JPS60500132A - 腫瘍の診断および治療のための精製されたヘマトポルフイリン誘導体ならびにその方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腫瘍の診断および治療のための精製されたヘマトポルフィリン誘導体ならびにそ の方法 本山ａは１９８２年９月２７日例米国出願第４２４，６４７号（発明の名称二腫 蕩の診断および治療のための精製されたヘマトポルフィリンの誘導体ならびにそ の方法）の一部継続出願で感光性薬剤を用いて悪咥唾席全診断することは先行技 術において周知である。１ウツド光線による腫傷実験被験者によって提示された 観点についての研究管（ＣＲＳａｃ、　Ｂｉｏｌ、　９１：　１４２３−１４２ ４．１９２４）において、著者であるポリカー）’　（Ｐｏｌｉｃａｒｄ　）は ある種のヒトおよび動物の腫瘍がウッドのランプにより照射した場合螢光を発す ると述べている。この赤色の螢光は腫瘍中に産生されたポルフィリン類によるも のでめった。”腫瘍を伴（Ａｕｌｅｒ）およびバンゼル（Ｂａｎｚｅｒ）　は、 ヘモグロビンの誘導体であるヘマトポルフィ・リンがラットに全身的に注入した のち腫瘍中では螢光を発するが正常な組織においては発しないであろうというこ と？示した２　′癌の検出および治療：ポルフィリン類２よび金属ポルフィリン 類に対する腫瘍性胎仔組織および外傷上再生組織の親和性”　（Ｐｒｏｃ、　Ｓ ａｃ、　Ｅｘｐｔｌ　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ。

腫瘍中に局在し、螢光を発すること全証明した。′腫瘍の検出におけるヘマトポ ルフィリン誘導体の使用”（Ｊ、　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ工ｎｓｔ、、　２６ ：１−８．１９６１　）中にリプノン（Ｌｉｐｓｏｎ）らハへマドポルフィリン の酢酸−硫醒処理によって製造された腫瘍に局在する優れた特［生をもつ粗製物 質を示している。

腫瘍選択性ポルフィリン化合物の光感受性のため、これらはまた腫瘍の治療にも 有用であるっ　“悪性重湯の光力学的僚五”（ＬａｎＬｓｔ　２　：１１７５− １１７７．１９７３）においてダイア七／ド（Ｄｌとａｎｄ）　らは病変を半う ラットにヘマトポルフィリンを注射し、白色光を照射し急のちり重傷の壊死全達 成している。′悪性腫瘍の治療のための光線照射療法’　（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ ｓ、　３８：　２６２８−２６３５，１９７８）およびｉ再発・准乳癌の治療に おける光線照射″（Ｊ、　Ｎａｔｌ　Ｃａｎｃｅｒ　工ｎｓｔ、６２．：　２３ １−２３７．１９７９　）においてドーエルテイ′（Ｄｏｕｇｈｅｒ　ｔｏｙ） らはヒト患者に対する光線照射療法全達成するために粗製のリプノン（Ｌｉｐｓ ｏｎ）へマドポルフィリン誘導体を用いることを報告しているう粗製のリプンン ヘマトボルフィリン誘導体（はあらゆる種類の細胞に入り、その大部分が血清か ら除かれたのちも腫瘍細胞中に保持される効力をもつ。その後赤色光線で照射す ると粗製のりプノン誘導体が励起され、これが今度・は酸素分子を励起する。励 起された酸素分子は約１マイクロ秒間存在する。これ（ζ腫瘍細胞壁を攻撃して 壊死を起こさせるのに十分な期間である。ｎ細胞辰面特住における光活性化され たポルフィリンの影響’　（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

Ｔｒａｎｓ、５：１３９−１４０，１９７７）においてケノセル（Ｋｅｓｓ＝１ ）は、唾傷細胞膜に２ける蛋白質の架橋か漏出および結果的に細胞破壊をもたら すと説明している。

この粗製のリプノンへマドポルフィリン誘導体ニーｉ正常な組織導体を用いた場 合、健全な皮膚の激しい浮挿ｄよび伽皮形成の起こる可能四がち乙。若干の患者 はこの薬剤で治療しｔのち３０日間は普通の日光にさらされることによってすら 有害な作用全受け６゜＠蕩冶僚用のよシ好ぼしい光増感剤（咀全身性毒注ｔもた ないものであろう、ぽたそのような薬剤ばより良い、組織分赦曲全もち、従って 身体からより速かに除かれるものであろう。

