ン類、フロリン類。

ポルフィリン類等のようなビロール類である。

組物製造の詳説 ヘマトポルフィリンから或る形の薬物を製造するには、
ポルフィリンを反応させ２個のポルフィリン類の共有結
合を有する化合物類を生成させる。

この反応はエーテル（Ｄ　）Ｉ　Ｅ　）を生成する脱水
反ちまたＬ可能な、あるいは、その他の任意の可能を原
子の組合せである炭素−Ｆ＃累結合に関する縮１反応で
ある。史に、３＠目の結合分子はジハロγルキル化冶物
のようにも使用できる。このシバコアルキル化合物は２
個のポルフィリン類上のヒドロキシル基と反応する。

ＤＨＥは（１）　　ヘマトポルフィリン化合物のｐＨＫ
を低下させて２個のポリフィリン類のうちのい仁れか一
方のヒドロキシル基を別のボルフィリンヒ反応させ、ピ
ロール類の２１向の環を宵するエーテルを生成し；そし
て、（２）　　この反応によ）生成されたＤＨＥを他の
分子からに去する；ことｔ（よって製造される。

エーテルを生成する別の方法では、約２０％のヘマトポ
ルフィリン、５０％のへマドポルソイリン・二酢酸塩、
３０％のヘマトポルフィリン・−酢酸塩からなる混合物
をヘマトポルフイリン・塩酸塩から生成し、そして加水
分触する。これらの反応は下記の反応式４および５によ
って一般的に示される。または、更に詳細には反応式６
および７によって示される。式中のＰ”は塩基性ポルフ
ィリン基である。化合物の周辺Ｑ基は式示されているよ
うにアシル化されている。

反応式４ 反応式５ 反応式６ 反応式７ この混合物は（１）テフロンコートされた磁気撹拌棒を
有する容量１０００ｉ／の三角フラスコに酢酸２８５ｍ
１を添加し；（２）　　この酢酸を攪拌し；（３）濃硫
酸１５がをゆつくシと添加し；（４）　　へマトボルフ
イリ／・塩酸塩（好ましくは、フランス、パリ市にある
Ｒｏｕｓｓｅｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した
もの）１５．（ｌを秤量し；（６）前記ヘマトポルフィ
リン・塩酸塩を酸溶液に添加し；そして（７）１時間攪
拌することによって製造される。

ＤＨＥを製造するＫは更に、（１）酢酸ナトリウム１５
０ｔｉの溶液を容量４！のガラスビーカーでガラス蒸留
水４ノにとかして作シ；（２＋　　１時間後。

この酢酸塩混合物を、好ましくはＷｈａｔｍａｎ　／１
６１Ｐ紙で、濾過し、Ｐ液を５％酢酸す）　ｌ／ウムの
入った容量４矛のビーカー中に＠下させ：（３）この５
％酢酸ナトリウム溶液中に暗赤色の沈殿を生成させ、そ
して時々攪拌しながら１時間放＆：　Ｌ　；　ｆ４０）
次いでこの暗赤色沈殿を再び濾過（好ましくは。

前記と同じ濾過手段を用いて行なう’）　Ｌ　：　（５
）　　前記濾過操作により？４＋られた濾過ケーキを次
いで。

ろ液のｐＨ値が５．５〜６．０になるまで、ガラス蒸留
水で洗浄する（１５００〜２５００１１１１！の洗浄水
が必要である）；そして、（６）次いで、濾過ケーキを
好ましくは室温で風乾させる。

ＤＨＩＧを更に精製するＫは、に乾沈殿物を例えば、モ
ーターと乳棒を用いて粉砕し、微粉末を得る。次いで、
この微粉を容量２５０Ｍの丸低フラスコに移す。次いで
、このフラスコにロータリーエバポレーターをとｐ′）
け、そして、真空下で室温で好ましくは２４時間回転さ
せつづける。

この真空乾燥粉末２０ｇを次いで、好１しくは、容量４
Ｊ３の吸引ビン（磁気撹拌棒な有する）に入れ、そして
、その後、ｏ、ｉｈ水酸化ナトリウム１ｏｏｏｙをビン
に添加する。この溶液を好ましくは１時間攪拌し、そし
て１次いで、　ｐＨ値が９．５になるまで１．ＯＮ塩酸
を流加する。

ＤＩＥを分離するＫは前記溶液を含有する吸引ビンを、
　Ｍｉｌｌｉ、ｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　　
社から市販されているタイプの分子量ｉｏ、ｏａｏのフ
ィルターパックが取りｒ＝ｉけられたＭｉｌｌｉｐｏｒ
ｅ　Ｐｅ１ｌｉｃｏｎカセツト装置に至る移送ラインに
連結させる。この濾過掃作中も溶液のｐＨ値を９．５に
維持する。

好ましくは、この溶液の温度は室温である。供給水を止
め、そして、ボンピングを続けることによって保持容量
が４００ｄになるまで濃度を上昇させる。

嬬動供給ポンプを動運しつづけ、そして、給水溶液をｐ
Ｈ９，５および圧力１０〜２０　ｐｏｉｇでＰθｌ］、
１ｃｏｎカセツト装置から送シつづけ、４００ｄの保持
容量を維持する。

保持溶液が実質的に高分子量の生物学的に活性な生成物
しか含有しなくなるまで濾過操作なつづける。この時点
で、廃モノマーは普通もはや存在しない。濾過装置の微
孔性メンノランによる廃モノマーの除去は、高分子量の
生物学的に活性な生成物を１例えば、カリホルニア州、
リッテモンドにあるＢｉｏ−Ｒａｄ社から市販されてい
るＢｌｏ−Ｇｅ１Ｐ−１０で分析するか、または１例え
ば、メサチューセツツ州、ミルホードにあるＷａｔｅｒ
日Ａｓ５ｏ−ｃｉａｔｅｓ社から市販されている。固定
可変波長検出器を有する高速液体クロマトグラフィー（
Ｍｔｃｒ。

−Ｂｏｎｄｐａｃｋ　Ｃ−１８カラム使用）によシ分析
し確認する。

生成物の濃度は給水せずにＰｅ１ｌｉｃｏｎ　　カセッ
ト装置を運転しつづけるととＫよって上昇させることが
できる。生成物の濃度は給水によって低下させることが
できる。好ましい実施和様では、溶液中の新規な薬物の
濃度は約２．５１１１ｇ／αである。

ｐｆｌ値は約７．４にあわせ、そして、ビン詰めするた
めに等張化させる。

治療法の詳説 感応性薬物を患者に注射し、そして、約３時間〜２日問
おいてから光をあてる。この放置期間は患者および治療
内容に応じて変化させることができるが、薬物が正常細
胞から一掃されるのに十分な時間でなければならない。

第８図には光源１０を有する。望ましからざる組織を照
射するための装置の一例のブロック図が示されている。

光源１０は例えばレーザー装置である。第８図において
、照射モニターおよび制御系は一般的に１２で示され、
また、腫瘍を照射する位ｇＫ＃ｐかれた照射装置は一般
的に１４で示される。光源１０は一般的に所望の周波数
の光を放射する。光源としては例えば、蛍光ランプ装置
または色素（ｄｙｅ）レーザーとボンピング用アルゴン
レーザーの併用、クリプトンレーザー等のような任意の
タイプのレーザー装置を使用できる。光は照射用の照射
モニターおよび制御極［１２を通シ。

