NO166284B - Fremgangsmaate for fremstilling av en stoffblanding som ereffektiv til lokalisering og/eller oedeleggelse av tumorer. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en stoffblanding som ereffektiv til lokalisering og/eller oedeleggelse av tumorer. Download PDFInfo
- Publication number
- NO166284B NO166284B NO84842089A NO842089A NO166284B NO 166284 B NO166284 B NO 166284B NO 84842089 A NO84842089 A NO 84842089A NO 842089 A NO842089 A NO 842089A NO 166284 B NO166284 B NO 166284B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tumors
- substance mixture
- hematoporphyrin
- molecular weight
- ppm
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 35
- 230000004807 localization Effects 0.000 title abstract 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 150000004033 porphyrin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 abstract description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 abstract description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 5
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000143252 Idaea infirmaria Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- VFQCKFQOPJATGZ-WORMITQPSA-N 2-(2-deuterio-3-ethenyl-23H-porphyrin-21-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C2=C(C(=C1C=C1C=CC(C=C3C=CC(=CC=4C=CC(=C2)N=4)N3)=N1)[2H])C=C VFQCKFQOPJATGZ-WORMITQPSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- JZRYQZJSTWVBBD-UHFFFAOYSA-N pentaporphyrin i Chemical compound N1C(C=C2NC(=CC3=NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 JZRYQZJSTWVBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- UTZNELIJGYWMKS-UHFFFAOYSA-N phenylmethanol;hydrate Chemical compound O.OCC1=CC=CC=C1 UTZNELIJGYWMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- -1 porphyrin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0071—PDT with porphyrins having exactly 20 ring atoms, i.e. based on the non-expanded tetrapyrrolic ring system, e.g. bacteriochlorin, chlorin-e6, or phthalocyanines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0075—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by spectroscopy, i.e. measuring spectra, e.g. Raman spectroscopy, infrared absorption spectroscopy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
- A61B5/0082—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes
- A61B5/0084—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence adapted for particular medical purposes for introduction into the body, e.g. by catheters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0601—Apparatus for use inside the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/06—Radiation therapy using light
- A61N5/0613—Apparatus adapted for a specific treatment
- A61N5/062—Photodynamic therapy, i.e. excitation of an agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte til å syntetisere og rense et høy- molekylært aggregat, avledet fra hematoporfyrin, hvilket materiale er nyttig ved lokalisering av og behandling av tumorer. Substansen dannes ved hydro- lyse av reaksjonsblandingen av hematoporfyrin og eddiksyre-svovelsyre. Materialet renses ved å sirku- lere råproduktet gjennom et mikroporøst membransystem hvor utelukkelse av lavmolekylære biprodukter oppnåes. Substansen er tumorselektiv og fotosensibiliserbar. Den holdes tilbake i tumorer lengre enn i normalt vev og fluorescerer rødt for å fremme diagnosen. Kraftig bestråling av tumorer som holder substansen tilbake, resulterer i nekrose, mens normale vev som generelt har eliminert middelet, holder seg stort sett upåvir- ket. Det høymolekylære aggregat har en empirisk formel som er omtrentlig C,nH7nNBO1.. (Na pluss H)..
Description
Det er velkjent fra tidligere å diagnostisere ondartede tumorer med fotosensitive midler. I "Etudes Sur Les Aspects Offerts Par Des Tumeur Experimentales Examinee A La Lumiere De Woods", CR Soc. Biol. 91:1423-1424, 1924, bemerket forfatteren, Policard, at noen menneske- og dyre-tumorer fluorescerte når de ble bestrålet med en Wood's lampe. Den røde fluorescens ble tilskrevet porfyriner som ble dannet i tumoren. I "Untersuschungen Uber Die Rolle Der Porphine Bei Geschwulst-kranken Menschen Und Tieren", Z Krebsforsch 53:65-68, 1942 viste Auler og Banzer at hematoporfyrin, et derivat av hemoglobin, ville fluorescere i tumorer, men ikke i normale vev .efter systemisk infeksjon i rotter. I "Cancer Detection and Therapy. Affinity of Neoplastic Embryonic and Traumatized Regenerating Tissue For Porphyrins and Metalloporphyrins", Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 68:640-641, 1948, viste Figge og medarbeidere at injisert hematoporfyrin ville lokaliseres og fluorescere i flere typer av tumorer fremkalt i mus. I "The Use of a Derivative of Hematoporphyrin in Tumor Detection", J. Nati. Cancer Inst. 26:1-8, 1961, beskrev Lipson og medarbeidere et urenset materiale, fremstilt ved eddiksyre-svovelsyre-behandling av hematoporfyrin, hvilket materiale hadde en overlegen evne til å lokaliseres i tumorer.