本発明者らの知る限り先行技術にはこのような物質は示されて本発Ｅ！Ａは、ヘ マトポルフィリンから誘導され、微孔質膜を介して濾過することにより精製され た高分子量の（すなわち１ポルフィリン単位よりも犬さい）凝集体として得られ 、選択的に暉瘍に局在し、螢光を発し、正常組織に対し有害な物質を生じること のない光誘導性反応により上記の悪性部位を壊死させる作用を示す新規な薬剤に 関する。

従って本発明の目的は、腫瘍の光線照射療法を行うために使用できる光感受注薬 剤を提供することである。

不発明の他の目的−一、腫癌選択性が高く、高琢量の治療光線に暴露したのちも 正常組織は比較的影響されない〕大輪を保つ新規な光感受注薬剤を提供すること であるユ本発明のさらに他の目的は、螢光を発し、悪１生部位を正確に４ 描与し、診断を補助する腫瘍選択性薬剤全提供することでるる。

本発明の他の目的は上記薬剤を製造する新規な方法を提供することであるっ 本発明のさらに他の目的は、腫瘍の位置全判定し、および／ま之は治療するため の新規な方法を提供することである。

不発明の他の口重′：Ｊ＞よび利点は離角の図面と関連づけた以下の記述つ為ら 明らかになるであろう。

第１図（″ｉ新規薬剤の質量スペクトル図である。

第２図は新規薬剤の水、＠液中：′ｃおける可洸光勝スペクトルである。

第３図および第３Ａ図は合わせて、臭化カリウムに分散させた新規薬剤の赤外ス ペクトル全示す。

第４図はジメチルスルホキシドを基準とした新規薬剤の１３Ｃ核磁気共鳴スペク トル図である。

第５図および第５Ａ図は合わせて、ウォーターズ・アンンエイソ可変波長検出器 （そのμポンドパックＣ−１８カラムと連結して使用）により得几スはクトル図 を表わし、新規薬剤に特徴的なピーク形成を含む各蓬成分のビーり全示す。

第６図および第６Ａ図は合わせて、ウォーターズ・アン／エイフ可変波長検出器 （そのμボンドバックＣ−１８カラムと連結して使用）により得を図を表わし、 新規薬剤自体のピーク形成を示す。

第７図は集合して本発明の高分子量凝集体を形成する単位であると思われるエー テルを描１．７−Ｎ友分子構造式である。

第８図２よび第８Ａ図は合わせて、ジューテロ化クロロポルム溶剤中におけるテ トラメチルンラン全基準とした新規薬剤の１３０核磁気共鳴スペクトル図を表わ す。２０〜３０　ｐｐｍおよび５５〜７５ｐ−の範囲（てついてはスぽクトルの 拡大図金示す。

発明全実施するため７：）好ましい態様美は丁べて無菌でなければならない） テフロン板覆した硼石攪件棒を入れた１００　ａｍｔ：容の三角フラスコに酢酸 ２８５ｍ１を添”ＪＤしたつ酢酸１攪拌し、徐々に濃悦酸１５ｍ１ｋ添加した。

塩酸ヘマトポルフィリン〔好捷しくはルセル社（Ｒｏｕｓｓｅｌ　Ｃｃｒｐｏｒ ａｔ、１ｏｎ）　（フランス、パリ）から得たもの〕１５．０１秤量し、このポ ルフィリンを上記の酸浴液に添加した。１時間攪拌した。

４１容のガラス製ビーカーを用いてガラス−蒸留器で得之蒸留水３１中の酢酸す ）　ｌ）ラム１５０ｇの溶液を調製した。１時間の終了時に上記ポルフィリン− 酸溶液を好ましくはワットマン／％ＩＦ紙により濾過し、戸液全５％酢酸す）　 ＩＪウム入すの上記ビーカー中に滴下した。５％酢酸ナトリウム溶液、儂この時 点で暗赤色の沈殿を含み、これを好ましくは時々攪拌しながら１時間放置した。