ファイノ；−オプティック照射装情から望ましからざる
組織にあてられる。

光源１０は単一の色素レーザーとボンピング用アルゴン
レーザーの併用１色素レーザーのボンピング用アルゴン
レーザーの併用の２組の並列セット、クリプトンレーザ
ーまたはキセノンレーザーのよう碌様々な配列が為し得
る。レーザー配列またはその他の光源は薬物および機能
圧応じて選択される。例えば１診断用に使用する場合、
ｈ瘍の治療用とは異なった系を用いることができる。レ
ーザー光発生装置１０は発光周波数１発光時間および発
光強度を制御するための適当な手段を有することができ
る。あるいは、照射制御装置１２はその装置の構成要素
として前記のような手段の全部または一部を有すること
ができる。患者にかけられる出力は、熱効果をともなわ
ない場合は５ｍＷ／ｃｒｒＬ２〜０．７５☆／ｃｎＬ２
であり、熱効果をともなう場合は、　０．５　Ｗ　／　
ｃｍ２〜Ｉ　ＫＷ／ｃＷＬ２でなければならない。

印加エイルギーは、実質的な回復のない期間（例えば、
２時間未満）内で、　５　Ｊ　／　ａｍ２〜１０００Ｊ
／ｃｒｒＬ２の範囲内から選択されるぞ１ηでなければ
ならない。これ以上の長い期間にわたって、断続的また
は連続的照射が行なわれる場合、一層太さなエネルギー
が必要とされる。

照射モニターおよび制御系１２は光インターフエース装
置２０．モニター装置２２および出力レベル制御装部２
３を有する。光インターフェース装＃、２０はレーザー
光発生装置ＩＯからの光を照射装置１４に伝達し、そし
て、照射装置１４に伝達された光の強度を示す信号をモ
ニター装置２２に送信する。光インターフエース装置Ｎ
、２０はまた照射装置１４からのフィードバック光を受
け、そして、そのフィードバック光を示す信号をモニタ
ー装置２２に送信する。モニター装置２２と光インター
フエース装置２ｏとの間の信号は電気信号である。−出
力レベル制御装置２３はモニター装置２２およびレーザ
ー光発生装置誹０に接続され。

レーザー光発生装置１０を制御する。

モニター装置２２は各々異なった複雑さで様々に配列さ
せることができる。配列の一例として。

レーザー光発生装置ｌｏ用の手動制御装置は出力レベル
制御装置２３のようなモニターおよび制御極＊２２にも
適用される。フィードバック信号はモニター装置２２か
ら出力レベル制御装置２３に印加され１強度および治療
効果を測定するためのサンプリング回数を制御する。モ
ニター装置２２はデータ処理装置およびレーザー光発生
装置１゜および光インターフエース装置２ｏの結果をオ
シロスコープ上に表示する装置を有することができる。

出力レベル制御装置２３はレーザー光発生装置の一部と
も考えられるが、ここでは便宜上、別の装置として説明
する。

光インターンエース装置２ｏは光学インターフェースお
よびセンサー２８を倉む。光学インターフェースおよび
センサー２８は遮光用のキャビネット中に封入されてお
シ、また。電気導体３６はセンサー２８をモニター装置
２２に接続する。

レーザー光発生装置１０から照射装置１４に光な伝達さ
せるために、光学インターフェースはビームスノリツタ
−３０と、シャッター３３およびレンズ３５を有するレ
ンズ装［３２を會む。ビームスシリツタ−３０はレーザ
ー光発生装［ｉｌｏからの光を、照射装＃１４を経て治
療箇所へ伝達させるだめのレンズ装置３２および検出用
のセンサー２８へ通過させる。光は照射装置１４を通っ
て３７の漏出検出器に伝達される。漏出検出器３７はモ
ニター装面゛２２および出力レベル制御装置２３に、電
気的に接続された光センサーを倉む。

照射装置１４は光導波管４ｏおよび光伝達ユニット４２
（これらは互いに接続されている）を包含しておシ、斯
くして、光導波管４ｏはレンズ装置３２からの光を受け
ることができる。場合により、内視鏡のような他のタイ
プの装置を訝んでいてもよい。

治療効果をモニターするために、モニター装置２２は読
出し装置２５．積分器２７および読出し装置２９を含む
。光センサーは信号を読出し装置２５に印加する。この
読出し装置２５は或る実施態様では、レーザー光発生装
［１０からファイバー４０へのレーザー出力を示す、ビ
ームスプリッタ−３０からの光に応じて出力レベル制御
装置２３を制御する信号を使用する。この読出し装置２
５はまた。レーザー光発生装置１ｏからの出力を示すと
共に、出力しはル制御装ｆＰｔ２３へ信号を与える可変
読出し情報をもたらす。

漏出検出器３７は読出し装＠２９．積分器２７および出
力レベル制御装置２３へ信号を印加する。

この信号は照射装置における損失を示すので、照射装置
１４からの出力を較正するのに使用できる。

この損失は輻射線のうちの一部分であり、また一定値で
ある。当業界で公知の方法によシ、積分味で照射装置の
出力を測定し、そして、その測定値を検出器３７からの
出力と相関させることによル照射装置は較正される。漏
出と出力との間の関係が明らかになったので、モニター
および制伸Ｊ用の信頼しえるフィート９バツク信号が得
られる。このフィードバック信号は光導波管から患者に
送られる出力に関連する。従って、この信号によシ光導
波管との結合損失が補正される。シャッター３３は積分
器２７により制御され、積分出力またはエネルギーが積
分器２７にセットされた所定の線脅゛に達した時点で、
光が照射装置１４に行かないように遮断することによっ
て出力線描を制御する。

照射装置の用途は（１）観察または破壊すべき新生組織
に極めて接近して光を照射する：（２）十分な光強度が
得られるために減衰度を十分に低くする：（３）観察お
よび制御に有用な受光ルミネッセンスおよびフィードバ
ック信号を送信する；（４）所望の場所で光を照射する
ために好都合な位置に挿入できるとと；（５）光を適当
なパターン罠配向させることができるとと；（６）使用
時に構成部分に分解したシしないほど十分に老来である
；（７）照射装置自体から出る熱に対して十分な耐熱劣
化性を有する；卦よび（８）発熱を軽減するためＫ。

治療中に使用される周波数で低吸収性の物質を添合する
ことである。

第９図には、レーザー光発生装置１０Ａ、モニターおよ
び制御装置１２Ａおよび、患者の気管支壁１６Ａ上の腫
瘍を照射する位置に配置された照射装置１４Ａを有する
。照射モニターと治療系との組合わせのフロック図が示
されでいる。レーザー光発生装置１０Ａは、一般的に所
望の周波数の光をモニターおよび照射制＃装置ｘｚＡか
ら放射し、この光はファイバーオプティック照射装置を
経て気管支壁１６Ａ上の癌にあてられる。