Den fotosensitive egenskap hos tumor-selektive porfyrin-forbindelser gjør dem også egnet ved behandling av tumorer. I "Photodynamic Therapy of Malignant Tumors", Lancet 2:1175-1177, 1973, oppnådde Diamond og medarbeidere tumor-nekrose efter at rotter med lesjoner ble injisert med hematoporfyrin og utsatt for hvitt lys. I "Photoradiation Therapy for the Treatment of Malignant Tumors", Cancer Res. 38:2628-2635, 1978 og "Photoradiation in the Treatment of Recurrent Breast Carcinoma", J. Nati. Cancer Inst. 62:231-237, 1979, beskrev Dougherty og medarbeidere anvendelse av det rå Lipson hematoporfyrin-derivat for å oppnå fotostrålingsbehandling på menneske-pasienter. Det rå Lipson hematoporfyrin-derivat har evnen til å trenge inn i alle typer celler og til å bli holdt tilbake i tumorceller efter at det i hovedsaken har forlatt serumet. Påfølgende bestråling med rødt lys eksiterer det rå Lipson-derivat som i sin tur eksiterer oksygenmolekyler. De eksiterte oksygenmolekyler eksisterer i et mikrosekund - tilstrekkelig lenge til å angripe tumor-cellevegger og fremkalle nekrose. I "Effeets of Photo-Activated Porphyrins in Cell Surface Properties", Biochem. Soc. Trans. 5:139-140, 1977, forklarte Kessel at fornetning av proteiner i tumor-cellemembraner forårsaker lekkasje og endelig celle-sammenbrytning.
Det rå Lipson hematoporfyrin-derivat trenger inn i normalt vev og forårsaker uakseptabel skade når terapeutisk lys som er tilstrekkelig til å behandle store tumorer, settes på. Alvorlig ødem og dannelse av dødt kjøtt på frisk hud kan forekomme når det rå Lipson-derivat anvendes. Noen pasienter skades til og med når de utsettes for vanlig sollys 30 dager efter behandling med midlet. En bedre fotosensibilisator for behandling av tumorer ville ikke ha noen systemisk giftighet. Midlet ville ha en bedre vevsfordeling slik at det raskere ville forlate kroppen. Den tidligere litteratur som vi kjenner til, beskriver ikke et slikt stoff.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en stoffblanding som er effektiv til lokalisering og/eller ødeleggelse av tumorer, og som er fluorescerende og lysfølsom og har evnen til å bli lokalisert i og holdes tilbake i tumorceller sammenlignet med normale vev, idet nevnte stoffblanding er et høymolekylært aggregat av et porfyrinderivat, som har aggregatvekter på over 10.000 og er tilnærmet fritt for aggregatvekter under 10.000,
og idet nevnte stoffblanding har et synlig spektrum med absorpsjonstopper ved 505, 537, 565 og 615 nm, et infrarødt spektrum med absorpsjonstopper ved 3,0, 3,4, 6,4, 7,1, 8,1, 9,4, 12 og 15 micron, et karbon-13 NMR resonansspektrum ved 9,0, 18,9, 24,7, 34,5, 62, 94,5, 130-145 og 171,7 ppm i forhold til en 37,5 ppm resonans for DMSO, og et massespektrum som viser massetall på 1899, 1866, 1809, 1290, 1200, 609, 591, 219 og 194. Fremgangsmåten karakteriseres ved at pH-verdien i en vandig suspensjon av et hematoporfyrin-derivat som kan
oppnås ved omsetning av hematoporfyrin med eddiksyre/svovelsyre, reguleres til 7,0-7,4, og det resulterende derivat utfelles; og de høy-molekylære aggregater utvinnes ved filtrering gjennom et membransystem som utelukker substanser med en molekylvekt under 10.000.
Den fremstilte stoffblanding lokaliseres selektivt i tumorer, er fluorescerende og fremkaller nekrose av nevnte ondartetheter ved lys-fremkalt reaksjon uten vesentlig skade på normalt vev. Den kan derfor anvendes til å frembringe foto-strålingsterapi av tumorer. I og med at den er meget tumorselektiv, etterlater den normalt vev forholdsvis upåvirket efter å ha vært utsatt for sterke doser av terapeutisk lys. Fordi den fremstilte tumor-selektive stoffblanding fluorescerer, viser den ondartetheten og fremmer diagnosen.