次いで暗赤色の沈殿を好ましくは上記の濾過法によシ再度濾過した。次いでこの 濾過処理で得几濾過塊全ガラスー蒸留水でＰ液がｐＨ５，５〜６．０になるまで 洗浄した（１５００〜２５００ｍｌの洗浄水が必要）。次いで濾過塊を好ましく は室温で風乾した。

風乾した沈殿をたとえば乳鉢と乳棒により微粉末が得られるまで摩砕した。次い で粉末を２００ｍ容の丸底フラスコに移した。次いでフラスコを回転エバポレー ターに接続し、真空下での回転を室温で好ましくは２４時間維持した。

こうして真空乾燥した粉末２０．０Ｏｎ、次いで好ましくは４１容のアスピレー タ−びん（礎石攪拌棒を入れてもよい）に入れたのち、これシζ０．　Ｉ　Ｎ木 矢化ナトリウム１０００ｖｒｌ全添；ｊＤシｆｃっこの浴液全灯てしくは１時、 間攪拌し、次いて好ましくはビユレットを用いてＩＮ塩醒を滴コした。７．０〜 ７．４のｐＨが得られ、このｐＨか１５分間安定であるぼでＩＮ項識士添加しｔ 。友とえばビユレットの読みにより、塩酸にょる木矢化ナトリウムの中和で生成 した塩化ナトリウムの量を計算することかでさる。

等加液は０．９％ＮａＣ１？　ｉｆｃはＮａＣｇ　９　ｇ／　ｅ　（溶液）であ る。

従って中相により生成したＮａＣ１Ｏ量を、溶液を等張Ｋｊるのに要するＮａＣ ｌ０量から差し引い之。計算量のＮａＣｅｋ次いてこの浴１夜に添加し、溶液を 好ましくは１５分間攪拌しｆｃ０次いで０９％Ｎａ（Ｊ溶液を添加することに： ９恩液の量を紀量４ｇにした。

次いで上記溶液全入れたアスピレータ−びんを、分子量１０．０００　用のフィ ルターパンク（ミリボア・コー＄ｌ１−７ヨ７．０１７３０マサチユセノソ州ベ ツトゝフオード）　ｋ　備工ｆｃ　＞リボア・ベリコン・カセット／ステムに導 通する輸送管路に接続しｔ。この濾過操作中溶液つｐＨ・は７０〜７２であるこ とが好ましく、溶液の温度は周囲温度であることが好ましい、バリコン・カセッ ト／ステムは好ましくは少なくとも２５キの等張食塩ｅを含有すべきである。

セン動式供給ポンプを始動し、溶液全ベリコン・カセノｌ−システムに好ましく は１１０−２０ｐｓｉ　（約１１７〜１．４！＜Ｌ’ｃｒｎ２）　の圧力で導通 した。圧力はこのシステム中の流速に応じて異なるであろう。このシステムにｖ ｉｖ＝過の間（（食塩液を添加して、溶液の入っている連部アスピレータ−びん 内の内容物量７ｆ：４／？に維持する、 濾過操作は溶液が高分子量の生物活１住をもつ生成物のみで含有するまて読げら れ之つこの時点で示反応のモノマー（−もはや存在しなかった。禾反応物がフィ ルターンステムの微孔質膜により除去されたことは、高分子量の生物活％ｆもつ 生成物をバイオゲルＰ−１０カラム〔たとえば）ぐイオラド社（カリフォルニア 州すツテモンド）から入手される〕で分析することにより、あるいは可変波長検 出器に接続したμボンドバックＣ−１８カラム〔几とえはウォーターズ・アノ／ エイフ（Ｍ３　ミルフォーＭ　）から入手される〕を用いる高性能液体クロマド グシフイーに上り確認された。これについてはのちに述べる。

生成物の籏度は食塩液を供給せずにＳＩＪコ／・カセット／ステムを操作するこ とにより高くなるであろう。また生成物の濃度は食塩液の添加により低下するで あろう。溶液中の新規薬剤の濃度が約２．５ｒｒｇ／ｍｌであることが好せしい 、。