モニターおよび放射制御装置１２Ａは光インターフエー
ス装置２０Ａとモニター装置２２八′８−有する。光イ
ンターフエース装置２０Ａはレーザー光発生装置ｌＯＡ
からの光を照射装置１４ＡＫ伝達し、また、照射装置１
４Ａに伝達された光の強度を示す信号をモニター装置２
２Ａに送信する。

インターフェース装置２０Ａはまた照射装置１４Ａから
のフィードバック光をうけ、フィードバック光を示す信
号をモニター装置２２Ａに送信する。

モニター装ｆｔ２２Ａと光インターフエース装置２０Ａ
との間の信号は電気信号である。

光インターフエース装置２０Ａは光学インターフェース
２４Ａ、フィルター２６Ａおよびセンサー２８Ａを含む
。光学インターフェース２４Ａ。

フィルター２６Ａおよびセンサー２８Ａは遮光用キャビ
ネット３４Ａの中に封入されておシ、キャビネット３４
Ａはセンサー２８Ａをモニター装置２２Ａに接続する電
気導体３６を有する。

レーザー光発生装置１０Ａからの元を照射装置１４ＡＫ
送るために、光学インターフェース２４Ａはミラー３０
Ａおよびレンズ装置３２Ａを有する。ミラー３０Ａは、
照射装置１４Ａから治療箇所に光をあてるためのレンズ
装置３２Ａヘレーザー光発生装置−１ＯＡからの光を通
過させる中央開口部を有する。光は治療箇所から照射装
置１４Ａを通してレンズ系３２Ａにもどされ、フィルタ
ー２６ＡＫ伝達される。

照射装置１４Ａは互いに接続された光導波管４０Ａと光
伝達ユニツ）４２Ａを複数個有しておシ、斯くして光導
波管４０Ａはレーザー光発生装置１０Ａを光源とし、レ
ンズ装置３２Ａから光をうけ、そして感光性薬物含有新
生組織のような発光面からの光をフィルター２６ＡＫ伝
達させるためにレンズ装置３２Ａにもどす。場合によシ
内視鏡のような他のタイプの装置な倉むこともできる。

治療効果をモニターするために、フィシター２６Ａをミ
ラー３０Ａとセンサー２８Ａの間に配置し、せまい周波
数成分を有する光をセンサー２８Ａに通過させ、ここで
導体３６Ａからモニター装置２２Ａに送信するために光
を電気信号にかえる。ミラーは照射装置１４Ａからの光
がレンズ装置３２Ａを通過しミラー３０Ａで反射されフ
ィルター２６Ａを経てセンサー２８Ａに伝達されるよう
な位置に配置される。

腫瘍で反射されて照射装置１４Ａを出た光はミラー３０
Ａの或る区域を照射する円錐形であるが。

ミラー３０Ａはレーザー光発生装＆］ＯＡからの光を受
け、ミラーの中央部にある小さな開口を通してレンズ３
２Ａ上にビームを形成し、仁のビームはレンズ３２Ａか
ら光導波管繊維束４０を経て腫瘍上に出射される。検出
器２８Ａからの信号は照射量あるいは照射場所または新
生組織の破壊を示す三重項酸素の発生を示す。従って、
この信号は新生組織の光力学的破壊量を示すかまた線腫
瘍の位置を捜しあてるのに使用できる。

ノイズを低下させるために、モニター２２Ａはチョッパ
ー９８を制御し適当な周期（例えば９０Ｈ２）で光をチ
ョップする。この周波数は同期復調器にヨシモニター装
置２２Ａにおいて検出できる。

これはチョッパー駆動電圧から生じる導体１００上の信
号によシ制御される。この周期は、薬物の蛍光をブロッ
クさせないために該蛍光の半減期がチョッパーの半周期
よりもはるかに小さいものとするのに十分なほど低い。

゛チョッピングの周期は室内の光源からの周囲ノイズを
ブロックし、そして、ドリフトを低下させるように選定
される。更に、好ましい実施態様では、照射装置から出
射される光の波長は薬物から発生する６　９０　ｎｍの
波長の蛍光と区別するために６３０　ｎｍに設定されて
いる。

気管支壁土の腫瘍の治療に好適な照射装置１４Ａについ
て説明してきたが、腫瘍の治療に使用するために九を送
り出す他のタイプの照射装置も公知であり、また、その
他の形状の照射装置は膀胱等のようなその他のタイプの
治療に利用できる。

＠ｌＯ図には気管支壁土の箇所を治療または位置決めす
るための伝達ユニット４２の断面図が示されている。ユ
ニット４２は一般的に円筒形状の不透明なケーシング５
０．ファイバーオプティックス接続ソケット５２および
イメージコントロール部５４を有する。不透明ケーシン
グ５ｏは密閉され、そして、一方の端部にファイバーオ
プティック接続ソケット５２を有する。このソケット５
２はファイバオプティック先導波管の端部を不透明ケー
シング５０の中空内部に収納するために漏斗状をしてい
る。光導波管は接着剤、モールディング、ネジ切り、ス
ェージング等のような任意の好適な手段で所定部分で密
閉される。

イメージコントロール部５４はファイバオプティック導
波管と連接してハウジング中にと９つけられ、一定の形
状のファイバーオツティック束からの光を不透明ケーシ
ング５ｏ中の光通過窓５６から治療すべき箇所に集中さ
せ、そして１組織から発生する蛍光を窓５６を通して反
射させ、接続ソケット５２中のファイバオプティック導
波管の端部罠もどす。

イメージコントロール部５４は１個以上のレンズ６０と
１個以上のミラー６２を詮む。レンズ６０およびミラー
６２は窓５６に関連した位置に配置し、斯くして、レン
ズ６０からの光をミラー６２上に集束させる。このミラ
ー６２は窓５６からのイメージを反射する。このミラー
はまた。ファイバーオプティック接続ソケット５２の端
部から窓５６を通過する光から所定の距離だけ離れて。

フィードバック信号として光導波管上のレンズ６０にも
どってくる蛍光および励起光も受光する。

好ましい実施態様では０組織の減衰係数を測定する三個
の開口部、三個のレンズおよび三本の光路を形成する三
本の光導波管があり、これらは互いに一列に並んでいる
。

第１１図は三個の開口部、レンズ、窓、ミラーおよび光
導波管を有する伝達ユニット４２の展開図である。最初
の、または、最後の窓５６は７゜で示される面に光を出
射する。そして、２つの受光窓は透過窓５６に対して互
いに距離Ｒ１およびＲ２だけ間隔を有する７２および７
４のところに並行に配置されている。受光器を使用する
のは。

受光器によシ受光された光が次のような情報な与えるか
らである。（１）励起周波数における組織の総減衰係数
：（２）％定の蛍光周波数における薬物レベル；および
（３）特定の他の蛍光波長における組織の治療有効性。

更に１組織の表面に対面するファイバー導波管は表面に
侵入せずに組織からの信号を受信できることが発見され
た。この信号１’ｊ表面によシ拡散された光に関連する
ものである。この光の測定は第１０図の伝達ユニット４
２について説明したように線量°測定に使用でき、また
、第１１図の説明はこのような受光器についても寸分た
がわずあてはまる。