Andre formål og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse, tatt i sammenheng med de ledsagende tegninger:
Beskrivelse av tegningene
Figur 1 er en massespektrometri-utskrift for den nye stoffblanding; Figur 2 er et synlig lys-spektrum av den nye stoffblanding i vandig oppløsning; Figur 3 og Figur 3A i kombinasjon illustrerer et infrarødt spektrum av den nye stoffblanding dispergert i kaliumbromid; Figur 4 er en karbon-13 kjernemagnetisk resonans-utskrift for den nye stoffblanding, med dimetylsulfoksyd som referanse. Figur 5 og Figur 5A i kombinasjon illustrerer en utskrift fra en Waters Associates Variable Wave Length Detector anvendt i forbindelse med sin jj Bondpak C-18 kolonne, som viser forskjellige komponenter innbefattet en topp-formasjon som er representativ for den nye stoffblanding. Figur 6 og Figur 6A i kombinasjon illustrerer en utskrift fra en Waters Associates Variable Wave Length Detector anvendt i forbindelse med sin jj Bondpak C-18 kolonne, som viser toppformasjonen for den nye stoffblanding, per se. Figur 7 og Figur 7A i kombinasjon illustrerer en karbon-13 kjernemagnetisk resonans-utskrift for den nye stoffblanding, med tetrametylsilan som referanse i deuterert kloroform-oppløsningsmiddel. Forstørrelse av spekteret er vist i områdene fra 20-30 ppm og 55-75 ppm.
Beskrivelse av foretrukket utførelsesform
(A) Foretrukket fremstilling og rensning av den nye stoffblanding
(Alt utstyr og alle reagenser må være sterile).
Sett 285 ml eddiksyre til en 1000 ml Erlenmeyer kolbe inneholdende en teflonbelagt magnetisk rørestav. Omrør eddiksyren og tilsett langsomt 15 ml konsentrert svovelsyre. Vei ut 15,0 g hematoporfyrin-hydroklorid (fortrinnsvis erholdt fra Roussel Corporation, Paris, Frankrike) og sett nevnte porfyrin til syreoppløsningen. Omrør i én time.
Fremstill en oppløsning av 150 g natriumacetat i 3 liter glassdestillert vann under anvendelse av et 4 liter glassbeger. Efter én time filtreres porfyrin-syre-oppløsningen, fortrinnsvis gjennom Whatman Nr. 1 filtrérpapir, idet man lar filtratet dryppe i 4-liters begeret med 5%ig natriumacetat. Den 5%ige natriumacetat-oppløsning inneholder nå et mørkerødt bunnfall som fortrinnsvis får stå i én time med leilighetsvis omrøring. Det mørkerøde bunnfall filtreres derefter igjen, fortrinnsvis under anvendelse av den ovenfor beskrevne filtreringsmekanisme. Filterkaken fra filtreringsprosessen vaskes derefter med glassdestillert vann inntil filtratet har en pH fra 5,5-6,0 (1500-2500 ml vaskevann kan være nødvendig). Filterkaken får derefter fortrinnsvis tørke i luft ved romtemperatur.
Det lufttørkede bunnfall males under anvendelse av f.eks. en morter og støter inntil et fint pulver er oppnådd. Pulveret kan derefter overføres til en 250 ml rundbunnet kolbe. Kolben anbringes derefter i en rotasjonsinndamper, og rotasjon under vakuum opprettholdes ved romtemperatur i fortrinnsvis 24 timer.
20,00 gram av det vakuumtørkede pulver anbringes derefter fortrinnsvis i en 4-liter aspirator-kolbe som kan inneholde en magnetisk rørestav, og derefter tilsettes 1000 ml 0,1N natriumhydroksyd. Denne oppløsning omrøres fortrinnsvis i én time, og IN saltsyre tilsettes derefter dråpevis, fortrinnsvis under anvendelse av en byrette. IN HC1 tilsettes inntil en pH på 7,0-7,4 er oppnådd og er stabil i 15 minutter. Under anvendelse av f. eks. byrette-avlesningene, kan man beregne mengden av natriumklorid som dannes ved nøytralisering av natriumhydroksyd med saltsyren.