ＤＢＡ２Ｈａ／Ｄ　７ウス、ｃＳｔｖｌＴ　−Ｆ腫瘍？移値シ＊、移植さまた腫 瘍か直径５〜６ｍｍＫ達した時点で、マウスに比較のため先行技術◇でよるリブ ソン誘導体７．５　ｒｎ９／ｋｇ（体重）の量を注射した。注射の約２４時間後 にマウスの腫賜領域を除毛した。このマ８ ウスをアーク灯から発せられる強度１６０ｍｗ／／ｃｍ２　の赤色光線（６００ ０〜７０００Ａ）　に３０分７ａ’ｌ暴露した。２０匹中１０匹が処理の７日後 （・て明瞭な腫瘍を示さなかつ之。注射された薬剤は正常組織と比較してより長 期間腫瘍細胞中に保持された。本発明に示さユた新規な薬剤？用いてこの操作を 繰］返し、同等の結果全得几。たたしこれ（仁先行仮術：（よるリフソン薬剤に 比してわず刀・約１壱（４・πｑ／Ｋｑ（体重））の薬剤量？用いて得られた。

比較的長波長の可視光線が組織全透過しうること？利用して、腫瘍全照射するこ とにより腫傷を治療するｔめに赤色光疎音用いる。

照射は直接照射により、またはファイバーオプチソクスにより行うことができ、 これにより一般に外斜手術せずに身体のいかなる部分をも照射することができる 。

さらにイ世・Ｄ試験ＩＣおいて、工ＣＲスイス（白子）マウスに粗製リプソン誘 導本の治療用量（７，５ｍり７Ｋｇ・体重）を注射した。

この注射の約２４時間後に後両足を上記の腫瘍反応試験に用いたのと同じ光線条 件に暴露した。後足に対する損消に、００が損傷なし、５．０が完全な壊死とす る暫定的判定基準において２０と評価された。湿性落屑が明瞭であバこの足領域 は約４０日後に徐々に正常に戻った。本発明の新規薬剤を４■／ｋｇ（体重）の 用量で用いてこの操作を繰９返した。処置ののちごくわずかな紅斑お：び／よた は浮、１が認められた。この状態は４８〜７２時間後に消失し、残留効果は！２ められなかつフｔ。このことから。

この新規薬剤全使用する際、は、光線に対する皮膚の感受性はもはや重大な問題 ではなくなると考えられる。

ペリコンンステムによシ得たこの新規薬剤は、塩酸ヘマトポルフィリン全酢酸寂 よび硫酸で処理したのち適宜加水分解することによって誘導された高分子量物質 である。これが分子量１０．０００のミリボア・ペリコン・フィルターパックを 通過しなかつ元ことから、分子量が１０．０００より犬であることが示される。

この新規薬剤の質量分析（第１図）は質量数１４９，２１９゜５９１．６０９（ ○特Ｑて強いピークを示し、１２００，１２１８゜１２９０．１８０９に特徴的 ではあるがよシ小さなピークを示す。

新規な橙赤色の薬剤（水溶液）の分光光度分析（第２図）により、約５０５．５ ３７，５６５および６１５ミリミクロンに防備（（特定されたピークが認められ る。

臭ｆヒカリウム中に分散させた新規薬剤の赤外分光光度分析（第３図２よび第３ Ａ図）により、水素の伸昂に伴う幅広いピークが認められ、このピークは約３０ ミクロンに中心１もち、約３４ミクロンにンヨルダーをもつ。これよりも小さな ピークが約６４．７１．８１．９．４．１２および１５ミクロンに認められた。

新規薬剤の二ナトリウム塩請導体の元素分析は、これが実験式Ｃ３４Ｈ３５−３ ６Ｎ４０５−６Ｎδ２　をもつことを示す。本薬剤からに？ける不薬、１すの１ ３Ｃ核磁気共鳴分析（第４図）は約９．０ル１Ｍ（−ＣＨ３）、１８．９　ｐｐ ｍ　（−ＣＨ２−）、２４．７ｐｐｍ（Ｃ旦３ＣＨＯＨ）、３４．５ｐｐｍ（− ＣＨ２−）、６２ｐｐＩＩｌ（ＣＨ３ＣＨＯＨ）、９４．５−障（−Ｃ，メチン ）、１３０〜０ はすべて約３７５ｐｐＩ］におけるジメチルスルホキシドゝの共鳴に対比したも のである。約１１８および１２７ｐｐｍにおける何方的なビニル基のピークは新 規薬剤のものかまたは恐らく不純物を表わすものであろう。