最初に１組織中の薬物から放出される波長の光を測定す
ると薬物濃度の尺度が得られる。第２に。

組織中に薬物が存在しないときの入射波長の光を。

組織上に入射する位置からはなれた複数の点で。

測定すると減衰定数の尺度、即ち１％定の強度に対する
浸透度が得られる。第３に、薬物および酸素の賦活に関
連して各時点で特定の周波数を測定すると望ましからざ
る組織の破壊に関連した信号がもたらされる。

放射光の特定の周波数０！は組織の破壊に関連する。即
ち、照射輻射線の強度１組織の減衰定数。

薬物の量、酸素の有効性および入射輻射線からの距離に
関連する。このような輻射線を沖Ｊ定すると活性度の一
般的な指標が得られる。蛍光放射照度は既知の励起放射
照度をともなう薬物濃度に直線的な関係を有するので、
薬物濃度の尺度は較正後に得られる。この関係から、薬
物の組織からのクリアランスは注射後１周期的な光治療
中延測定できる。

適当な励起輻射線のａ暑中への浸透深度は組織の減衰係
数および所望の浸透深度の選択に必要な値にまで増加さ
せた放射照度出力から推定することができる。減衰係数
は励起輻射線の入射点から襖１および第２の位置におけ
る励起周波数の放射照度の容量から、またはバイオプシ
ーにょ）測定できる。

この係数は二糧類の因子の積に等しい。第１の因子は輻
射線の入射点から第１地点までの距離と輻射線の入射点
から第２地点までの距離との間の差の逆数である。距離
は両方とも組織内のものである。第２の因子は分子と分
母を有する分数の自然対数である。分子は第２地点で測
定された放射照度と、輻射線の入射点から第２地点まで
の距離との積である。分母は第１地点における放射に度
と、励起輻射線の入射点と第１地点間の距離との積であ
る。

減衰係数を測定するための装置の一例を第１２図に示す
。この装置は外輪１３０．伝達光導波管１３２、第１受
光導波管１３４．第２受光導波管１３６およびスペーシ
ングウェッジ１３８を有する。この装置は１４０のとこ
ろを切欠いて示しである。これは１４０ｉ（、図示され
ているものよりも長いものであることを例証するもので
ある。

係数の計算用に第１地点および第２地点で放射照度を測
定するために、外輪１３０祉摺動自在に光導波管１３２
．１３４および１３６を収納している。これは測定され
る組織のすぐ間近かまで挿入でき、また、導波管１３２
から組織に光を出射し、更に、導波管１３４および１３
６からの放射強度を測定するのに適したサイズになって
いる。

これは、導波管１３２．１３４および１３６が組織に接
触するまで内視鏡を通して挿入することもできる。

減衰係数の計算用に、導波管１３２からの輻射線入射点
と導波管１３４および１３６における第１地点および第
２地点間の距離を測定するためには、導波管をウェッジ
１３８で整列させ、互いに一定の角匿で離間させる。斯
くして、各導波管の端部間の距離は、三角の頂点から伸
ばされた端部の角度および量から三角法的に算出できる
。導波管の角度は導波管１３２と１３４の間では３０゜
であり、導波管１３２と１３６の間でｆ′ｉ６０°であ
る。伸長距離は導波管１３６上の１４０で示されるよう
なマークな外輪１３８の端部と比較することによって測
定される。

言うまでもなく、距離は一定にすることができる。しか
し、第１２図の実施態＆は様々な距離を選択することが
でき、その結果、様々な箇所の組織について使用される
ような調節可能力装置を与える。挿入中の事故から保護
するために光導波管はひっこめておくことができる。減
衰係数が既知の場合、最小放射照度の浸透深度または逆
に所定の距離における最小強度に必要な放射照度を算出
できる。この計算は次の三種類の式のうちのいずれか一
つに基づく。

第１の式では、光は実質的に点光源と考えられる光源か
ら放射され、この式はある点に仮定した光束密度までの
治療距離を与える。この式において１組織中の治療長さ
は点光源からあらゆる方向に組織中の治療距離を貫いて
延びる長さを合計したものである。従って１組織を貫く
治療長さ又は点光源を通る任意の直線に沿った治療長さ
はこの式における治療距離の２倍に等しい。この治療長
さは、治療距離に等しい半径を持つ味又はその一部をカ
バーする。

このような第１式において、仮定された最小放射照度は
点光源における放射照度を次の２つの因子の積で割った
値に等しい、第１の因子は点光源から仮定された最小放
射照度の点までの距離であり、第２の因子はｅ　で表わ
される。ここで８は自然対数の底で、Ｘは上記距離と減
衰係数との積である。減衰係数は組織に固有の数でその
次元は長さの逆数の次元である。減衰係数は放射照度が
１７（θ：自然対数の底）に減少する距離の逆数θ である。

第２の式では、光は近似平面波として組織表面に入射す
る。この式では、治療距離は組織表面に対して垂直方向
の或る深さに仮定された必要最小限の放射照度までの距
離である。治療距離における最小放射照度は分子と分母
を有する分数に等しい。分子は組織表面上の放射照度で
１分母はθｙで表わされ、ここでｅは自然対数の底、ｙ
は最大治療距離と減衰係数の積である。

第３の式では５発光体は組織中に埋込まれた円筒形をし
ており、空間放射照度は零次の第２種修正ベッセル関数
の形で変化し、距離に対するその減少度合は第１の式に
おいて説明した点光源についての関数よシ遅い。

第１３図はパルプ形発光源４２Ａを示し、これは光伝送
ファイバ８０とそれが挿入された拡散パルプ８２から＃
ニジ、この拡散バルブは光を受光しその中でこれを拡散
させ同一強度で全ての方向に放出する。このパルプは膀
胱その他の大面積を有するものを照射するのに用いるこ
とができる。

第１４図は光ファイバ８０とそれが挿入された拡散バル
ブ８２から或る発光源４２Ａの断面図である。拡散バル
ブ８２はポリカーボネートでできておシ、エポキシ接着
剤８５で固定され、光導波管８０の末端を研磨した表面
８３からＩｔ”律」した光を伝送することができる。別
法として１表面８３は浴融させ半味形とし放射角度を制
御できるようにしてもよい。又は他のレンズを用いても
よい。

ノミルノ８２の内面は反射性拡散材料８１で被覆され、
その材質は好ましくはサファイア粒子をエポキシでパル
プ内面に結合させ拡散バルブ８２内部に元を反射させる
ようにしたものである。この材料としてその他の反射性
物質１例えば硫酸バリウムを用いてもよい。光は又、前
方散乱し放出される。

拡散バルブ８２は液密で１通常の使用中、そのいかなる
部分も過大な温度上昇によ多材質が劣化して破壊するこ
とのないよう充分大きな寸法を持つ必要がある。このパ
ルプは通常、流体又は半流体物にある深さまで浸漬して
おき光を最初に吸収する組織表面上の出力密度を小さく
おさえる。従って１．この＃Ｉ織衣表面血液と接触した
場合、受光する光の光学出力密度は充分低くこの表面は
比較的低温に保持され血液はこの表面上で凝固すること
はない。