Isoton oppløsning er 0,9% NaCl eller 9 g NaCl pr. liter
oppløsning. Den mengde NaCl som dannes under nøytraliseringen, trekkes derfor fra den mengde NaCl som er nødvendig for å gjøre oppløsningen isoton. Den beregnede mengde NaCl settes derefter
til oppløsningen, og oppløsningen omrøres fortrinnsvis 15 minutter. Mengden av oppløsning bringes derefter til et totalt volum på 4 liter ved å tilsette 0,9% NaCl-oppløsning.
Aspirator-kolben, inneholdende nevnte oppløsning, knyttes derefter til overføringsledninger som fører til et Milli-Pore Pellicon Cassette system utstyrt med en 10.000 molekylvekt filterpakke (Millipore Corporation, Bedford, Mass. 01730). Det foretrekkes at oppløsningens pH er 7,0-7,2 under denne filtreringsprosess, og det foretrekkes at oppløsningens temperatur er omgivelsestemperatur. Pellicon kassettsystemet bør fortrinnsvis inneholde minst 25 liter isoton saltoppløsning.
Den peristaltiske fødepumpe slåes på, og oppløsningen
føres gjennom Pellicon kassettsystemet ved et trykk på fortrinnsvis 0,68-1,36 ato. Trykket kan varieres avhengig av strømnings-hastigheten gjennom systemet. Saltvann settes til systemet for å opprettholde et volum på 4 liter i den tilkoblede aspirator-kolbe inneholdende oppløsningen.
Filtreringsprosesen fortsettes inntil oppløsningen inneholder tilnærmet bare det høymolekylære, biologisk aktive produkt. På dette tidspunkt er avfallsmonomerer vanligvis ikke lenger til stede. Utelukkelse av avfallet gjennom den mikro-porøse membran i filtersysternet bekreftes ved analyse av det høymolekylære, biologisk aktive produkt med en Bio-Gel P-10 kolonne (som f.eks. kan erholdes fra Bio-Rad, Richmond, Ca) eller ved væskekromatografi med høy ytelse under anvendelse av en jj Bondpak C-18 kolonne med detektor med fast, variabel bølgelengde (som f.eks. kan erholdes fra Waters Associates, Milford, MA), som vil bli beskrevet i det følgende.
Konsentrasjonene av produktet kan økes ved å anvende Pellicon kassettsystemet uten saltvann-tilførsel. Konsentrasjonene av produktet kan reduseres ved tilsetning av salt-oppløsning. Det foretrekkes at konsentrasjonen av det nye middel i oppløsning er ca. 2,5 mg/cm<3>.
(B) Dyreforsøk med den nye blanding
DBA2 Ha/D mus fikk transplantert SMT-F tumorer. Da de
transplanterte tumorer nådde 5-6 mm i diameter, fikk musene injisert en dose på 7,5 mg av det urensede, tidligere kjente Lipson-derivat pr. kg kroppsvekt for sammenligningsformål. Ca. 24 timer efter injeksjonen ble musenes tumor-områder barbert for å fjerne pelsen. Musene ble utsatt for rødt lys (6.000-7.000 Å) fra en lysbuelampe med en intensitet på 160 milliwatt pr. cm<2> i 30 min. Ti av tyve mus viste ingen tydelige tumorer syv dager efter behandlingen. Det injiserte middel holdes i tumorcellene lengre enn i normalt vev. Dette forsøk ble gjentatt under anvendelse av den nye blanding fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, og likeverdige resultater ble oppnådd, men under anvendelse av en dose av blandingen på ca. bare halvparten (4 mg/kg kroppsvekt), sammenlignet med det tidligere kjente Lipson-middel. Rødt lys anvendes for behandling av tumorer ved belysning av disse for å utnytte den evne som synlig lys med lengre bølgelengder har til å trenge gjennom vevet. Belysning kan oppnås ved direkte belysning eller ved fiberoptikk, slik at man kan belyse en hvilken som helst del av kroppen i sin almindelighet uten kirurgi.