国際出願明細書第７頁、第４〜１３行（前記（Ａ）の第７節）に記載した濾過さ れていない反応生成物全ウォーターズ・アンシエイノ社ｃμボントノ２ツクＣ− １８カラムからまず順次メタノール、水およヒＢ！（２０：　５　：　１　）を 用いて、次いでテトラメチル７ラン２よび水（４：１）ｔ−用いて溶難したとこ ろ、４種の厄介が認めらｎ几。３種の副生物は、ブリンクマン（Ｂｒ　ｉｎ価ａ ｎ）ＳＩＬシリカプレートおよび溶離剤としてのベンゼン−メタノール−水（６ ０：４０：１５）金剛いて薄層クロマトグラフィーにより標準試料と比較するこ とによって、それぞれ約０．１９　、０．２３および０．３９のＲｆ値をもつヘ マトポルフィリン、ヒドロキシエチルビニルジューテロポルフィリンおよびプロ トポルフィリンであることが確認された（第５図）。

第５Ａ図に示された第４成分が生物活性をもつ本発明の薬剤であった。クロマト グラフィー（第６図および第６Ａ図）によ・ペリコン・カセットンステムを用い ることによって本発明薬剤の処理中に上記の不純物が除かれたことか示される。

生物活性金もつ本発明薬剤）工、第７図：・こ示されるように２個のヘマトポル フィリン分子間でヒドロキシエチルヒ゛ニル基の連結により形成されたエーテル 分子の凝集体であると思われる。

この連結は第７図において番号でつけに３位または８位のヒト１ ０キンエチルビニル基により起こると思われる。連結はエーテルの両半分におい て３位で、エーテルの両半分シておいて８位で、あるい（はエーテルの一方の半 分において３位で、またエーテルの他方の半分において８位で行われるであろう 。

これらの構造のものはエチルエーテルの誘導体として命名することができる５ｔ なわち ビス−１−＋３−（１−ヒドロキシエチル）ジューテロポルフィリン−８−イル ）エチルエーテル（第７図に示し念もの）。

他の構造の異性体は以下のように命名できるっ１−＋３−（１−ヒドロキシエチ ル）ジューテロポルフィリン−８−イルｌ−１’−＋８−（１−ヒト８０キンエ チル）ジューテロポルフィリン−３−１ル）エチルエーテル、４Ｌ＜は１−（８ −（１−ヒドロキシエチル）ジューテロポルフィリン−３−イ／Ｌｌ−１’１３ −ヒドロキシエチル）シューテロポルフィリン−８−イル）エチルエーテル、　 および ビス−１ｉ８−（１−ヒドロキシエチル）シューテロポルフィリン−３−（ル） エチルエーテル エーテルの形成に用いられていない３位または８位のヒドロキシエチル基の一方 または双方が脱水されてビニル基を形成していてもよい。まだ実験されていない が、経験によれば第７図に示すエーテルはこの構造の種々の位置で水素原子、ア ルキル基、カルボン醗基２よびアルコール含有基の種々の組合せｌζより置換さ れていてもよい。さらにこれらの構造に多数の可能な光学異１体が存在する。

ジューテロ化クロロホルム中においてテトラメチル７ランを１２ 基準とした本薬剤の１３Ｃ核磁気共鳴分析（第８図および第８Ａ図）によシ、先 きに第４図に認められなかった２本の付加的吸収が明らかになつ之。第４図の２ ４７ｐ四および５２ｐｐｍにおけるピークは第８Ａ図においてそれぞれ２５．９ ｐ戸および６５．３隼に移行した。しかし第８図に２いて２７．９ｐ四２よび６ ８４ｐ−に新たに生じたピークは、それぞれ第８Ａ図における３位のＣＨ３およ びＨ−Ｃ−ＯＨＫ関する共鳴を表わす。これらの新たに生じた共鳴、・ま、第７ 図に范いた分子式で立証する。

新規薬剤を用いた試、験、ま現任動物について行われているが、ヒトについても 体重当ｔジ等しいかまたはより少ない相対量の薬剤を用いて同等な佑来が得られ るであろうと確信される。本発明の薬剤チルいた前記の治療は、その治療が過度 に激しくない限り正常な組織に累積損篇を与えることなく反復採用できると確信 される。