第１５図は眼用アプリケ−７４２Ｂの側面図で。

このアプリケータは光導波ファイバを収容する中空筒状
ステム９０と、導波ファイバから元を受光しこれを特定
の腫瘍へ向って反射させるように取付られた反射器９２
とから或る。中空筒状ステム９０は比較的剛性でＬ”字
形をしておシその一端にプラスチック製の円筒ソケット
８９．他端忙反射器９２を有し、この反射器９２を１１
１１の背部へ挿入しソケット８９を眼球の外部に出して
光導波管からの光を受光する。

第１６図に最もよく示されるようにソケット８９は筒状
をしておシ光導波管を収容、保持し。

中空筒状ステム９０中を通ってとのステムと反射器９２
が結合する開口部９３まで光を導く。ステム９０の直径
は偽インチ未満である。反射器９２は円筒形をした反射
部９５を有しこの反射部は透明な拡散表面９７でおおわ
れている。

第１７図に示すように１反射器９２はキャップ状をして
おシ、光導波管８０Ａから受光した光を多数の経路で反
射させ均一分布を得るように湾曲した研磨反射表面を有
する。光はステム９０（第１５図及び第１６図）内の４
００ミクロンの光導波管８０Ａと６００ミクロン径の水
晶円筒レンズ１０１を通シ、このレンズを通った光は反
射器９２の開放端に対しである角度を持った経路よシこ
の開放端に平行な経路において大きな拡がシ角度をもっ
て伝送される。この結果１皮射経路が増え特定の領域内
の光分布の均一度が増し、スボツ）ＩＮ良の減少、一定
面積のカバーが可能となる。

反射器９２の開放端とは次のうちのいずれかである：（
１）ソケット８９に一番近い側；又は（２）反射部９５
から一査遠い部分。この開放端の機能は光を眼味内へ又
は眼球から離れる方向に導き視神経へ照射することであ
る。前者の場合、開放端はこれに平行でかつ整合した拡
散表面９９で被複され光を拡散できるように々っている
。開放端は光透過性部材９５で封止される。後者の鵠合
、開放端は逆向きとなるが同様に光透過性部材で封止す
る。

第１８図は、更に別の発光源４２Ｃを示しこれは発光導
波管１４４と受光導波管１４２から或る。

この態様では、受光導波管は組織表面に密着し発光を組
織内で受光し、更にこれに貼着した発光導波管１４４と
組織表面を所定距離だけ隔離することにより組織の所定
表面積を照射させる。

第１９図は光フイードバツク部３７（第８図）の回路図
である。このフィート５バツク部は導電体１００、ファ
イバ束４０（第８図）中の伝送用元ファイバオプティッ
ク導波管１０６．不透明ハウジング１０２及び光学セン
サ１０４とを有する。

光フイードバツク部３７は光フアイバ導波管１０６と不
透明ハウジング１０２内を通過する光と関連したモニタ
装置２２（第８図）に印加すべき信号を導電体１００上
に発生させる。この不透明ハウジングはレーザ装置１０
と光インターフエイス装置２０（第８図）のケーシング
７４との間の不透明インターフェイスである。

モニタ装置２２（第８図）へ印加するフィート９バツク
信号を発生するために、フィードバック装置３７はし／
ズ１１０．光検知ダイオード１１２゜増巾器１１４及び
抵抗１１６から構成される光センサ１０４を含む。レン
ズ１１０はファイバオプティック導波管１０６を通って
漏出点から来た光を受光しこれを光検知ダイオ−）＃ｘ
　１２に送シ。

このダイオードのカンード部は増ｒｌ＞器１１４の一方
の入力と電気的に接続しアノード部はアースと増巾器１
１４の他方の入力とに電気的に接続されている。抵抗１
１６は光検知ダイオ−）”１１２のカンード部と増巾器
１１４の出力との間Ｋｍ枕された帰還抵抗である。

導電体１００は増巾器１１４の出力に電気的に接続され
検知ダイオ−Ｆ′１１２に入射する元の強度に関連した
信号を供給する。この信号は制御。

監視用に使うことができる。

第２０図は読出し部２５（第８図）を有するモニタ装置
２２Ａのブロック線図を示す。この読出し部２５はその
好ましい態様においてディジタル電圧計１２４．電圧制
御発振器１２６及びスピーカ１２８を含む。ホトダイオ
ード２８（第８図）は導電体３６を介して読出し部２５
と電気的に接続されておシ、セ／すからの電流信号を電
圧出力に変換し、この電圧出力は治療部位からの照射量
を表わす。これは所望ならば更に処理して出力制御装置
２３内で用いることができる。

治療部位上の既知の強度を有する九によって生ずる蛍光
量を読出すため妃、導電体３６はディジタル電圧計１２
４と電圧制御発振器１２６Ｋｉｌ気的＆Ｃ接続される。

ディジタル電圧計１２４は直読式で、′＃Ｌ圧制御発振
器１２６は交流電圧を発生しこれはスピーカ１２８に供
給されて可聴信号を与える。可聴信号のピッチによシ蛍
光量が示される。

ディジタル電圧計とスピーカを用いて本装置の利用’４
０）視覚及び可聴表示を与えるが、他の読出し方法を用
いることもでき、上記の好ましい実施り様では用いなか
ったが、信号なレーザ装置に供給しその強度又は周波数
のいずれか又はその両方をフィードバック系において変
更することができる。この信号を用いてオシロスコープ
上での視覚的判定を行うための信号を発生したシ、デー
タ処理装置に供給してディジタル信号に変換したシ更に
別の計算を行ってもよい。更にこの信号をチャートやグ
ラフに記録し解析することゑできる試験 本発明の新規な薬物を用いて主に動物について試験を行
なったが１体麓あたシ同一のまたは少ない相対薬物投与
％・を用いてヒトについて試験にしても同様な結果が得
られるであろう。気管支内に腫瘍を有するヒｉ・につい
て限られた程吹また試験を行ない次の表ｎ、　　ｍ、　
ｔｖおよびＶに示されるように前記予見が正しいことを
確認した。

本発明の薬物を使用する前記治療は、該治療が過度忙侵
襲的でなげれば、正常組織に対する累積損傷をおこすこ
となく反復使用できるものと思われる。この事実もまた
表ｎ１ｍ、ｔｖおよびＶに示したデータによシ裏付けら
れている。更に１本発明の薬物（ＤＨＥＪ　を、従来の
薬物と比べ１同等以上の結果をもたらす投与量で、使用
した患者の最近の試験は肺ガン患者の正常な組織に対し
て著しく低い毒性を示した。

前記の動物試験は新規な薬物を約４■／　ｋｇ（体Ｎ）
の投与量で使用したが、ヒトの１ｈ鵜を治療する場合、
１η／ｋｌ？（体重）程度の低投与量でも本発明の新規
な薬物を使用すれば有効であろう。とにかく、従来の薬
物の投与量の約１Ａ程度の投Ｆｊ量でも本発明の新規な
薬物は＠瘍を壊死させるのに同等な有効性を発揮する。