Ved ytterligere forsøk fikk ICR sveitsiske (albino) mus injisert en terapeutisk dose av det rå Lipson-derivat (7,5 mg/kg kroppsvekt). Ca. 24 timer efter slik injeksjon ble musenes bakben utsatt for de samme lysbetingelser som ble anvendt ved den ovenfor beskrevne tumorundersøkelse. Skaden på bakbenene ble bedømt som 2,0 på en vilkårlig skala hvor 0,0 er ingen skade og 5,0 er fullstendig nekrose. Fuktig avskalling kunne sees, og fotområdet vendte langsomt tilbake til normal tilstand efter ca. 40 dager. Dette forsøk ble gjentatt under anvendelse av den nye stoffblanding fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, i doser på 4 mg/kg kroppsvekt. Bare litt erytem og/eller ødem ble iakttatt efter behandlingen. Denne tilstand forsvant efter 48-72 timer uten noen gjenværende virkninger. Dette leder oss til å anta at hudens lysfølsomhet ikke lenger
er et betydelig problem når den nye blanding anvendes.
(C) Analyse av blandingen
Denne nye stoffblanding, som oppnådd fra Pellicon systemet,
er et høymolekylært materiale som er fremstilt ved behandling av hematoporfyrin-hydroklorid med eddiksyre og svovelsyre,
fulgt av passende hydrolyse. Det forhold at det ikke går igjennom Milli-Pore Pellicon molekylvekt 10.000 filterpakken, viser en molekylvekt på over 10.000. Massespektrometri (Figur 1) av det nye middel viser særlig sterke topper ved massetall på 149, 219, 591, 609 og karakteristiske, men mindre topper ved 1200, 1218, 1290, 1809.
Spektrofotometri (Figur 2) av den nye, orangerøde blanding
i vandig oppløsning viser veldefinerte topper ved ca. 505, 537, 565 og 615 mp.
Infrarød spektrofotometri (Figur 3 og Figur 3A) av den nye blanding dispergert i kaliumbromid, viser en bred topp med tilknytning til hydrogenstrekning, idet nevnte topp har sentrum ved ca. 3,0 ji, og en skulder ved ca. 3,4 jj . Finere topper iakttas ved ca. 6,4, 7,1, 8,1, 9,4, 12 og 15 p.
Elementæranalyse av dinatriumsalt-derivatet av stoffblandingen viser at den har den empiriske formel <c>34<H>35-36N4°5-6Na2» idet det er en viss usikkerhet med hensyn til hydrogen og oksygen på grunn av spor av vann som ikke kan fjernes fra blandingen. En karbon-13 kjernemagnetisk resonans-undersøkelse (Figur 4) av blandingen i fullstendig deuterert dimetylsulfoksyd viser topper ved ca. 9,0 ppm for -CH3, 18,9
ppm for -CH2-, 24,7 ppm for CH3 CHOH, 34,5 ppm for -CH2~, 62
ppm for CH3 CHOH, 94,5 ppm for =C (metin), 130-145 ppm for ring C, og 171,7 ppm for C=0, idet alle ppm-verdier er i forhold til dimetylsulfoksyd-resonans ved ca. 37,5 ppm. Ytterligere vinyl-topper ved ca. 118 og 127 ppm kan være representative for den nye blanding eller muligens en forurensning.
Når det ufiltrerte reaksjonsprodukt beskrevet på linje 2, nest siste avsnitt av (A) ovenfor, ble eluert fra en Waters Associates' p Bondpak C-18 kolonne under anvendelse av først suksessivt metanol, vann og eddiksyre (20:5:1), og derefter under anvendelse av tetrahydrofuran og vann (4:1) , ble fire komponenter funnet. Tre biprodukter ble identifisert som hematoporfyrin, hydroksyetylvinyldeuteroporfyrin og protoporfyrin ved sammenligning med standarder ved tynnskiktkromatografi, med Rf-verdier på henholdsvis ca. 0,19, 0,23 og 0,39 (Figur 5)
under anvendelse av Brinkman SIL silikagelplater og benzen-metanol-vann (60:40:15) som elueringsmiddel.
Den fjerde komponent vist på Figur 5A, var den biologisk aktive komponent. Kromatografi (Figur 6 og Figur 6A) viser at utelukkelse av de ovenfor identifiserte forurensninger under anvendelse av Milli-Pore Pellicon kassettsystemet utstyrt med en molekylvekt 10.000 filterpakke, hadde funnet sted under behandlingen av stoffblandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
En karbon-13 kjernemagnetisk resonansundersøkelse (Figur 7 og 7A) av blandingen i deuterert kloroform med tetrametylsilan som referanse, avslører to ytterigere absorpsjoner som tidligere ikke kunne sees på Figur 4. Toppene ved 24,7 ppm og 62 ppm på
Figur 4 har skiftet til henholdsvis 25,9 ppm og 65,3 ppm på Figur 7A, men de nyutviklede topper ved 27,9 ppm og 68,4 ppm på Figur 7A representerer resonanser for henholdsvis CH3 og H-C-OH bundet fra 3-stilling på Figur 7A.