前記の動物実験では新規薬剤的４　ｍｑ／ｋｇ（体重）の用量上用い足が、ヒト の腫瘍の治療には新規薬剤音用いると１■／ｋｇ（体重）程度の低い用量で有効 であると確信される。いずれの場合も、先行技術によるポルフィリン関連薬剤に つき必要な先行技術ｉｃよる用量のわずか約ｌ／２の用量の新規薬剤が、腫瘍の 壊死全達成するのに同等の効力をもつ。

また前記の動物実験では新規薬剤注射の１日後に光線照射全採用しｔが、光線照 射までに７日までの遅１があっても壊死を達成することができ、注射と先勝照射 の間に２〜４日の時間的遅れはヒトの場合は一般に好ましＶと考えられる。

さらに、本薬剤を活性化するために１６０　ｍ　ｗ／ｃｍ　２．３０分間の光度 を採用したが、４０００ｍＷ／／Ｃ１ｎ２　程度の高い光度全２０分間または５ ｍＷ／／Ｃｍ２　程度の低い光度全長時間採用しても壊死全達成できると確信さ れる。５ｍｗ／ｍ２よｐも低い照射強度憔、適用期間に関：系なく治療効果？有 しないと思われる。

以上の記述および離角の図面から１本発明によれば腫瘍の診断および治療に有用 であり、関連する先行技術による薬剤と比較して少量の薬剤ヲ匣用することがで き、その結果副作用がより軽度（Ｃなることか認められるであろう。１良本発明 によれば新規薬剤全製造するための新規な方法、および本薬剤を腫瘍の治療：’ ｔｃ用いるための新規な方法も提供される。

ここで用いた用語および表現（は説明のための用語として用いたものであって制 限するものではなく、これらの用語および表現の採用、は図示しもしくは記述さ れた特色またはそれらの一部のいずれかと同等なものをいずれも除外するもので はなく、また請求の範囲に示された本発明の範囲内で種々の変更？なしうるもの と認識される。