また、前記動物試験では新規薬物の注射から１日後に照
射を行ない、そして、ヒトの試験では２〜３日後に照射
を行なったが照射を開始する１で７日間放置しても腫瘍
を壊死させることができるであろう。更に、注射から照
射開始まで３時間〜３日間の放置時間は、望ましからざ
る組織中の薬物対正常組織中の薬物の最適治療比率を得
るため罠、ヒトの場合には一般的に好ましいものと思わ
れる。しかし、この放置時間は様々なタイプの組織に応
じて異なるものと思われる。最適治療比率は経験と蛍光
測定によって決定できる。また、正常組織に対する変化
率を最小におさえながら望ましからざる組織を破壊する
比率は望ましからざる組織と正常組織の両方の薬物レベ
ルにもとづいて選択される。

更に、薬物を活性化させるために１６０ｍＷ／Ｃｒｎ２
の強度を３０分間使用したが、ＩＷ／ｃｍ２のような高
い強度を２０分間または５ｍＷ／儂２程度の低い強度を
長時間にわたって使用し、腫瘍を壊死させることもでき
ると思われる。５ｍＷ／ｃｍ２未満の照射強度は、照射
時間にかかわ）なくおそらく何の治養効果ももたらさな
いであろう。４００ｍＷ／Ｃｍ　　よりも高い強度は、
ある場合には、望ましからざる熱効果をおこずことかあ
る。挿入円筒状ファイバーの場合、　５０〜５００　ｍ
Ｗ／ｃｒＩＬ（照射距離）の範囲内の出力は熱効果なし
に使用される。熱効果が望ましければ５００　ｍＶＪ／
ｃＩｎ　　以上の出力も使用できる。

ＤＢＡ２　　Ｈａ／ＤマウスにＳＭＴ　−Ｆ’肺鋤を移
植した。移植＠−の直径が５〜６ｙｎｍに達した時点で
、比較のために、マウセの体１４ｆ、　ｌ　ｋｇあたシ
フ、５■の投与量で従来技術の粗Ｌｉｐｓｏｎ訪導体を
マウスに注射した。

注射から約２４時間後、マウスの腫瘍部分を剃ってＦ毛
を除去した。マウスに１６０　ｍＷ／ｃｍ　　の強度で
アークランプから赤色光（６００〜７０００ｍＷ）　　
を３０分■」照射した。２０匹のマウスのうち１０匹は
処置後７日間腫瘍は全くあられれなかった。注射された
薬物は正常組織に比較して腫瘍細胞中に長期間保持され
る。

本明細書に開示された新規な薬物を使用してこの実験を
〈シかえした。従来技術のＬｉｐｓｏｎ試薬の投与量に
比べて約半量の薬物投与量＜　４　ｍｇ／　ｋｇ（体ｉ
）ｌを使用しても同等な結果が得られた。

別の試験において、工ＲＣ５ｗ１ｓｓ（Ａｌｂｉｎｏ）
マウスに粗Ｌｉｐｓｏｎ誘導体を治療投与量（７，５ｒ
ＩＩｇ７に９Ｃ体重））注射した。注射から約２４時間
後。

マウスの後足に前記の腫瘍応答研究で使用された同一の
光照射条件で照射した。後足の損傷は任意尺度（損傷な
し：０；完全壊死：５．Ｏ）で２．０と評価された。明
白な湿性落屑が認められた。足損傷部は約４０日後に徐
々に正常な状態にもどった。

本発明の新規な薬物を４■／　ｋｇ（体重）の投与量で
使用しこの実験を〈シかえした。処置後、極〈わずかな
紅斑および／または水腫がみとめられた。

前記の損傷尺度で１未満の評点であった。この状態は４
８〜７２時間後に跡形もなく消失した。この結果から１
本発明の薬物を使用する場合、皮膚の感光性は何ら重大
な問題ではないと確信するに至った。

動物による別の試験の要約は表１に示されている。これ
はマウスについて未釉製ＨＰＤと精製ＤＭＥ新規薬物を
比較し、マウスにおける薬物レベルを示すものである。

表　　　１ ３Ｈ−ＨＰＤおよび３Ｈ−ＤＨＥの組織レベル（μＩ／
ｇ（湿潤組織）（ＤＢＡ／２Ｈａ−ｒウス、ＳＭＴ−Ｆ
’肺腫瘍１０−Ｈｐｄ２４ｈ　　　１４．２±２９．７
±２．１　　７．１±１．２５−ＤＨＥ２４ｈ　　１９
．１±３．３　　ｓ、ａ−；２．３ｓ、１±２．９１０
−Ｈｐｄ７２ｈ　　　１３．８±６　７．３±３　　６
．１土１．１５−ＤＨＥ７２ｈ　　　１５　　土４　７
．６±２．５　　６．６±１．４０）０−Ｈｐｄ２４ｈ
　　　１．９±０．４　　０．７６±０．２５　０．３
３±０．１５５−Ｄｉ２４ｈ　　　２．７±１．４　　
０．６８±０．２６　０．１９±０．１１０−Ｈｐａ７
２ｈ　　　２．３±０．９　　１．２±０．７　　０．
７±０Ａｓ−Ｄｉ７２ｈ　　　２．３±０．８　　１．
９±０．６　　０．９±０．６１０−Ｈｐｄ２４ｈ　　
　３．５±１．２　　３．６±１．１５−ＤＨＥ２４ｈ
　　　３．４±１．３　　３．５±１．２１０−Ｈｐｄ
７２ｈ　　　２．８±１．９　　２．３±１．０８５−
ＤＨＥ７２ｈ　　　１．９±０．６　　１．６±０．５
（注）（１）組織あたシの最小動物数は１０匹であり。

最大は１７匹であった。

（２）腫瘍容量培増紘約３日間 前記の記載および添付図面から明らかなように。

本発明は、腫瘍の診断および治療に有用な、しかも関連
した従来技術の薬物に比べて低投与量で使用でき、更に
、制作用が極めておだやか力新規な薬物を提供する。本
発明は更に、該新規薬物の新規な製造方法および腫瘍の
治療に該薬物を使用する方法を提供する。

本明細書中に使用された用語および表現は本発明を記載
および説明するために用いられたものであり１本発明を
限定するものではない。従って。

本明細書に示された。または記載された特徴のうちのい
ずれか、またはその部分の全ての同等物を排除する意図
で該用語および表現を使用するものではない。更に１本
発明にもとることなく、好ましい実施態様について様々
な変更が為し得る。