Selv om forsøk under anvendelse av den nye stoffblanding hittil har vært foretatt på dyr, antas det at likeverdige resultater ville og vil bli oppnådd på mennesker, under anvendelse av samme eller mindre relative mengde av blandingen i forhold til kroppsvekt. Det antas at den ovenfor beskrevne behandling under anvendelse av stoffblandingen fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes over lengre tid uten kumulativ skade på normalt vev, forutsatt at behandlingen ikke er for aggressiv.
Selv om de ovennevnte dyreforsøk benyttet en dose av den nye stoffblanding på ca. 4 mg/kg kroppsvekt, antas at ved behandling av tumorer i mennesker, er doser så lave som 1 mg/kg kroppsvekt effektive ved utnyttelse av den nye stoffblanding.
I ethvert tilfelle er doser av den nye stoffblanding på bare ca. halvparten av de nødvendige tidligere kjente doseringer av det tidligere kjente, beslektede porfyrin-middel, like effektive når det gjelder å medføre nekrose av tumorer.
Likeledes, selv om det ved de ovennevnte dyreforsøk ble benyttet belysning en dag efter injeksjon av det nye middel, antas at en forsinkelse på opptil syv dager før belysning allikevel vil fremkalle nekrose, og en tidsforsinkelse på to til fire dager mellom injeksjon og belysning er vanligvis å foretrekke for mennesker.
Videre, mens en intensitet på 160 mw/cm<2> i 30 minutter ble anvendt for å aktivere stoffblandingen, antas at en intensitet så høy som 4000 mw/cm<2> i 20 minutter eller så lav som 5 mw/cm<2>
i lengre tid kan anvendes for å oppnå nekrose. Mindre enn 5 mw/cm<2> bestrålingsintensitet vil sannsynligvis ikke ha noen terapeutisk virkning, uansett hvor lang tid behandlingen varer.
Av den foregående beskrivelse og de ledsagende tegninger vil det sees at i henhold til oppfinnelsen fremstilles en ny stoffblanding som er egnet for diagnose og behandling av tumorer, idet det er mulig å anvende reduserte mengder av stoffblandingen sammenlignet med beslektede tidligere kjente midler, og mindre alvorlige bivirkninger oppstår.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en stoffblanding som er effektiv til lokalisering og/eller ødeleggelse av tumorer, og som er fluorescerende og lysfølsom og har evnen til å bli lokalisert i og holdes tilbake i tumorceller sammenlignet med normale vev, idet nevnte stoffblanding er et høymolekylært aggregat av et porfyrinderivat, som har aggregatvekter på over 10.000 og er tilnærmet fritt for aggregatvekter under 10.000,
og idet nevnte stoffblanding har et synlig spektrum med absorpsjonstopper ved 505, 537, 565 og 615 nm, et infrarødt spektrum med absorpsjonstopper ved 3,0, 3,4, 6,4, 7,1, 8,1, 9,4, 12 og 15 raicron, et karbon-13 NMR resonansspektrum ved 9,0, 18,9, 24,7, 34,5, 62, 94,5, 130-145 og 171,7 ppm i forhold til en 37,5 ppm resonans for DMSO, og et massespektrum som viser massetall på 1899, 1866, 1809, 1290, 1200, 609, 591,
219 og 194,
karakterisert ved at pH-verdien i en vandig suspensjon av et hematoporfyrin-derivat som kan oppnås ved omsetning av hematoporfyrin med eddiksyre/svovelsyre, reguleres til 7,0-7,4, og det resulterende derivat utfelles; og de høy-molekylære aggregater utvinnes ved filtrering gjennom et membransystem som utelukker substanser med en molekylvekt under 10.000.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det før filtreringstrinnet settes natriumklorid til suspensjonen i en tilstrekkelig mengde til å gjøre suspensjonen isoton.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42464782A | 1982-09-27 | 1982-09-27 | |
| US48134583A | 1983-04-01 | 1983-04-01 | |
| PCT/US1983/001379 WO1984001382A1 (en) | 1982-09-27 | 1983-09-09 | Purified hematoporphyrin derivative for diagnosis and treatment of tumors, and method |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO842089L NO842089L (no) | 1984-05-25 |
| NO166284B true NO166284B (no) | 1991-03-18 |
| NO166284C NO166284C (no) | 1991-06-26 |
Family