イ 手続補正書（方式） ％式％ ヘマトオ０１しフイソ／　うＩ′：＝イアＥ　ち　Ｑ’　４．ｌＨ４ダノ恥６、 補正をする者 事件との関係　出　願　人 ６、補正の対象 Ｚ補正の内容 国際調査報告 、−１，−１□−−−１Ａ−−１ニー、ｌニー−ｙ−ｐＣＴ／（］！’；’１３ １０１３７９第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号優先権主張　［相］１９８胡４月 １日［相］米国（Ｕ　Ｓ）０４８１３４５０発　明　者　ドウバーティ、トーツ ス・ジエ　アメ１イ　ニス１ ■発明者　ボッター、ウィリアム・アール　アメ１−ス１ リカ合衆国ニューヨーク州１４０７２．グランド・アイランド、ウド・オークフ ィールド２３０６ リカ合衆国ニューヨーク州１４０７２．グランド・アイランド、イト・リバー・ ロード１８７６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、腫瘍に局在しおよび／また。シま腫瘍を破壊するために有効であシ、螢光性 および光感受性であシ、正常組織と対比して腫瘍細胞に局在しかつ保持される性 質？有し、可視スペクトルにおいて約５０５，５３７，５６５および６１５ミリ ミクロンに吸収ピークを有し、赤外スにクトルにおいて約３．０．３．４，６． ４゜７．１．８．Ｌ９．４．１２′；、−よび１５ミクロンに吸収ピークを有し 、１３Ｃ，Ｂ磁気共鳴分析においてジメチルスルホキシドの共鳴ピーク３７．５ ｐ四全基皇にして約９．０，１８．９．２４．７．３４５゜６２．９４．５，１ ３０−１４５．１７１．７ｐｐｚ　ｌ　ラび：Ｃ恐らく１１８および１２７ｐｐ ｍに吸収ぎ−クを有するものであるポルフィリン誘導体の高分子量凝集体物質。 ２、質素スＲクトル分析により質量数１８９９，１８６６．１８０９゜１２９０ ．１２００．６０９，５９１，２１９および１４９全示す、請求の範囲第１項記 載の物質。 ３、約２．５７ｎ９７　ｍｌの濃度をもつ液体の状態である。請求の範囲第１項 記載の物質。 ４　液体の状態にｐＨ約７．０〜７２の等張食塩液が含まれる。 請求の範囲第３項記載の物質。 ５　色調が橙赤色である、請求の範囲第１項記載の物質。 ６・　は）？　”３４Ｈ３５−３６Ｎ４０５−６Ｎａ２　の実験式をもつ、請求 の範囲第１項記載の物質。 ７、請求の範囲第１項記載の物質を製造および清製する方、宍であって、ヘマト ポルフィリンを酢酸／硫酸と反応させて溶液となし、酢酸ナトリウム中で中和さ せることにょジ粗生成物を沈５ 殿させ、この粗生成物を水酸化ナトリウムにより溶解し、溶液の酸性度を塩酸に よ、！１ｌｐＨ７，０〜７．２に調整し、そして得られ几不純な溶液を多孔質膜 系に通すことにより低分子量の副生物全除去し、これにより渭製で行うことよシ なる方法゛。 ８、不純な溶液を膜系（て通す前ンて該溶液′（塩化す）　ＩＪウム全添加して 溶液を等張（ですることを含む、請求の範囲Ｍ７項記載の方、去。 ９　溶液状の物質が約２．５７７９　／雇の１度を有し、液体の添加またσ＝除 去：・てよシこの濃度を得るべく調整され乙、請求の範囲第７項記載の方法。 １０、操作全体にわたって周囲温度が実質的に保持される、請求の範囲第７項記 載の方法。 １１、請求の範囲第１項記載の物質を用いて＠瘍細胞をインビボで破壊する方法 であって、該物質を宿主に注入し、あらかじめ定められた期間待ち、次いで宿主 をあらかじめ定められた強さの光線で照射することよりなる方法。 １２、該物質を宿主の体重１ｋｇ当たシ約１〜４ｍｔ）の用蛋で使用する、請求 の範囲第１１項記載の方法。 １３、注入と照射の間の時間的遅れが約１〜７日間の範囲である。 請求の範囲第１１項記載の方法。 １４、照射の強さが少なくとも５−ＩＪＷ／ｃＪｎ２で長期間であり、ただし４ ０００　＝ｎｗ／ｃｍ２　で２０分間よりも犬さくはなへ請求の範囲第１１項記 載の方法。 １５、該物質をマウスの体重１ｋｇ当たり約４ｍ＆の用１で使用し、の間の時間 的遅れが約２４時間である、請求の範囲第１１項記載の方法。 の範囲第１１項記載の方法。 １７、分子式： ６”潜（内容に二更なし）　特ν１６０−５００１３２　（２）９ 全有し、腫瘍に局在しおよび／または腫瘍を破壊するｔめに有　あって。 効であシ、螢光性および光感受性であり、正常組織と対比して腫瘍細胞に局在し かつ保持される性質を有し、可視スペクトルにおいて約５０５，５３７，６５６ および６１５ミリミクロンに吸収ピークを有し、赤外スペクトルにおいて約３． ０．