【図面の簡単な説明】

第１図はメチルエステルの形をした薬物の質量スにクト
ルである。 ＠２図は薬物の水浴液の可視光スペクトルである。 第３図および３Ａ図は共に臭化カリウム中に分散された
薬物の赤外線スペクトルである。 第４図はジメチルスルホキシドを内部標準とした薬物の
１３０−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スはクトルである。 第５図および５Ａ図は共に、　Ｕ　Ｂｏｎｄｐａｃｋ　
Ｃ−１８カラムと共に使用した水会合可変波長検出器（
Ｗａｔｅｒ　　Ａｓ５ｏｃｉａｔｅ　　Ｖａｒｔａｂｌ
ｅ　　　Ｗａｖｅ　　ＬｅｎｇｔｈＤｅｔｅｃｔｏｒ）
　　のチャートであり薬物を表わすピーク生成を含むＨ
ｐＤの様々な成分類を示している。 第６図および６八図は共にＵ　Ｂｏｎｄ、ｐａｋ　Ｃ−
１８カラムと共に使用した水会合可変波長検出器のチャ
ートであり、薬物ＤＨＥの様々な成分を示してシランを
内部標準とした薬物の１３ＣＪＭＲスはクトルである。 拡大スペクトルは２０〜３０　ｐｐｍおよび５５〜７５
　ｐｐｍの範囲内で示されている。 第８図は本発明を実施するのに有用な装置のノロツク図
である。 第９図は本発明を実施するのに有用な別の装置のブロッ
ク図である。 第１０図は第９図に示す装置の一部を拡大して示して簡
略化した長手方向断面図である。 第１１図は第１０図に示された第９図の装置の一部の拡
大図である。 第１２図は第９図の一部の別の実施態様を示す部分的に
切欠きして簡略化した斜視図である。 第１３図は第９図の装置の一部の別の実施態様を示す部
分的に切欠きされた斜視図である。 第１４図は第１２図の実施態様の長手方向断面図である
。 第１５図は第９図の装置の一部の史に別の実施態様を示
す正面図である。 第１６図は第１４図の実施態様の部分的に切欠きされた
斜視図である。 ｍ１７図は第１４図の実施態様の一部の断面図である。 第１８図は第８図の一部の別の実施態様を示す部分的に
切欠きして簡略化した斜視図である。 第１９図は第８図の実施態様の別の部分の略図である。 第２０図は第９図の実施態様の更に別の部分の略図であ
る。 １０（ＩＯＡ）・・・光源　１２（１２Ａｌ・・・照射
モニターおよび制御装置　１４（１４Ａ）・・・光伝送
ユニット　２０（２０Ａ＋・・・光インターフエース装
置　２２（２２Ａｌ・・・モニター装＃２３・・・出カ
レベル制御装４ｍ　　２４Ａ・・・光学インターフェー
ス　２５．２９・・・読出し装＃　２６Ａ・・・フィル
ター　２７・・・積分器２８　　（２８Ａｌ・・・セン
サー３０・・・ビームスプリッタ−３ＯＡ・・・ミラー
３２（３２Ａ）・・・レンズ　３３・・・シャッター３
５・・・レンズ　３６・・・電気導体　３７・・・漏出
検出器　４０・・・光導波管　４２・・・伝達ヘッド　
５０・・・不透明ケーシング　５２・・・ソケット　５
４・・・イメージコントロール部　５６．７２，７４・
・・窓８０・・・光伝送ファイバー　８１・・・反射性
拡散枯料８２・・・拡散バルブ　８９・・・円筒ソケッ
ト　９０・・・中空円筒ステム　９２・・・反射器　９
３・・・開口部９５・・・反射部　９８・・・チョッパ
ー　１０６・・・ファイバーオプティック導波管　１３
０・・・外輪１３２．１３４，１３６・・・光導波管　
１３８・・・スば一シングウエツジ （外５名） ＦＩＧ、　１ （−一一一、−一一ノ ＦＩＧ、　１０　　　　ヨ