ID=27026406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO84842089A NO166284C (no) | 1982-09-27 | 1984-05-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av en stoffblanding som ereffektiv til lokalisering og/eller oedeleggelse av tumorer. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0120054B1 (no) |
| JP (1) | JPS60500132A (no) |
| AT (1) | ATE53204T1 (no) |
| AU (1) | AU581840B2 (no) |
| CA (1) | CA1271746A (no) |
| DE (1) | DE3381616D1 (no) |
| DK (1) | DK172284B1 (no) |
| NL (1) | NL940021I2 (no) |
| NO (1) | NO166284C (no) |
| WO (1) | WO1984001382A1 (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4649151A (en) * | 1982-09-27 | 1987-03-10 | Health Research, Inc. | Drugs comprising porphyrins |
| US4693885A (en) * | 1984-07-18 | 1987-09-15 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4675338A (en) * | 1984-07-18 | 1987-06-23 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US5104637A (en) * | 1985-02-06 | 1992-04-14 | University Of Cincinnati | Radio labeled dihematophorphyrin ether and its use in detecting and treating neoplastic tissue |
| US5066274A (en) * | 1985-04-30 | 1991-11-19 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| US4977177A (en) * | 1985-04-30 | 1990-12-11 | Nippon Petrochemicals Company, Ltd. | Tetrapyrrole polyaminomonocarboxylic acid therapeutic agents |
| US4656186A (en) | 1985-04-30 | 1987-04-07 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Tetrapyrrole therapeutic agents |
| EP0210351B1 (en) * | 1985-04-30 | 1993-07-21 | Nippon Petrochemicals Co., Ltd. | Use of porphyrin derivatives in the detection and treatment of tumours |
| GB8522670D0 (en) * | 1985-09-13 | 1985-10-16 | Efamol Ltd | Drug treatments |
| KR910009202B1 (ko) * | 1985-10-23 | 1991-11-04 | 니혼메디피직스 가부시끼가이샤 | 포르피린 유도체의 제조방법 |
| US5216012A (en) * | 1986-01-02 | 1993-06-01 | University Of Toledo | Production and use of purpurins, chlorins and purpurin- and chlorin-containing compositions |
| DE3688253T2 (de) * | 1986-01-02 | 1993-09-02 | Univ Toledo | Herstellung und verwendung von purpurinen, chlorinen und purpurin und chlorin enthaltenden zubereitungen. |
| US5051415A (en) * | 1986-01-02 | 1991-09-24 | The University Of Toledo | Production and use of purpurins, chlorins and purpurin- and chlorin-containing compositions |
| US5534506A (en) * | 1986-01-02 | 1996-07-09 | University Of Toledo | Use of purpurins, chlorins and purpurin- and chlorin-containing compositions |
| US4882234A (en) * | 1986-11-12 | 1989-11-21 | Healux, Inc. | Storage-stable porphin compositions and a method for their manufacture |
| US5283255A (en) * | 1987-01-20 | 1994-02-01 | The University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US4920143A (en) * | 1987-04-23 | 1990-04-24 | University Of British Columbia | Hydro-monobenzoporphyrin wavelength-specific cytotoxic agents |
| US5171749A (en) * | 1987-01-20 | 1992-12-15 | University Of British Columbia | Wavelength-specific cytotoxic agents |
| US4925736A (en) * | 1988-07-06 | 1990-05-15 | Long Island Jewish Medical Center | Topical hematoporphyrin |
| USRE39094E1 (en) | 1988-07-20 | 2006-05-09 | Health Research, Inc. | Pyropheophorbides and their use in photodynamic therapy |
| USRE38994E1 (en) | 1988-07-20 | 2006-02-28 | Health Research, Inc. | Pyropheophorbides conjugates and their use in photodynamic therapy |
| GB2254417A (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Bijan Jouza | Photodynamic laser detection for cancer diagnosis |
| NL9200143A (nl) * | 1992-01-27 | 1993-08-16 | Seehof Lab F & E Ges | Werkwijze voor de bereiding van een actief middel te gebruiken voor de fotodynamische therapie en voor het vaststellen van een diagnose, therapeutisch middel en diagnosticum dat het actief middel bevat en farmaceutische samenstelling. |
| US5948061A (en) | 1996-10-29 | 1999-09-07 | Double Click, Inc. | Method of delivery, targeting, and measuring advertising over networks |