３４゜６４．７１．８．１．９．４　、１２．”、−よび１５ミクロンに吸 収ピーク全盲し、”ｃ　核磁気共鳴分析に２いてジメチルスルホキン１゛の共鳴 ピーク３７．ｓｐｐｍ：基準′でして約９．０．１８，９．２４７．３４．５． ６２．９４５，１３０−１４５，１７１．７ｐｐｍならびに恐らく１１８および １２７ｐｐｍに吸収ピークを有し、１３Ｃ核磁気共鳴スはクトルにおいてデユー テロ化り８−ロロホルム溶剤中でテトラメチル７ランの共鳴ピークを基準にして 約２７９および６８．４ｐｐｍにも付加的な吸収ピークを有するものであるポル フィリン誘導体の高分子凝集体物質。 １８、質量スペクトル分析によシ質量数１８９９，１８６６．１８０９．１２９ ０．１２００．６０９．５９１．２１９および１４９を示す、請求の範囲第１７ 項記載の物質。 １９、約２．５　ｍｔｙ　／　、ｎｌ！の濃度全もつ液体の状態である、請求の 範囲第１７項記載の物質。 ２０、液体の状態ＫｐＨ約７．０〜７．２の等侵食塩液が含まれる。 請求の範囲第１９項記載の物質。 ２１、色調が橙赤色である。請求の範囲第１７項記載の物質。 ２２、はぼＣ６８Ｈ７ｏＮ８０１、（Ｎａ＋Ｈ）４　の実験式をもつ、請求の範 囲第１７項記載の物質。 ２３、請求の範囲第１７項記載の物質を製造および精製する方法で−５（ｒ不） Ｖノ１ソノτ酢以／訊以ζ反心ｄぞ（愉仮こなし、酢酸ナトリウム中で中和する ことによシ粗生成物全沈殿させ、この粗生成物全水酸化ナトリウムにより溶解し 、溶液の酸性度を塩酸（てよシｐ’Ｈ７，ｏ〜７，２に調整し、そして得ら゛れ た不純な溶液士多孔質膜系（て通すことにより低分子量の副生物を除去し、これ により精製を行うことよシなる方法。 ２４、不純な溶夜全膜系に通す前に該溶液：厖塩ｉｔｓす）　ＩＪウムを添加し て溶液を等張にすることを含む、請求の範囲第２３項記載の方法。 ２５、浴液状の物質が約２．５−ｎｑ　／ｍｊ、の濃度を有し、液体の添加また ・ｌま除去によりこの濃度全得るべく調整される、請求の範囲第２３項記載の方 法。 ２６、操作全体にわたって周囲温度が実質的に保持される、請求の範囲第２３項 記載の方法。 ２７、請求の範囲第１７項記載の物質を用いて＠癌細胞をインビボで破壊する方 法であって、該物質全宿主に注入し、あらかじめ定められた期間待ち、次いで宿 主全あらかじめ定められた強さの光線で照射することよりなる方法。 ２８、該物質を宿主の体重１ｋｇｐ之り約１〜４　＋７１４７の用量で使用する 、請求の範囲第２７項記載の方法。 ２９、注入と照射の時間的遅れが約１〜７日間の範囲である、請求の・範囲第２ ７項記載の方法。 ３０、照射の強さが少なくとも５　ｍ　ｗ／Ｃｍ２で長期間であり、たたし４０ ００ｍｗ／Ｃｍ２で２０分間よりも大きくはない、請求の範囲第２７項記載の方 法。 ２０ ３１、該物質をマウスの体重１ｋｇ当たシ約４ｍ夕の用Ｉで使用し、照射の強さ が約１６０ｍｗ／ｍ　２　で約３０分間であり、注入と照射の間の時間的遅れが 約２４時間である、請求の範囲第２７項記載の方法。 ３２、照射光線が波長６０］０〜７０００Ａ　の赤色光線である。 請求の範囲第２７項記載の方法。 ３３、構造中の種々の位置で水素原子、アルキル基、カルボキン基およびアルコ ール含有基１個または２個以上で置換され几、詩工の範囲第１７項記載の物質。 ３４、宿主の体重１ｋｇ当たり約１〜４ｍ９の用量の注射用製剤であって、該製 剤の成分として前記用量で腫瘍に局在しおよび／または腫瘍を破壊するために有 効であり、螢光性および光感受性であり、正常組織と対比して腫瘍細胞７Ｉ５在 しかつ保持される性質を有し、可視スペクトルにおいて約５０５，５３７．５６ ５および６１５ミリミクロンに吸収ヒ０−りを有し、赤外スペクトルにおいて約 ３０．３．４，６．４．７．１．８．Ｌ　９．４，１２および１５ミクロンに吸 収レーク全盲し、１３Ｃ核磁気共鳴分析においてジメチルスルホキシドの共鳴ピ ーク３７．５ｐｐ＋ｎｔ基準にして約９．０．１８，９．２４，７，３４５．６ ２．９４．５，１３０−１４５゜１７１．７　ｐｐｍならびに恐らく１１８およ び１２７贈に吸収ピークを有するポルフィリン誘導体の高分子量凝集体全含有す る注射用製剤。 ３５、核用量の薬剤を宿主に注射したのちの該薬剤の活性化が。 宿主に波長６０００〜７αｏｏ′Ａの赤色光線全照射して該薬剤を活性化するこ とによって行われる、請求の範囲第３４項記載の薬剤。