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. （１）感光性であり、腫瘍細胞中に局在下し、そして正
   常組織中よりも長い時間にわたって腫瘍細胞中に保持さ
   れる能力を有し、そして、血清タンパク質中で完全には
   個別成分に分かれない分子を活性成分として有する物質
   からなる組成物であって、 前記高分子量凝集体は２個の基を有する分子からなり、
   各基は環構造中に配置されており； そして、 前記物質中の活性成分中の前記分子の少なくとも５０％
   が水性溶媒中で分子量が１０，０００よりも大きな高分
   子量凝集体を形成する； ことを特徴とする前記組成物。
2. （２）高分子量凝集体を形成するポルフィリンの少なく
   とも一部分は次の分子式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。
3. （３）前記の基はＲ＿１に共有結合していることを特徴
   とする特許請求の範囲第２項記載の組成物。
4. （４）前記物質は大体Ｃ＿６＿８Ｈ＿７＿０Ｎ＿８Ｏ＿
   １＿１からなる実験式を有することを特徴とする特許請
   求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の組成物。
5. （５）前記物質は大体Ｃ＿６＿８Ｈ＿６＿６Ｏ＿１＿１
   Ｎａ＿４からなる実験式を有することを特徴とする特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の組成物。
6. （６）前記分子はフロリンであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。
7. （７）前記フロリンはリポソーム中に被包されているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の組成物。
8. （８）前記分子は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は１価よりも大きな原子価を有する原子
   を少なくとも１個含有する）で示されることを特徴とす
   る特許請求の範囲第６項記載の組成物。
9. （９）前記分子は少なくとも１個のクロリンを含有する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の組成物。
10. （１０）前記分子は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されることを特徴とする特許請求の範囲第９項記載
    の組成物。
11. （１１）Ｒ＿１は１価よりも大きな原子価を有する原子
    を少なくとも１個含有しており、Ｒ＿１はエーテル結合
    、置換エチルエーテル官能基、炭素−炭素結合または置
    換アルキル官能基であり、そして、Ｒ＿２〜Ｒ＿１＿５
    は分子量が１０００未満のその他の共有結合した化学基
    であることを特徴とする特許請求の範囲第１〜１０項の
    いずれかに記載の組成物。
12. （１２）特許請求の範囲第１項〜第１２項のうちのいず
    れかに記載の組成物を、望ましからざる組織を有する宿
    主に注射し；所定の時間を経過させ；そして、前記の望
    ましからざる組織に所定の強度で光を照射することを特
    徴とする腫瘍の生体内破壊方法。
13. （１３）前記物質は宿主の体重１ｋｇあたり約１〜４ｍ
    ｇの投与量で使用し、注射から照射開始までの間の放置
    時間は約３時間から７日間の範囲内であり、そして、前
    記照射強度は、照射が長時間にわたる場合少なくとも５
    ｍＷ／ｃｍ＾２であるが、照射時間が２０分間の場合７
    ５０ｍＷ／ｃｍ＾２を越えないことを特徴とする特許請
    求の範囲第１２項記載の方法。
14. （１４）前記宿主を照射する前記工程は光導波管から治
    療すべき区域に隣接する箇所に照射光を伝達し、そして
    、治療すべき区域に散光器から照射光を伝達する工程を
    含むことを特徴とする特許請求の範囲第１２項または１
    ３項記載の方法。
15. （１５）治療すべき区域から発生した輻射光を光導波管
    を通して伝達することにより光源にもどし、そして、前
    記輻射光を用いて照射線量を制御する工程を更に特徴と
    する特許請求の範囲第１２〜１４項のいずれかに記載の
    方法。
16. （１６）散光器による照射光の伝達工程は放熱性の空気
    充満球から照射光を送り出す工程を含むことを特徴とす
    る特許請求の範囲第１２〜１６項のいずれかに記載の方
    法。
17. （１７）照射強度は０．５ｍＷ／ｃｍ＾２〜１ＫＷ／ｃ
    ｍ＾２であり、斯くして熱効果が得られることを特徴と
    する特許請求の範囲第１２〜１６項のいずれかに記載の
    方法。
18. （１８）腫瘍に薬物としてフロリン、クロリンまたはＤ
    ＨＥを注射することを特徴とする特許請求の範囲第１２
    〜１７項のいずれかに記載の方法。
19. （１９）ピロールまたはピロール様部分をともなう分子
    を有する化合物を生成することによる光力学的物質の製
    造方法であって、前記化合物は感光性であり、腫瘍細胞
    中に局在下され、そして、正常組織中よりも長い時間に
    わたって腫瘍細胞中に保持される能力を有し、また、血
    清タンパク質中で完全には個別成分に分解されず、 ピロールまたはピロール様部分をともなう分子を有する
    少なくとも１種類の化合物と他の化合物類との混合物を
    調製し、そして、該混合物の残りの化合物類から前記１
    種類の化合物を少なくとも一部分分離することを特徴と
    する前記製造方法。
20. （２０）ヘマトポルフィリンから次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を生成し、そして、他の化合物から該
    生成化合物を少なくとも一部分分離することを特徴とす
    る特許請求の範囲第１９項記載の方法。
21. （２１）分離化合物中のＲ＿１は１価よりも大きな原子
    価を有する分子を少なくとも１個含有しており、そして
    、Ｒ＿１はエーテル結合、置換エチルエーテル官能基、
    炭素−炭素結合、または置換アルキル官能基であること
    を特徴とする特許請求の範囲第２０項記載の方法。
22. （２２）ヘマトポルフィリンを脱水してエーテルを生成
    することを特徴とする特許請求の範囲第１９〜２１項の
    いずれかに記載の方法。
23. （２３）化合物はその凝集体の分子量に応じて分離され
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１９〜２２項のい
    ずれかに記載の方法。
24. （２４）分離工程は分子量範囲が１００００以上の凝集
    体を選び出す工程およびこの分子量範囲に応じて分離す
    る工程を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１９〜
    ２３項のいずれかに記載の方法。
25. （２５）化合物を分離する工程は目的化合物の凝集体の
    若干量を１００００以上の所定の値よりも大きな分子量
    を有する化合物類から分離する工程を含むことを特徴と
    する特許請求の範囲第１９〜２４項のいずれかに記載の
    方法。
26. （２６）化合物を分離する工程は溶液のｐＨ値を９．５
    にあわせる工程；および得られた不純溶液を多孔性メン
    ブラン系を通過させて低分子量副生物を排除することに
    より精製を行なう工程を含むことを特徴とする特許請求
    の範囲第２１〜２５項のいずれかに記載の方法。
27. （２７）ヘマトポルフィリンを酢酸／硫酸と反応させて
    溶液を調製し、酢酸ナトリウム中で中和することによっ
    て粗生成物を沈殿させ、この粗生成物を水酸化ナトリウ
    ムで溶解させ、この溶液の酸度をｐＨ９．５にあわせ、
    得られた不純溶液を多孔性メンブラン系を通過させて低
    分子量副生物を排除することにより精製することを特徴
    とする特許請求の範囲第２１〜２６項のいずれかに記載
    の方法。
28. （２８）フロリンを生成し、このフロリンを分離し、そ
    して、新生組織中に侵入できる物質とこのフロリンを化
    合させることを特徴とする特許請求の範囲第１９項記載
    の方法。
29. （２９）フロリンを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と化合させる工程を特徴とする特許請
    求の範囲第２８項記載の方法。
30. （３０）化合工程はフロリンをリポソーム中に被包させ
    る工程を含むことを特徴とする特許請求の範囲第２８項
    記載の方法。
31. （３１）クロリンを生成し、このクロリンを分離し、そ
    して、新生組織中に侵入できる物質とこのクロリンとを
    化合させることを特徴とする特許請求の範囲第１９項記
    載の方法。
32. （３２）クロリンを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と化合させる工程を特徴とする特許請
    求の範囲第３１項記載の方法。
33. （３３）クロリンをリポソーム中に被包させる工程を特
    徴とする特許請求の範囲第３１項記載の方法。
34. （３４）クロリンをＤＨＥ中に被包させることを特徴と
    する特許請求の範囲第３１項記載の方法。
35. （３５）伝達光導波管（４０；第８図）およびレーザー
    からの輻射線を前記伝達光導管中に進入させる光インタ
    ーフェース装置（２０Ａ）からなる、特許請求の範囲第
    １９項記載の方法により製造された感光性物質を含有す
    る組織に光を照射するための、光源（１０；第８図）か
    らの光を伝達する装置（１２、１４；第８図）であって
    、流体に対して気密構造になっており、また、前記伝達
    光導波管（４０）と一対になる、伝達へッド（４２；第
    ８図、１１および８２；第１３図、１４および９２；第
    １５〜１７図）； および 前記伝達ヘッド輻射線をコントロールし、また、輻射線
    を伝達するための制御部（６２、５６；第１０図、８１
    ；第１４図、９９；第１７図）を有する； ことを特徴とする前記装置。
36. （３６）受光部（例えば、３７、７２、７４）を特徴と
    する受光路を更に有し、前記受光部は反射光を受光し、
    そして、該反射光を前記受光路を経てフィードバック信
    号として送信するのに適していることからなる特許請求
    の範囲第３５項記載の装置。
37. （３７）前記伝達ヘッド（４２）は輻射線を後方に通し
    、そして、輻射線を後方散乱させることのできる材料（
    ８１；第１３図および第１４図、９２；第１５〜第１７
    図）で作られており；前記伝達光導波管（４０）の一方
    の端部は前記伝達ヘッド（４２；第８〜第１１図、８２
    ；第１３および１４図、および９２；第１５〜１７図）
    中に位置しており；前記伝達ヘッドはおおむね円筒形状
    であり、そして、１インチ未満の直径を有し、；前記伝
    達ヘッドの壁の厚さは前記ヘッドの直径の１／４未満で
    あり、斯くして、血液の凝固を起こさせる温度にまで加
    熱される血液接触面は存在しないことを特徴とする特許
    請求の範囲第３５項または３６項記載の装置。
38. （３８）前記伝達ヘッド（９２）はカップ状であり、前
    記カップを封入する拡散面（９９）を有しており、そし
    て、その内部は反射性であり；前記カップの直径は１／
    ２インチ未満であり；前記伝達光導波管（９０）は前記
    カップ内に入り；そして、前記伝達光導波管の少なくと
    も１部を包囲し、そして、眼に輻射線をあてるために眼
    の近くに挿入しやすくするために前記伝達ヘッドに対し
    て或る角度で該伝達ヘッドに接続されていることを特徴
    とする特許請求の範囲第３５〜３７項のいずれかに記載
    の装置。
39. （３９）前記受光路は輻射線を電気信号にかえるための
    光センサー（２８Ａ；第９図、１１２；第１９図）を一
    方の端部に有することを特徴とする特許請求の範囲第３
    ５〜３８項のいずれかに記載の装置。
40. （４０）少なくとも１個のレーザー、前記レーザーから
    の輻射線を検知するセンサー（１１２、第９図）および
    輻射線量に関連した信号を発生させるための前記センサ
    ーおよび前記電気信号に応答する手段を特徴とする特許
    請求の範囲第３５〜３９項のいずれかに記載の装置。