| WO2000008802A2 (en) | 1998-08-03 | 2000-02-17 | Doubleclick Inc. | Network for distribution of re-targeted advertising |
| US7166719B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-01-23 | Health Research, Inc. | Fluorinated photosensitizers related to chlorins and bacteriochlorins for photodynamic therapy |
| US7897140B2 (en) | 1999-12-23 | 2011-03-01 | Health Research, Inc. | Multi DTPA conjugated tetrapyrollic compounds for phototherapeutic contrast agents |
| US6624187B1 (en) | 2000-06-12 | 2003-09-23 | Health Research, Inc. | Long wave length absorbing bacteriochlorin alkyl ether analogs |
-
1983
- 1983-09-09 AT AT83903067T patent/ATE53204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-09 JP JP83503133A patent/JPS60500132A/ja active Pending
- 1983-09-09 WO PCT/US1983/001379 patent/WO1984001382A1/en active IP Right Grant
- 1983-09-09 DE DE8383903067T patent/DE3381616D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-09 AU AU20322/83A patent/AU581840B2/en not_active Expired
- 1983-09-09 EP EP83903067A patent/EP0120054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-09-15 CA CA000436784A patent/CA1271746A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-05-25 NO NO84842089A patent/NO166284C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 DK DK261384A patent/DK172284B1/da active Protection Beyond IP Right Term
-
1994
- 1994-10-26 NL NL940021C patent/NL940021I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0120054A4 (en) | 1985-04-11 |
| DK261384A (da) | 1984-05-25 |
| NL940021I1 (nl) | 1997-03-03 |
| CA1271746A (en) | 1990-07-17 |
| EP0120054B1 (en) | 1990-05-30 |
| DK172284B1 (da) | 1998-02-23 |
| AU581840B2 (en) | 1989-03-09 |
| NO842089L (no) | 1984-05-25 |
| DE3381616D1 (de) | 1990-07-05 |
| AU2032283A (en) | 1984-04-24 |
| NO166284C (no) | 1991-06-26 |
| NL940021I2 (nl) | 1997-05-01 |
| JPS60500132A (ja) | 1985-01-31 |
| ATE53204T1 (de) | 1990-06-15 |
| DK261384D0 (da) | 1984-05-25 |
| WO1984001382A1 (en) | 1984-04-12 |
| EP0120054A1 (en) | 1984-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO166284B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en stoffblanding som ereffektiv til lokalisering og/eller oedeleggelse av tumorer. | |
| Daniell et al. | A history of photodynamic therapy | |
| US4649151A (en) | Drugs comprising porphyrins | |
| US5484778A (en) | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use | |
| Chan et al. | Cell uptake, distribution and response to aluminium chloro sulphonated phthalocyanine, a potential anti-tumour photosensitizer | |
| US5330741A (en) | Long-wavelength water soluble chlorin photosensitizers useful for photodynamic therapy and diagnosis of tumors | |
| JP5226317B2 (ja) | 新規のポルフィリン誘導体、特にクロリン及び／又はバクテリオクロリン、並びに光線力学療法におけるその適用 | |
| US5166197A (en) | Phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy | |
| NO169291B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt tetrapyrrol-amino-dicarboxylsyreaddukt | |
| CA2268968C (en) | Iminochlorin aspartic acid derivatives | |
| JP2002518502A (ja) | Ｎ−置換イミド環を有するクロリンのアルキルエーテル類似体 | |
| NO173319B (no) | Anvendelse av et olefyrin for paavisning av tumorer | |
| JP3718887B2 (ja) | ポルフィリン誘導体とその用途 | |
| RU2549953C2 (ru) | Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии | |
| RU2183635C2 (ru) | Сульфозамещенные фталоцианины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии | |
| Unsöld et al. | Quantitative and comparative study of haematoporphyrin-derived photosensitizers on a murine tumour model | |
| Brault | Molecular aspects in tumour photochemotherapy | |
| RU2278119C1 (ru) | Тетраазахлорины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии | |
| RU2193563C2 (ru) | Окта-4,5-карбоксифталоцианины как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии | |
| Faiza et al. | PHOTODYNAMIC EFFECT OF NEW PORPHYRIN DERIVATIVE FOR CANCER TREATMENT | |
| EA036853B1 (ru) | Фармацевтическая композиция |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN SEPTEMBER 2003 |